薛莉，王鑫，李轉(zhuǎn)會(huì)，燕飛，劉維，馬新，張妮

癲癇是神經(jīng)元異常和過度超同步化放電造成的大腦功能暫時(shí)性障礙，長(zhǎng)期反復(fù)癇性發(fā)作對(duì)患者腦功能造成嚴(yán)重影響[1]，我國現(xiàn)有癲癇患者約900萬[2]。臨床多采用藥物控制癲癇發(fā)作，卡馬西平是常用藥物，通過阻滯神經(jīng)元細(xì)胞膜Na+通道發(fā)揮抗癲癇作用，但該藥對(duì)于肌痙攣發(fā)作和失神性發(fā)作等癥狀效果不佳[3]，部分癲癇病例經(jīng)卡馬西平治療后癲癇發(fā)作次數(shù)增加[4]。中藥是癲癇治療的輔助用藥。天麻素是天麻提取物，用于治療失眠、偏頭痛等疾病[5]，但天麻素在癲癇治療中的相關(guān)報(bào)道較少。本研究探討了天麻素輔助卡馬西平治療癲癇的臨床效果及對(duì)患者血清氧化應(yīng)激、炎性因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor，BDNF）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2020年2月我科收治的癲癇患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，各40例。對(duì)照組男23例，女17例；年齡19～57歲，平均（38.75±10.37）歲；病程1～10年，平均（6.26±2.18）年；入組前癲癇發(fā)作頻率1～7次/月，平均（3.65±0.93）次/月。觀察組，男21例、女19例；年齡19～60歲，平均（39.27±10.53）歲；病程1～11年，平均（6.59±2.25）年；入組前癲癇發(fā)作頻率1～8次/月，平均（3.84±0.21）次/月。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·癇病》[6]中癇證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《神經(jīng)病學(xué)》[7]中癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)本研究所用藥物無過敏反應(yīng)，符合卡馬西平適應(yīng)證；患者本人自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并重要臟器，如心、腎、肝、血液系統(tǒng)等功能異常；合并精神疾病；妊娠、哺乳期婦女。

1.2 方法

對(duì)照組給予卡馬西平片（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H1302166，100 mg/片）口服，1片/次，3次/d，根據(jù)控制發(fā)作的情況調(diào)整用藥，并監(jiān)測(cè)藥物濃度。觀察組對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上給予天麻素膠囊（昆明制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20013044，50 mg/粒）口服，2粒/次，3次/d。2組均連續(xù)治療1個(gè)月。服藥期間囑患者忌煙、酒、濃茶、咖啡，每周電話隨訪1次；若患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，中斷研究給予搶救措施。

分別于治療前和治療1個(gè)月后，采集患者晨起空腹肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清氧化應(yīng)激指標(biāo)：超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、丙二醛（maleic dialdehyde，MDA）、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）；炎性因子指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6；BDNF水平。檢測(cè)儀器為美國ThermoFisher公司MK-3型全自動(dòng)酶標(biāo)儀，檢測(cè)試劑盒購自上海康朗生物科技有限公司。記錄用藥期間不良反應(yīng)。

所有患者按調(diào)整后的維持劑量繼續(xù)服藥并隨訪6個(gè)月。以隨訪6個(gè)月內(nèi)的癲癇發(fā)作情況判斷療效[8]：未見癲癇復(fù)發(fā)，為“臨床治愈”；癲癇發(fā)作頻率減少＞75%，為“顯效”；癲癇發(fā)作頻率減少50%～75%，為“有效”；癲癇發(fā)作頻率減少＜50%，為“無效”?？傆行?%=（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布以及方差齊性的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較

觀察組治療總有效率為85.00%，明顯高于對(duì)照組的65.00%（P＜0.05），見表1。

表1 2組療效比較[例(%)]

2.2 2組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前2組的血清SOD、CAT、MDA、MPO和GSH-Px水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，2組血清SOD、CAT、MPO和GSH-Px水平降低（均P＜0.05），但觀察組幅度高于對(duì)照組（均P＜0.05）；2組血清MDA水平升高（P＜0.05），但觀察組幅度低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 2組治療前后血清SOD、CAT、MDA、MPO和GSH-Px水平比較（±s）

表2 2組治療前后血清SOD、CAT、MDA、MPO和GSH-Px水平比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)40 40時(shí)間治療前治療后治療前治療后SOD/(U/mL)64.27±7.92 51.02±6.25①64.94±7.85 58.54±6.63①②CAT/(U/mL)7.72±1.58 5.31±1.42①7.89±1.64 6.51±1.32①②MDA/(nmol/mL)5.57±1.42 7.63±1.46①5.40±1.51 6.83±1.①②MPO/(U/L)532.65±103.75 419.15±100.71①539.10±108.54 487.91±110.43①②GSH-Px/(U/L)120.83±14.29 98.82±13.64①122.19±15.02 108.48±12.87①②

2.3 2組血清炎性因子指標(biāo)比較

治療前2組的血清CRP、TNF-α、IL-6水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，2組血清CRP、TNF-α、IL-6水平降低（均P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（均P＜0.05），見表3。

表3 2組治療前后血清CRP、TNF-α、IL-6水平比較（±s）

表3 2組治療前后血清CRP、TNF-α、IL-6水平比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)40 40 CRP/(mg/L)治療前27.91±3.76 27.43±3.91治療后20.01±4.02①16.57±3.48①②TNF-α/(μg/L)治療前3.92±1.18 3.97±1.21治療后3.02±1.02①2.31±0.89①②IL-6/(pg/L)治療前7.93±1.87 7.71±1.76治療后3.29±0.78①1.98±0.42①②

