新輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合前列腺癌根治術(shù)治療高危前列腺癌的療效

林建貴， 許振強(qiáng)， 萬(wàn)金平， 陳金飚

前列腺癌是男性常見(jiàn)的惡性腫瘤。據(jù)中國(guó)癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，近年來(lái)中國(guó)前列腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，尤其是城市地區(qū)，這可能與前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)篩查的廣泛開(kāi)展以及人口老齡化的加劇等有關(guān)[1]。而大部分前列腺癌患者確診時(shí)已處于高危狀態(tài)或局部進(jìn)展期[2]，此部分患者行前列腺癌根治術(shù)(radical prostatectomy，RP)，手術(shù)難度大，術(shù)后易出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展。因此需要多模式治療策略以改善患者預(yù)后。新輔助內(nèi)分泌治療(neoadjuvant endocrine therary，NHT)可縮小腫瘤體積、降低手術(shù)難度、減少腫瘤切緣陽(yáng)性率、降低腫瘤分期等。本研究選取高危前列腺癌72例，分別于NHT后行腹腔鏡下RP或單純腹腔鏡下RP，探討NHT在高危前列腺癌的療效，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2014年5月-2017年6月就診的高危前列腺癌患者72例，年齡(64.58±4.8)歲(54～74歲)。高危前列腺癌定義為T(mén)3～T4期、Gleason評(píng)分8～10分、PSA>20 ng/mL。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)PSA檢測(cè)、MRI檢查和活檢病理確診；(2)術(shù)前檢查及全身骨顯像排除骨轉(zhuǎn)移或其他器官轉(zhuǎn)移；(3)首次確診，既往未接受過(guò)手術(shù)或放化療等治療；(4)KPS評(píng)分≥80分；(5)臨床資料完整，可供分析腫瘤情況和治療方案。排除合并心、肝、腎嚴(yán)重疾病患者。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(漳醫(yī)倫2021LWB044)，患者均知情同意。

72例患者分為兩組：(1)觀察組36例，年齡(65.50±4.61)歲，于NHT 4～6個(gè)月后行腹腔鏡下RP；(2)對(duì)照組36例，年齡(63.67±4.96)歲，于穿刺活檢后及時(shí)接受單純腹腔鏡下RP。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組行NHT，包括醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑(商品名：諾雷德，英國(guó)阿斯利康制藥有限公司)3.6 mg皮下注射，每28 d注射1次，比魯卡胺片(商品名：康士得，英國(guó)阿斯利康制藥有限公司)50 mg口服，1次/d，療程4～6個(gè)月，然后行腹腔鏡下RP，術(shù)后繼續(xù)上述兩藥治療18個(gè)月。對(duì)照組穿刺活檢后及時(shí)接受單純腹腔鏡下RP，術(shù)后行NHT 18個(gè)月，用藥及劑量同觀察組。手術(shù)主刀醫(yī)師均為副主任以上資質(zhì)的醫(yī)師。腹腔鏡下RP的具體方法如下：全麻，仰臥位，頭部降低15°，建立氣腹，采用五點(diǎn)穿刺法。于髂血管處切開(kāi)后腹膜，清除左右盆腔、髂血管旁及閉孔淋巴結(jié)組織送檢。恥骨后分離膀胱前壁和兩側(cè)壁，切開(kāi)盆底腹膜，鈍性加銳性分離膀胱頸部，縫扎背深靜脈復(fù)合體，切斷前列腺懸韌帶。于膀胱前列腺連接處上方切開(kāi)膀胱前壁，剪斷導(dǎo)尿管，將兩斷端分別提起，切開(kāi)膀胱頸部后壁，分離后分別提起、斷扎左右側(cè)輸精管，鉗夾、切斷、縫扎左右側(cè)前列腺側(cè)韌帶，提起輸精管遠(yuǎn)斷端，完全游離膀胱頸部后壁，分離雙側(cè)精囊，沿后壁前列腺被膜向遠(yuǎn)端分離至尖部，切斷尖部前壁和尿道，移走前列腺和精囊腺。由尿道口插入導(dǎo)尿管至膀胱，吻合尿道膀胱頸，充盈氣囊，盆腔左右側(cè)各放置1條引流管。

1.2.2 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者的臨床特征、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腫瘤切緣陽(yáng)性率、無(wú)生化復(fù)發(fā)率和5 a生存率。根據(jù)MRI檢查報(bào)告計(jì)算前列腺體積；根據(jù)紗布的滲血量計(jì)算術(shù)中出血量；以PSA<0.01 ng/mL為無(wú)生化復(fù)發(fā)。

前列腺體積(mL)=左右徑(cm)×上下徑(cm)×前后徑(cm)×0.525

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 兩組患者的年齡、初診PSA值、病理Gleason評(píng)分、前列腺體積和臨床分期比較，差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.005)。NHT后，觀察組PSA和前列腺體積均較治療前明顯下降(P<0.001)；術(shù)后病理分期T2期13例，T3期19例，T4期4例，實(shí)現(xiàn)病理降期31例(86.11%)，治療前和術(shù)后T分期比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，表1)。

