劉東華，李靜，劉月芬，紀洪艷，郭切，荊凡波

(青島大學附屬醫(yī)院藥學部，青島 266003)

侵襲性真菌病是器官移植手術后受者死亡的重要原因。侵襲性曲霉菌感染的病死率較高，一般為85%～95%[1-2]。伏立康唑是治療侵襲性曲霉菌感染的首選藥物，屬于第2代三唑類廣譜抗真菌藥，在氟康唑的結構基礎上改造而成。

他克莫司作為器官移植患者免疫維持治療的藥物之一，在體內主要經(jīng)CYP3A4和CYP3A5代謝。伏立康唑是CYP3A4強抑制藥，通過抑制CYP3A4的活性而升高他克莫司的藥物濃度。他克莫司和伏立康唑的不良反應與其血藥濃度密切相關，兩藥同時使用時應加強濃度監(jiān)測，確保達到有效治療濃度，同時避免濃度過高導致的不良反應。筆者參與了1 例腎移植手術后肺部煙曲霉感染的患者的治療過程，伏立康唑與他克莫司存在藥物相互作用，對伏立康唑和他克莫司進行治療藥物監(jiān)測( therapeutic drug monitoring，TDM)及不良反應監(jiān)測，為臨床和患者提供有效的藥學服務。

1 病例介紹

患者，男，68歲，身高176 cm，體質量66 kg，因“咳嗽伴咯痰1周，發(fā)熱1 d ”入院。患者1周前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咯白色痰，無發(fā)熱，無胸悶憋氣，無胸痛不適，近3 d來，咯痰轉為淡黃色，1 d前發(fā)熱，體溫達38 ℃，無寒戰(zhàn)，無尿頻尿急尿痛，于我院行胸部CT檢查示：雙肺斑片、索條影，慢性炎癥合并急性感染？為行進一步治療，收入腎移植科。既往史：腎移植手術后1年余；2018年因“腹主動脈瘤”于我院放置腹主動脈支架，術后服用阿司匹林，隔天服25 mg，原發(fā)性高血壓史4年，規(guī)律服用纈沙坦氨氯地平片、琥珀酸美托洛爾緩釋片，現(xiàn)血壓控制可，有輸血史，最后一次輸血時間、品種不詳，無食物、藥物過敏史。入院體檢：體溫38.4 ℃，脈搏87次·min-1，呼吸19次·min-1，血壓141/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。雙肺呼吸音清晰，未聞及干、濕性啰音。輔助檢查：胸部CT提示雙肺斑片、索條影，慢性炎癥合并急性感染？血常規(guī)：白細胞7.3×109·L-1，中性粒細胞計數(shù)5.04×109·L-1，淋巴細胞計數(shù)0.8×109·L-1，單核細胞計數(shù)0.97×109·L-1，C反應蛋白25.27 mg·L-1，降鈣素原 0.073 ng·mL-1。入院診斷：肺部感染；原發(fā)性高血壓3級(極高危)；腎移植狀態(tài)；腎性貧血；中度營養(yǎng)不良。

2 主要治療過程

入院后，經(jīng)驗性給予美羅培南0.5 g，靜脈滴注，q8h，聯(lián)合卡泊芬凈50 mg，靜脈滴注，qd，復方磺胺甲唑1片，po，q6h，抗感染治療。他克莫司膠囊1 mg，po，q12h，麥考酚鈉腸溶片360 mg，po，q12h，甲潑尼龍片8 mg，po，qd，免疫抑制治療。入院第2天，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)19 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)17 U·L-1，肌酐189 μmol·L-1；入院第2天留取痰培養(yǎng)，第4天痰培養(yǎng)結果：煙曲霉；入院第2天進行血清真菌G試驗，第4天結果：625.7 pg·mL-1(+)?；颊呓?jīng)抗菌藥物治療后仍有發(fā)熱，結合胸部影像學檢查、痰培養(yǎng)和真菌G試驗，臨床醫(yī)生考慮煙曲霉感染可能。結合患者病情和指南[2-4]推薦，給予伏立康唑200 mg，po，q12h，負荷劑量400 mg，靜脈滴注，q12h，美羅培南和復方磺胺甲唑片繼續(xù)使用?？紤]到伏立康唑與他克莫司的藥物相互作用(使用伏立康唑當天早晨他克莫司血藥濃度為9.2 ng·mL-1)，將他克莫司劑量在原有基礎上減至1/4，他克莫司膠囊(1 mg，po，q12h)減量為(0.25 mg，po，q12h)，同時監(jiān)測他克莫司濃度。