2.4 2組血清BDNF水平比較

治療前，對(duì)照組和觀察組血清BDNF水平分別為（3.01±1.08）ng/mL和（3.11±1.21）ng/mL，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，對(duì)照組和觀察組血清BDNF水平分別為（3.98±1.44）ng/mL和（5.21±1.48）ng/mL，2組均高于同組治療前，且觀察組高于對(duì)照組（均P＜0.05）。

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅表現(xiàn)為一過性的惡心、乏力等非典型癥狀，均自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

癲癇治療以口服藥物為主，常用的抗癲癇藥物（anti-epileptic drugs，AEDs）包括卡馬西平、苯巴比妥、丙戊酸鈉、地西泮等，整體有效率可達(dá)70%～80%[9]。卡馬西平抗癲癇譜較廣，對(duì)除失神小發(fā)作以外的各種癲癇具有治療作用，尤其對(duì)大發(fā)作、部分性發(fā)作和精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的效果較好。

但癲癇患者需要長(zhǎng)期服藥以控制癲癇發(fā)作，不可避免的出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，如長(zhǎng)期使用卡馬西平會(huì)損害患者記憶功能、肝腎功能或出現(xiàn)耐藥，這要求在臨床治療過程中既要達(dá)到最低的有效濃度，又要減少藥物引起的不良反應(yīng)。近年來，采用中醫(yī)藥治療癲癇受到重視。中醫(yī)認(rèn)為，癲癇屬于“癇證”，其病機(jī)在于逆氣上行犯腦，迷閉心竅，引起肝風(fēng)，生跌撲、眩暈等癥；肝主風(fēng)，被逆氣引動(dòng)生抽搐。中醫(yī)可通過消除臟腑功能失調(diào)造成的風(fēng)、痰、火、瘀、虛、水、郁、毒等問題，調(diào)整臟腑功能來治療癲癇。癲癇發(fā)作過程中大腦神經(jīng)元可因腦神經(jīng)異常放電發(fā)生損傷和凋亡，進(jìn)而出現(xiàn)一系列炎癥、氧化應(yīng)激，加重癲癇癥狀。故在治療癲癇時(shí)，還需注意保護(hù)神經(jīng)元并能修復(fù)腦損傷[10]。

天麻入肝經(jīng)，能夠祛風(fēng)解表、息風(fēng)止痙，對(duì)驚厥、焦慮有明顯治療作用。天麻素能恢復(fù)大腦皮質(zhì)興奮與抑制過程間的平衡失調(diào)，有鎮(zhèn)靜、安眠和鎮(zhèn)痛作用，還能增加腦血流量及緩解腦血管痙攣?zhàn)饔肹11]。黨翔吉等[12]研究表明，天麻素能夠抑制癲癇模型小鼠海馬體興奮性神經(jīng)遞質(zhì)活性，提高卡馬西平的抗驚厥作用。本研究發(fā)現(xiàn)，天麻素膠囊能明顯提高卡馬西平治療癲癇的總有效率，但未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

活性氧在癲癇發(fā)病和發(fā)作中具有重要作用，氧化損傷越嚴(yán)重，癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)[13]。研究顯示，包括卡馬西平在內(nèi)的部分AEDs能夠損害機(jī)體氧化應(yīng)激系統(tǒng)[13]。SOD和CAT反映了機(jī)體對(duì)氧自由基的清除能力，其水平增加可保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能完整性；MPO參與了機(jī)體炎癥反應(yīng)過程，其水平可能對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)病變?cè)斐梢欢ㄓ绊?；MDA是氧自由基攻擊生物膜結(jié)構(gòu)中的多不飽和脂肪酸后形成的脂質(zhì)過氧化物，直接反映了機(jī)體脂質(zhì)過氧化反應(yīng)程度。GSH-Px是一種含硒蛋白，能夠?qū)ρ踝杂苫斐傻难趸瘬p傷[15]。本研究結(jié)果表明2組治療后血清SOD、CAT、MPO和GSH-Px水平均降低（均P＜0.05），但觀察組幅度高于對(duì)照組（均P＜0.05）；2組血清MDA水平升高（P＜0.05），但觀察組幅度低于對(duì)照組（P＜0.05）。這提示天麻素能夠緩解癲癇患者氧化應(yīng)激反應(yīng)。

癲癇發(fā)作能夠造成膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)炎性因子，炎性因子又能增強(qiáng)神經(jīng)元興奮，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、凋亡[16]。IL-6為促炎因子，參與炎癥損傷；TNF-α能夠加強(qiáng)谷氨酸興奮毒反應(yīng)引起海馬體CA3錐體細(xì)胞興奮，減弱神經(jīng)突觸后的點(diǎn)位活動(dòng)，進(jìn)而引起癲癇；CRP是非特異性炎性反應(yīng)標(biāo)志物，彭威等[17]研究發(fā)現(xiàn)癲癇大鼠血清CRP水平明顯升高，CRP水平越高表明神經(jīng)缺損越嚴(yán)重。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后血清CRP、TNF-α、IL-6水平明顯低于對(duì)照組，提示天麻素能夠影響癲癇患者體內(nèi)TNF-α、IL-6和CRP的水平。

研究表明，BDNF能夠通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)Nrf2/ARE通路減輕大腦氧化損傷，對(duì)神經(jīng)元具有營養(yǎng)和修復(fù)作用[18]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后血清BDNF水平明顯高于對(duì)照組，提示天麻素具有減輕大腦氧化損傷，營養(yǎng)和修復(fù)神經(jīng)元的效果。

綜上所述，天麻素能夠明顯提高卡馬西平治療癲癇的臨床療效，減輕氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)，有效保護(hù)神經(jīng)元，安全性高，但本研究為小樣本單中心研究，且未對(duì)機(jī)理進(jìn)行深入研究，要得到確切結(jié)論，尚需進(jìn)一步研究。