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      基于生物信息學(xué)分析TOP2A基因在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及意義

      2022-01-20 09:26:36馬玉博張乃文劉曉雪任鳳云
      黑龍江科學(xué) 2021年24期
      關(guān)鍵詞:肝細(xì)胞癌癥數(shù)據(jù)庫

      馬玉博,潘 博,張乃文,劉曉雪,任鳳云

      (1.牡丹江醫(yī)學(xué)院,黑龍江 牡丹江 157011; 2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院 影像科,黑龍江 牡丹江 157011)

      肝細(xì)胞癌是國(guó)內(nèi)外患病率高、致死率高的惡性癌癥[1-2]。影像學(xué)檢查的進(jìn)步極大地提高了肝細(xì)胞癌的診斷水平,但這些程序?qū)τ诟渭?xì)胞癌患者來說過于昂貴[3]。約70%的肝細(xì)胞癌病人被臨床診斷時(shí)已處在患病中后期,故失去了醫(yī)治的最佳時(shí)期[4]。發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的生物標(biāo)志物對(duì)肝細(xì)胞癌的臨床診斷、預(yù)后是極為重要的。

      TOP2A基因參與近乎所有DNA代謝的過程,涉及有絲分裂過程中的染色體分離、RNA轉(zhuǎn)錄[5-6]。這些年來,研究人員已確認(rèn)了TOP2A在癌癥中的功能。研究表明,TOP2A在乳腺癌、胰腺癌、胃癌及食管癌等惡性癌癥中表達(dá)上調(diào)[7-10],證實(shí)了其充當(dāng)各種癌癥預(yù)后生物標(biāo)志物的價(jià)值。

      在癌癥的臨床診斷和預(yù)后中,TOP2A發(fā)揮著關(guān)鍵作用。目前,關(guān)于TOP2A與肝細(xì)胞癌的研究較少。通過研究TOP2A基因表達(dá)和預(yù)后,為TOP2A基因在肝細(xì)胞癌中的作用研究確定方向。

      1 材料與方法

      1.1 從Oncomine數(shù)據(jù)庫提取數(shù)據(jù)

      在Oncomine數(shù)據(jù)庫中,依據(jù)研究要求,設(shè)置篩選條件:(1)GENE:TOP2A;(2)CANCER TYPE:LIVER CANCER;(3)ANALYSIS TYPE:CANCER VS NORMAL;(4)DATA TYPE:mRNA;(5)臨界值設(shè)定條件:FOLD CHANGE>2,P-VALUE<0.0001,GENE RANK=TOP 10%。

      1.2 在GEPIA數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行患者預(yù)后分析

      在GEPIA數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)中,對(duì)肝細(xì)胞癌數(shù)據(jù)集進(jìn)行生存分析。檢索條件:(1)GENE:TOP2A;(2)METHODS:OS OR DFS;(3)GROUP CUTOFF:MEDIAN;(4)HAZARDAS RATIO(HR):NO;(5)95% CONFIDENCE INTERVAL:NO;(6)AXIS UNITS:MONTHS;(7)DATASETS SELECTION(CANCER NAME):LIHC。

      1.3 基于TCGA數(shù)據(jù)對(duì)TOP2A在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及預(yù)后進(jìn)行驗(yàn)證

      借助TCGA數(shù)據(jù)集,分析腫瘤基因表達(dá)與生存分析的是UALCAN在線數(shù)據(jù)庫。在UALCAN數(shù)據(jù)庫中驗(yàn)證TOP2A在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及預(yù)后。 篩選條件:(1)GENE:TOP2A;(2)TCGA DATASET:LIVER HEPATOCELLULAR CARCINOMA;(3)LINKS FOR ANALYSIS:EXPRESSION OR SURVAVIL。

      1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

      憑借t檢驗(yàn)分析肝細(xì)胞癌和正常組織中TOP2A表達(dá)的區(qū)別,對(duì)滿足要求的研究進(jìn)行薈萃分析。通過單因素方差分析TOP2A mRNA 表達(dá)水平與肝細(xì)胞癌病人病理分期之間的聯(lián)系,并通過GEPIA數(shù)據(jù)庫的肝細(xì)胞癌數(shù)據(jù)集的在線生存分析,分析TOP2A表達(dá)與肝細(xì)胞癌預(yù)后的關(guān)系,其具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