入院第8天他克莫司血藥濃度16 ng·mL-1(使用伏立康唑后第3天)，入院第9天為20 ng·mL-1，入院第10天濃度為21.5 ng·mL-1，針對以上情況，臨床藥師建議：將他克莫司普通膠囊換成他克莫司緩釋膠囊，劑量調整為0.25 mg，po，qd，密切監(jiān)測他克莫司血藥濃度，按照調整后他克莫司血藥濃度逐日降低，入院第15天(他克莫司方案調整第6天)，監(jiān)測他克莫司血藥濃度為7.4 ng·mL-1，在腎移植手術后>12個月的目標值4～8 ng·mL-1范圍內。入院第7天和第8天，肌酐較前升高，分別為260和300 μmol·L-1，考慮肌酐升高與復方磺胺甲唑有關，停用復方磺胺甲唑后，肌酐逐漸降低，入院第14天肌酐水平220 μmol·L-1。

第9天(使用伏立康唑第4天)患者出現(xiàn)視覺異常如色彩綠視，監(jiān)測伏立康唑谷濃度，提示濃度為5.6 μg·mL-1，超出目標谷濃度范圍0.5～5.0 μg·mL-1，查閱相關文獻，伏立康唑有致視覺異常的報道[5]，結合患者用藥情況，考慮視覺異常為伏立康唑的不良反應。建議伏立康唑維持劑量減量50%，將伏立康唑劑量由200 mg，po，q12h，調整為100 mg，po，q12h，同時監(jiān)測伏立康唑血藥谷濃度。入院第15天(方案調整后第6天)患者自訴視物障礙較前減輕，痰量減少，體溫正常，治療過程中肝功能未出現(xiàn)異常。

第21天患者體溫正常，復查血常規(guī)正常，伏立康唑血藥濃度為3.1 μg·mL-1，肺部 CT 提示雙肺慢性感染性病變可能性大，較前好轉，肌酐203 μmol·L-1，ALT33U·L-1，AST23U·L-1，予出院，并帶藥伏立康唑片( 100 mg，bid) 繼續(xù)抗真菌治療?；颊叱鲈汉?個月，臨床藥師電話隨訪，患者門診復查肺部CT 示較前好轉，未再出現(xiàn)視覺異常等不良反應。

3 藥學監(jiān)護

3.1抗真菌治療選藥合理性分析 鑒于患者病史、痰培養(yǎng)結果、真菌G試驗結果及影像學檢查，高度懷疑曲霉菌感染。鑒于器官移植受者的免疫功能低下，一旦發(fā)生侵襲性真菌感染，病情進展較快，重者可危及生命[6]，即開始抗真菌治療，以避免因免疫反應低下而延誤治療時機[2]。對于侵襲性曲霉菌感染，首選伏立康唑，替代治療包括兩性霉素B脂質體、艾沙康唑或其他含兩性霉素B含脂制劑。在高度可疑侵襲性曲霉病時，應盡早進行抗真菌治療，伏立康唑(4 mg·kg-1，q12h，負荷劑量6 mg·kg-1)作為初始治療[2]。因此，結合患者病情和指南推薦，經(jīng)驗性給予伏立康唑(200 mg，po，q12h，負荷劑量400 mg，靜脈滴注，q12h)，抗真菌方案合理，患者病情穩(wěn)定。

3.2伏立康唑合用時，他克莫司劑量的調整 移植受者侵襲性真菌病臨床診療技術規(guī)范(2019版)建議初始使用三唑類藥物時，將鈣調磷酸酶抑制藥的劑量在原有基礎上減少1/3～1/2[2]。美國食品藥品管理局(FDA)給予三唑類抗真菌藥對鈣調磷酸酶抑制藥的藥動學影響及鈣調磷酸酶抑制藥的起始聯(lián)用建議：伏立康唑與他克莫司聯(lián)用時減量至原劑量的1/3，見表1。對于該患者考慮到藥物相互作用，使用伏立康唑當日他克莫司濃度為9.2 ng·mL-1(腎移植手術后>12個月他克莫司濃度目標值4～8 ng·mL-1)，濃度稍高于目標值，因此結合指南，具體藥物調整建議為：將他克莫司劑量在原有基礎上減至1/4，他克莫司膠囊(1 mg，po，q12h)減量為(0.25 mg，po，q12h)，同時監(jiān)測他克莫司濃度，一旦濃度出現(xiàn)波動，及時調整方案。

