曹雙雙，張曉燕，王建偉，趙磊，陳紅兵，汪明玉

對于發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者，阿替普酶靜脈溶栓治療的安全性及有效性已得到證實(shí)[1]。雖然急性缺血性卒中經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓可獲益，但治療后患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）在臨床中并不少見，其具體機(jī)制尚不明確。靜脈溶栓的缺血性卒中患者發(fā)生END的相關(guān)危險(xiǎn)因素已有報(bào)道，但結(jié)果不盡相同[2-4]。尋找更多數(shù)據(jù)支持的END影響因素，有利于早期識別END并干預(yù)，有利于患者的預(yù)后。本研究通過對靜脈阿替普酶溶栓患者的臨床資料進(jìn)行分析，探索在臨床上可能影響此類患者END的相關(guān)因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性連續(xù)入組2020年4-9月山東省濰坊市益都中心醫(yī)院收治的接受阿替普酶靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者。根據(jù)是否發(fā)生END分為END組和無END組。END標(biāo)準(zhǔn)：靜脈溶栓后24 h內(nèi)NIHSS評分較入院時(shí)增加≥2分或死亡[3]。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡＞18歲；③發(fā)病時(shí)間＜4.5 h，符合靜脈溶栓的適應(yīng)證且應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓；④患者或家屬簽署溶栓知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在靜脈溶栓禁忌證；②靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療；③醒后卒中或發(fā)病時(shí)間不詳；④頭顱影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)責(zé)任梗死灶；⑤既往有腦出血病史；⑥病歷記錄資料不全或數(shù)據(jù)缺失者。

1.3 資料采集 根據(jù)患者的病歷資料收集基本信息（性別、年齡、吸煙史）；既往病史，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動(dòng)、缺血性卒中史。收集患者此次發(fā)病的臨床特點(diǎn)，包括發(fā)病到溶栓時(shí)間、入院時(shí)血壓、入院24 h內(nèi)血壓最大差值、入院時(shí)隨機(jī)血糖、梗死部位（前循環(huán)或后循環(huán)）、TOAST分型、入院時(shí)和溶栓24 h時(shí)NIHSS評分、溶栓后24 h內(nèi)顱內(nèi)出血，以及發(fā)病24 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、HDL-C、LDL-C和尿酸水平。

本研究中吸煙定義為有5年以上吸煙史，每日10支以上，且目前仍然吸煙；心房顫動(dòng)定義為既往有確切的心房顫動(dòng)史或入院后心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測發(fā)現(xiàn)存在陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)；入院24 h內(nèi)血壓最大差值：收縮壓最大差值=入院24 h內(nèi)收縮壓最高值－收縮壓最低值，舒張壓最大差值=入院24 h內(nèi)舒張壓最高值－舒張壓最低值；顱內(nèi)出血：溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT或MRI證實(shí)的顱內(nèi)出血。癥狀性顱內(nèi)出血定義為導(dǎo)致溶栓后NIHSS評分增加≥4分或死亡的顱內(nèi)出血[6]。

1.4 治療方法 阿替普酶靜脈溶栓方法：總量0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg），其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)靜脈滴注60 min。溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT或MRI，評估有無顱內(nèi)出血，若無顱內(nèi)或其他部位出血，給予抗血小板藥物治療。若有病情變化，隨時(shí)復(fù)查頭顱CT。所有患者于溶栓治療后3 d內(nèi)完善頭顱MRI檢查，包括DWI序列和頭頸部MRA，完善心臟及頸部血管超聲檢查。若有MRI檢查禁忌證者，行頸部和頭顱CTA檢查評估血管情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。分類變量用頻數(shù)和率（%）表示，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用 表示，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用M（P25～P75）表示。以END為因變量，采用單因素logistic回歸比較END組和無END組的基本信息、既往病史及此次發(fā)病臨床特點(diǎn)之間的差異，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素logistic回歸模型，計(jì)算其OR值和95%CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共納入186例急性缺血性卒中患者，年齡36～89歲，平均65.0±10.8歲，其中男性127例（68.3%），女性59例（31.7%）；靜脈溶栓后，發(fā)生END者30例（16.1%），溶栓后顱內(nèi)出血9例（4.8%），其中癥狀性顱內(nèi)出血5例（2.7%），顱內(nèi)出血并死亡1例（0.5%）；溶栓前NIHSS中位數(shù)為4.0（3.0～7.0）分；前循環(huán)梗死103例（55.4%），后循環(huán)梗死83例（44.6%）。

2.2 單因素分析結(jié)果 與無END組比較，END組空腹血糖和糖化血紅蛋白水平更高，前循環(huán)梗死比例和大動(dòng)脈粥樣硬化型梗死比例更高，溶栓前NIHSS更高，溶栓后顱內(nèi)出血的比例也更高，但高血壓病史比例更低；其余臨床資料在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 單因素分析結(jié)果