      2 結(jié)果

      2.1 TOP2A在所有腫瘤組織中的表達(dá)

      Oncomine系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中,涉及462項(xiàng)不同類別的科學(xué)研究,132項(xiàng)研究分析數(shù)據(jù)顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,7項(xiàng)科學(xué)研究分析數(shù)據(jù)是低表達(dá)的,其余的研究分析數(shù)據(jù)是TOP2A高表達(dá)的,見圖1。

      圖1 Oncomine 數(shù)據(jù)庫中TOP2A在不同類型腫瘤研究中的表達(dá)Fig.1 Expression of TOP2A in different tumor researches in Oncomine database

      2.2 TOP2A在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)

      TOP2A在Oncomine數(shù)據(jù)庫中8個(gè)不同的肝細(xì)胞癌基因芯片數(shù)據(jù)集中,對(duì)比腫瘤組織與正常組織表達(dá)的區(qū)別。薈萃分析顯示,TOP2A在全部差異表達(dá)基因中的中位數(shù)值排名為 839.0,P=3.97E-5,在肝細(xì)胞癌病人中TOP2A高表達(dá),見圖 2。

      圖2 Oncomine數(shù)據(jù)庫分析肝細(xì)胞癌中TOP2A的表達(dá)Fig.2 Expression of TOP2A in hepatocellular carcinoma in Oncomine database

      2.3 8個(gè)研究芯片中TOP2A在肝細(xì)胞癌組織與正常組織間的表達(dá)差異

      在Oncomine 數(shù)據(jù)庫中,不同肝癌研究芯片中的TOP2A表達(dá)情況如圖 3 所示,在這 8 項(xiàng)研究中,7項(xiàng)研究顯示,TOP2A在肝細(xì)胞癌病人中的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,分別是研究芯片,Roessler Liver[11](t=10.641,P<0.05)、Wurmbach Liver[12](t=9.859,P<0.05)、Wurmbach Liver[12](t=1.925,P<0.05)、Roessler2 Liver[11](t=28.481,P<0.05)、Chen Liver[13](t=10.968,P<0.05)、Mas Liver[14](t=4.106,P<0.05)、Mas Liver[14](t=3.151,P<0.05),其余一項(xiàng)研究差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.489,P>0.05)。

      圖3 8個(gè)研究芯片中TOP2A在肝細(xì)胞癌組織與正常組織中的表達(dá)Fig.3 Expression of TOP2A in hepatocellular carcinoma and normal tissues in 8 research chips

      2.4 TOP2A與多個(gè)基因的相關(guān)性分析

      GEPIA數(shù)據(jù)庫腫瘤基因的相關(guān)性分析結(jié)果表明,TOP2AmRNA在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)水平與EXO1、RBL1、TPX2和TROAP 基因 mRNA 表達(dá)水平有很大的相關(guān)性(P<0.05,R=0),見圖4。

      圖4 TOP2A mRNA表達(dá)水平在肝細(xì)胞癌患者中與其他基因mRNA表達(dá)水平的相關(guān)性Fig.4 Correlation of TOP2A mRNA expression level in hepatocellular carcinoma patients and other gene mRNA expression level

      2.5 TOP2A mRNA 表達(dá)水平與肝細(xì)胞癌患者病理分期的關(guān)系

      從GEPIA數(shù)據(jù)庫下載 TOP2A mRNA表達(dá)水平與肝細(xì)胞癌患者病理分期的相關(guān)數(shù)據(jù),在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期肝細(xì)胞癌患者中,TOP2A基因表達(dá)水平逐漸增高[Fvalue=8.15,Pr(>F)=2.96E-05]。這些結(jié)果顯示,TOP2A表達(dá)水平能夠作為分辨Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期肝細(xì)胞癌病人的指標(biāo)。結(jié)果表明,TOP2A mRNA在不同病理階段的肝細(xì)胞癌病人的表達(dá)中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖5。

      圖5 TOP2A mRNA表達(dá)水平與肝細(xì)胞癌患者病理分期的關(guān)系Fig.5 Correlation of TOP2A mRNA expression level and pathological stage of hepatocellular carcinoma patients