表1 三唑類抗真菌藥對他克莫司和環(huán)孢素藥動學影響及其起始聯(lián)用

他克莫司起始聯(lián)用減量調整后，入院第8天(伏立康唑使用第3天)、第9天、第10天他克莫司濃度分別為16，20和21.5 ng·mL-1，均高于目標范圍4～8 ng·mL-1。針對以上情況，建議將他克莫司普通膠囊換成他克莫司緩釋膠囊，劑量調整為0.25 mg，po，qd，密切監(jiān)測他克莫司濃度，一旦濃度出現(xiàn)波動，進一步調整方案。方案調整后他克莫司濃度逐日降低，入院第15天(他克莫司方案調整第6天)，監(jiān)測他克莫司濃度為7.4 ng·mL-1，在腎移植手術后>12個月的目標值范圍內。

3.3伏立康唑血藥濃度監(jiān)測與個體化用藥 伏立康唑主要經(jīng)細胞色素P450(CYP)2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，其中CYP2C19扮演重要角色。CYP2C19的基因多態(tài)性顯著影響伏立康唑的代謝?；贑YP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑代謝的影響，Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium(CPIC)對CYP2C19基因多態(tài)性和伏立康唑在成人患者中的起始治療作出了介紹和推薦[7]。該患者CYP2C19基因檢測屬于正常代謝型，根據(jù)指南[7]推薦該患者即采用標準劑量，且給予負荷劑量(200 mg，po，q12h，負荷劑量400 mg，靜脈滴注，q12h)。

入院第9天(使用伏立康唑第4天)患者出現(xiàn)視覺異常，伏立康唑谷濃度5.6 μg·mL-1，超出指南[8]推薦的伏立康唑目標谷濃度0.5～5.0 μg·mL-1范圍?；颊呤褂玫钠渌幬锩懒_培南、復方磺胺甲唑、他克莫司、麥考酚鈉腸溶片、甲潑尼龍片筆者未見引起視覺異常報道，且從視覺異常癥狀出現(xiàn)到消失，上述藥物均正常使用，故其引起視覺異常的可能性小，同時可排除其他眼部、腦部等可引起的視覺異常，考慮視覺異常為伏立康唑的不良反應。根據(jù)CPIC推薦[7]，由于伏立康唑與他克莫司藥物相互作用存在以及伏立康唑谷濃度監(jiān)測超過目標值上限，可以采用以下2種方案：①調整伏立康唑劑量；②選擇替代療法，即選擇兩性霉素B脂質體。伏立康唑個體化用藥指南[8]推薦如伏立康唑穩(wěn)態(tài)血谷濃度高于10 mg·L-1或發(fā)生2級不良事件，則建議伏立康唑停止給藥1次，之后維持劑量減量50%，后根據(jù)血藥濃度進行調整。具體方案調整建議為：伏立康唑維持劑量減量50%，將伏立康唑劑量由(200 mg，po，q12h)調整為(100 mg，po，q12h)，同時監(jiān)測伏立康唑血谷濃度，避免濃度低于目標值下限，達不到治療效果，避免濃度過高，導致不良反應。入院第15天(方案調整后第6天)患者自訴視物障礙較前減輕，痰量減少，體溫正常。

4 結束語

腎移植受者屬于侵襲性曲霉病感染的易感人群，目前侵襲性曲霉病首選伏立康唑治療，他克莫司與伏立康唑聯(lián)用越來越廣泛，聯(lián)用過程中需要注意基因多態(tài)性。但伏立康唑與他克莫司聯(lián)用時基因多態(tài)性并不能完全解釋他克莫司濃度的升高程度[9]，可能還與紅細胞壓積、肝功能、其他肝藥酶抑制藥的使用有關[10]，因此推薦在兩藥聯(lián)用治療過程中，除進行他克莫司起始聯(lián)用劑量調整外，還要加強對他克莫司血藥濃度監(jiān)測，同時加強對伏立康唑血藥谷濃度的監(jiān)測，確保達到伏立康唑有效治療濃度，同時避免濃度過高導致的不良反應。建議所有使用伏立康唑的患者接受血藥濃度監(jiān)測，而對于腎移植手術后患者，筆者強烈推薦其接受伏立康唑血藥濃度監(jiān)測。給予負荷劑量時，建議伏立康唑血藥濃度監(jiān)測首次取血時間應不早于第5次給藥前(第3天)[8]。調整伏立康唑劑量、患者發(fā)生伏立康唑藥物不良事件或療效欠佳、加用或停用影響伏立康唑藥動學藥物時，應重復監(jiān)測伏立康唑血濃度[8]。