2.3 多因素分析結(jié)果 多因素logistic回歸分析顯示，溶栓前高NIHSS評分（OR1.079，95%CI1.004～1.164，P=0.048）是急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血壓病史（OR0.392，95%CI0.160～0.962，P=0.041）是保護(hù)性因素（表2）。

表2 多因素分析結(jié)果

3 討論

急性缺血性卒中發(fā)生END往往提示患者預(yù)后不良[7-8]。目前在發(fā)病4.5 h內(nèi)進(jìn)行阿替普酶靜脈溶栓是針對急性缺血性卒中最有效的治療方法[9]。急性缺血性卒中應(yīng)用不同治療方法發(fā)生END的機(jī)制不同[10]，目前研究認(rèn)為阿替普酶靜脈溶栓后END常見原因有：缺血進(jìn)展、癥狀性顱內(nèi)出血和惡性腦水腫[3，11]。尋找能預(yù)示END的危險(xiǎn)因素，一直是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。

目前END的定義尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究以溶栓后24 h NIHSS增高≥4分為判斷標(biāo)準(zhǔn)[4，12]，不過，對于溶栓前NIHSS較低者，總分增高≥2分已能反映神經(jīng)功能出現(xiàn)惡化[3]。本研究中NIHSS的中位數(shù)為4.0分，提示多數(shù)患者神經(jīng)功能缺損較輕，基于本組研究數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，為了更好地反映神經(jīng)功能惡化情況，本研究中定義溶栓后24 h NIHSS評分增高≥2分為END。本研究結(jié)果顯示，阿替普酶靜脈溶栓后END發(fā)生率為16.1%，溶栓后顱內(nèi)出血率為4.8%，癥狀性顱內(nèi)出血率為2.7%，與既往研究結(jié)果相符[6，13]。單因素分析顯示，與無END組比較，END組溶栓后24 h顱內(nèi)出血比例顯著升高（16.7%vs.2.6%），但多因素分析未發(fā)現(xiàn)溶栓后24 h顱內(nèi)出血與END發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，這可能于溶栓后顱內(nèi)出血多為輕型出血或無癥狀性出血有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)溶栓前NIHSS高是缺血性卒中患者發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示發(fā)病時(shí)病情嚴(yán)重的患者更容易出現(xiàn)END，這與既往研究一致[14-15]。有研究者認(rèn)為溶栓前NIHSS≥25分的患者溶栓后預(yù)后不良可能性大，是靜脈溶

栓的相對禁忌證[5，16]。NIHSS越高代表神經(jīng)功能損傷程度越重，提示梗死面積大或側(cè)支循環(huán)不良，可能是患者出現(xiàn)END的原因。

目前對缺血性卒中急性期的血壓管理尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。研究提示血壓過高可增加患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化和再灌注損傷的風(fēng)險(xiǎn)，但血壓過低可能導(dǎo)致低灌注，從而加重缺血進(jìn)展，因此目前多建議根據(jù)患者的病情特點(diǎn)進(jìn)行血壓的個(gè)體化管理[17]。本研究未發(fā)現(xiàn)入院時(shí)血壓、溶栓后24 h內(nèi)最大血壓差值與END有關(guān)，分析可能的原因如下：上述血壓參數(shù)僅反應(yīng)某時(shí)間點(diǎn)的血壓絕對值或絕對差值，受較多外界因素影響，不能體現(xiàn)血壓平均值、分布情況及變異性等。另外，本研究結(jié)果顯示高血壓病史與缺血性卒中END呈負(fù)相關(guān)，其機(jī)制尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者血漿15-脫氧前列腺素J2水平增高與良好的神經(jīng)功能預(yù)后和較小的梗死體積相關(guān)，而長期高血壓慢性刺激可能增加15-脫氧前列腺素J2的分泌[18]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，有糖尿病病史或缺血性卒中發(fā)病時(shí)血糖水平升高與END風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[19-20]。本研究發(fā)現(xiàn)與無END組比較，END組患者空腹血糖及糖化血紅蛋白水平更高，與既往研究相符。急性缺血性卒中后的空腹血糖水平是可控指標(biāo)，因此在臨床中應(yīng)積極地進(jìn)行血糖管理以降低END的發(fā)生率。美國2019年更新的缺血性卒中急性期診療指南中也指出，在缺血性卒中發(fā)病24 h內(nèi)將血糖降至正常范圍（140～180 mg/dL）可改善患者預(yù)后[9]。

本研究的不足之處及后續(xù)研究重點(diǎn)：①急性缺血性卒中靜脈溶栓后發(fā)生END可能與多種原因有關(guān)，根據(jù)病情嚴(yán)重程度或梗死部位等因素分組分析，可能得到更有價(jià)值的END預(yù)測指標(biāo)；②本研究是單中心、回顧性研究，設(shè)計(jì)多中心、前瞻性、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)，可減少數(shù)據(jù)偏倚；③規(guī)范化管理與END有關(guān)的可控因素，如血糖、血壓等，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步尋找END相關(guān)危險(xiǎn)因素，可能發(fā)現(xiàn)其潛在獲益。