      2.6 TOP2A與肝細(xì)胞癌預(yù)后的關(guān)系

      為了進(jìn)一步明確TOP2A mRNA表達(dá)與肝細(xì)胞癌患者預(yù)后之間的關(guān)系,研究人員借助GEPIA系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫開展生存分析。結(jié)果顯示,TOP2A表達(dá)和肝細(xì)胞癌的OS和DFS都有相當(dāng)大的相關(guān)性。此外,OS和DFS長(zhǎng)的肝細(xì)胞癌病人的TOP2A mRNA 表達(dá)下調(diào),見圖6。

      圖6 TOP2A基因表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系Fig.6 Correlation of TOP2A gene expression and prognosis

      2.7 基于TCGA 數(shù)據(jù)對(duì)TOP2A在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及預(yù)后進(jìn)行驗(yàn)證

      UALCAN數(shù)據(jù)庫在線分析發(fā)現(xiàn),與正常組織相比,TOP2A在肝細(xì)胞癌組織中高表達(dá),見圖7。與表達(dá)較低的患者相比,高表達(dá)TOP2A的肝細(xì)胞癌患者總生存期縮短(P<0.05),見圖8。

      圖7 TOP2A在TCGA數(shù)據(jù)集肝細(xì)胞癌患者中的表達(dá)情況Fig.7 Expression of TOP2A in hepatocellular carcinoma patient of TCGA database

      圖8 TCGA 數(shù)據(jù)集中TOP2A表達(dá)水平與肝細(xì)胞癌患者生存時(shí)間的相關(guān)性分析Fig.8 Correlation analysis of TOP2A expression level with the survival time of hepatocellular carcinoma patient in TCGA database

      3 討論

      肝細(xì)胞癌是全球各地癌癥有關(guān)致死的常見要素[15],是癌癥相關(guān)死亡升高較快的常見因素[16]。免疫療法、肝切除和肝移植是肝細(xì)胞癌病人的主要治療手段。肝細(xì)胞癌常見的肝硬化和肝細(xì)胞癌兩者之間具有密不可分的聯(lián)系:肝硬化被認(rèn)為是肝細(xì)胞癌的癌前病變,肝細(xì)胞癌是肝硬化病人最常見的死因[17],故而,找到肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的潛在靶點(diǎn)一直是國(guó)內(nèi)的研究熱點(diǎn)。

      拓?fù)洚悩?gòu)酶是一個(gè)蛋白質(zhì)家族,拓?fù)洚悩?gòu)酶2A (TOP2A)是這個(gè)家族至關(guān)重要的成員。TOP2A是DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄中的一種關(guān)鍵酶,調(diào)節(jié)和更改DNA的拓?fù)錉顟B(tài)[18],它催化雙鏈DNA斷裂且有利于促進(jìn)有絲分裂期間的基因轉(zhuǎn)錄[19-20]。TOP2A對(duì)維持有絲分裂染色體結(jié)構(gòu)至關(guān)重要,有絲分裂染色體形成的基本核心要素是TOP2A、核小體及凝聚素[21]。大量實(shí)驗(yàn)可知,TOP2A在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展中扮演著重要角色。Guo等[22]認(rèn)為TOP2A與UBE2C的共表達(dá)與肺腺癌較差的預(yù)后相關(guān)。Zeng等[23]研究表明,TOP2A基因敲除后,膀胱尿路上皮癌遷移和侵襲能力受到強(qiáng)烈抑制,TOP2A高表達(dá)與癌癥的無復(fù)發(fā)生存率有很大關(guān)系。Zeng等[24]發(fā)現(xiàn),過表達(dá)TOP2A與肝細(xì)胞癌較差預(yù)后有關(guān),這種基因很有可能成為肝細(xì)胞癌未知的預(yù)后標(biāo)志和診治靶標(biāo)。

      在Oncomine數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)TOP2A基因在肝細(xì)胞癌中表達(dá)上調(diào),在GEPIA數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)其表達(dá)與患者的預(yù)后有關(guān)聯(lián)。目前,針對(duì)TOP2A基因的作用機(jī)理報(bào)道較少,且作用機(jī)制依然不是很顯然,需要更深層次地探索,為肝細(xì)胞癌的臨床研究診治和藥物研發(fā)提供關(guān)鍵性的理論研究根據(jù),這對(duì)肝細(xì)胞癌的預(yù)后十分重要。

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