表1 兩組患者治療前后一般臨床資料比較

2.2 圍術(shù)期并發(fā)癥比較 與對(duì)照組比較，觀察組的手術(shù)時(shí)間縮短、術(shù)中失血量減少，兩組比較差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005)。兩組術(shù)后半年尿失禁發(fā)生比例差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腫瘤切緣陽(yáng)性觀察組2例、對(duì)照組5例，兩組比較差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3 患者無(wú)生化復(fù)發(fā)和生存情況比較 術(shù)后隨訪(fǎng)5 a，無(wú)生化復(fù)發(fā)觀察組22例(61.11%)，對(duì)照組20例(55.56%)，兩組比較差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。對(duì)照組的中位生存時(shí)間為78個(gè)月，觀察組在隨訪(fǎng)時(shí)間內(nèi)未達(dá)中位生存時(shí)間。觀察組和對(duì)照組的5 a生存率分別為91.6%和88.8%，兩組比較差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組患者圍術(shù)期及術(shù)后情況比較

3 討 論

前列腺癌是男性常見(jiàn)的惡性腫瘤，在我國(guó)的新發(fā)病例中，60%～70%為高危或轉(zhuǎn)移性前列腺癌[2-4]。高危前列腺癌具有高隱匿性轉(zhuǎn)移及早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)難度大，術(shù)后易出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展。因此，除了RP外需配合多模式治療策略以改善患者預(yù)后。NHT是指對(duì)前列腺癌患者進(jìn)行一段時(shí)間的內(nèi)分泌治療后再行根治性手術(shù)或放療。術(shù)前NHT，一方面可通過(guò)縮小腫瘤局部病灶降低手術(shù)切緣陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面可根除術(shù)前影像學(xué)尚不可見(jiàn)的微轉(zhuǎn)移。但術(shù)前NHT對(duì)高危前列腺癌患者的遠(yuǎn)期生存意義尚存在爭(zhēng)議。在局部進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌中進(jìn)行NHT的隨機(jī)試驗(yàn)薈萃分析證明，RP前NHT不能改善總體生存率或無(wú)病生存期，但確實(shí)顯著降低了切緣陽(yáng)性率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率[5]；也有研究認(rèn)為，NHT在改善患者的無(wú)生化復(fù)發(fā)率上有一定優(yōu)勢(shì)[6]。本研究隨訪(fǎng)5 a，觀察組和對(duì)照組的生存率分別為91.6%和88.8%，無(wú)生化復(fù)發(fā)率分別為61.11%和55.56%，提示術(shù)前NHT并不能提高高危前列腺癌患者的總體生存率及無(wú)病生存率，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[5-8]。

本研究中，觀察組患者的前列腺體積從初診的81.50 mL降至NHT后的48.03 mL，病理降期率86.11%；T分期與治療前比較差別也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示術(shù)前NHT可縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期。術(shù)后腫瘤切緣陽(yáng)性觀察組2例(5.56%)、對(duì)照組5例(13.89%)，兩組差別雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但NHT后陽(yáng)性率有所下降。研究表明，NHT與手術(shù)切緣陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)降低之間存在關(guān)聯(lián)，但需進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)研究驗(yàn)證，并確定其對(duì)生存終點(diǎn)的影響以及適合NHT的優(yōu)勢(shì)人群[7]。

目前已有多項(xiàng)研究表明，高危前列腺癌患者NHT后行RP是安全的，并不會(huì)增加患者的圍手術(shù)期并發(fā)癥[8-9]。NHT不僅可縮小腫瘤體積、縮短手術(shù)時(shí)間，還能減少術(shù)中出血量，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究中，觀察組和對(duì)照組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量比較差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示NHT可縮短RP的手術(shù)時(shí)間、減少術(shù)中出血量、減輕手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。排尿功能是評(píng)價(jià)RP后功能恢復(fù)的常用指標(biāo)。本研究中，觀察組半年后尿失禁2例，對(duì)照組3例，兩組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與文獻(xiàn)報(bào)道的RP后尿失禁發(fā)生率為6%～20%的結(jié)論一致[10-11]。

隨著新型雄激素受體信號(hào)抑制劑(androgen receptor signaling inhibitors，ARSI)的引入，如醋酸阿比特龍、阿帕魯胺、恩扎魯胺等，ARSI用于治療轉(zhuǎn)移前列腺癌或局部進(jìn)展期前列腺癌顯示出生存優(yōu)勢(shì)[12-13]。在RP前應(yīng)用ARSI進(jìn)行NHT的相關(guān)研究逐漸增加，這些研究的主要終點(diǎn)為病理學(xué)完全緩解或最小殘留疾病(殘留腫瘤<5 mm)，次要終點(diǎn)是生化復(fù)發(fā)率、病理降期、切緣陽(yáng)性和安全性[14-15]。NHT后病理完全緩解率已證實(shí)NHT能改善包括乳腺癌[16]和膀胱癌[17]等多種實(shí)體瘤的長(zhǎng)期預(yù)后，在前列腺癌中證據(jù)尚未確定，有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)觀察和總結(jié)。

綜上所述，高危前列腺癌患者于NHT后行腹腔鏡下RP，可縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期，但不能提高患者的遠(yuǎn)期生存率和無(wú)生化復(fù)發(fā)率。因此，NHT未能寫(xiě)進(jìn)歐美國(guó)家前列腺癌術(shù)前治療指南，但我國(guó)確診的局部進(jìn)展期前列腺癌較歐美國(guó)家高，術(shù)前使用NHT能否改善總生存率還有待大數(shù)據(jù)研究進(jìn)一步證實(shí)。