盧曉峰，李俊瑋，王旭，高秉仁，柳德斌

Takayasu動(dòng)脈炎是一種以累及主動(dòng)脈及其分支為主的原發(fā)性、慢性非特異性炎癥，由日本眼科醫(yī)生Takayasu于1908年首次報(bào)道[1,2]。Takayasu動(dòng)脈炎在全球范圍內(nèi)均有分布，亞裔人群更為常見(jiàn)，不同國(guó)家甚至同一國(guó)家不同時(shí)期的患病率變化較大（0.4～40人/百萬(wàn)人），目前尚無(wú)全球范圍內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查研究報(bào)告[3]。一項(xiàng)中國(guó)的回顧性研究納入了1069例Takayasu動(dòng)脈炎患者[4]，研究顯示Takayasu動(dòng)脈炎發(fā)病年齡為28.1±10.6歲，男女比例1:4.8。

由于Takayasu動(dòng)脈炎會(huì)引起升主動(dòng)脈嚴(yán)重?cái)U(kuò)張，造成主動(dòng)脈瓣葉發(fā)生形態(tài)改變，如瓣膜纖維增厚和牽拉，進(jìn)而引起主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全[5]。根據(jù)全球不同研究的報(bào)道，主動(dòng)脈瓣反流在Takayasu動(dòng)脈炎患者中發(fā)生率約19.3%～44.8%[6-8]。一項(xiàng)中國(guó)最新研究提示在過(guò)去25年有近69.7%的Takayasu動(dòng)脈炎患者存在中度及以上的主動(dòng)脈瓣反流，其中38.8%的患者存在瓣膜破壞[4]。

Takayasu動(dòng)脈炎在血管病變的慢性進(jìn)程中，累及主動(dòng)脈瓣造成主動(dòng)脈瓣反流是心功能衰竭的主要原因之一[9]。累及外周血管的介入手術(shù)指征包括：腎血管狹窄性的高血壓、肢體跛行導(dǎo)致生活不能自理、大腦缺血等。對(duì)于中度及以上的主動(dòng)脈瓣反流、冠狀動(dòng)脈受累所致的心肌缺血常需外科手術(shù)治療[10]。

Takayasu動(dòng)脈炎導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣反流的外科術(shù)式主要包括主動(dòng)脈瓣置換術(shù)和主動(dòng)脈根部置換術(shù)[11]。機(jī)械瓣膜和生物瓣膜在Takayasu動(dòng)脈炎引起主動(dòng)脈瓣反流患者中均有應(yīng)用，而年輕女性有懷孕需求是應(yīng)用生物瓣的主要考慮因素之一[12]。主動(dòng)脈根部置換術(shù)中Bentall術(shù)在Takayasu動(dòng)脈炎引起主動(dòng)脈瓣反流患者中應(yīng)用最為廣泛。兩種術(shù)式的主要并發(fā)癥包括殘余主動(dòng)脈擴(kuò)張形成假性動(dòng)脈瘤、瓣膜周圍漏、瓣膜脫落等。Kaoru Matsuura[13]和M. Ando[14]分別報(bào)道Takayasu動(dòng)脈炎導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣反流的患者術(shù)后5年生存率為87.7%和87%，10年生存率為78.6%和75%。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象：診斷為主動(dòng)脈瓣反流患者，且必需包括Takayasu動(dòng)脈炎；②干預(yù)措施：試驗(yàn)組為主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，對(duì)照組為主動(dòng)脈根部置換術(shù)；③結(jié)局指標(biāo)：瓣膜脫落/瓣周漏、假性動(dòng)脈瘤、早期死亡率、晚期死亡率；④研究類型：前瞻性或回顧性研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)的數(shù)據(jù)；②研究數(shù)據(jù)不可靠、不全面；③病例報(bào)道和綜述文章；④僅有摘要，全文無(wú)法獲得；⑤如果研究來(lái)自同一機(jī)構(gòu)，且研究年限存在重疊，為了避免數(shù)據(jù)重復(fù)，僅納入數(shù)據(jù)最全面的研究。對(duì)研究中的人種、種族和地域不做限制。

1.2 數(shù)據(jù)庫(kù)和檢索策略本Meta分析依據(jù)PRISMA指南進(jìn)行[15]。檢索了PubMed、Embase、Cochrane Library、萬(wàn)方、CNKI和CBM，檢索截止日期為2020年9月。中文檢索以“動(dòng)脈炎”、“手術(shù)”、“主動(dòng)脈瓣”在萬(wàn)方、CNKI和CBM上進(jìn)行檢索。英文檢索首先以“Takayasu Arteritis”和“Aortic Valve Insufficiency”在Pubmed Mesh上確定主題詞和自由詞，最終以“Takayasu”、“Aortic Regurgitation”、“Aortic insufficiency”、“Aortic Incompetence”、“Aortic Valve Incompetence”、“Aortic Valve Regurgitation”在Pubmed、Embase和Cochrane Library上進(jìn)行以標(biāo)題和摘要范圍的檢索，不限納入研究文獻(xiàn)的語(yǔ)種。

1.3 數(shù)據(jù)提取由兩位獨(dú)立調(diào)查員（盧曉峰，李俊瑋）進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取。研究提取的基本信息包括第一作者、發(fā)表年份、患者的國(guó)籍、性別、年齡、隨訪時(shí)間、隨訪率、手術(shù)方式、病人數(shù)量、術(shù)后并發(fā)癥包括瓣膜脫落/瓣周漏、形成假性動(dòng)脈瘤、早期死亡例數(shù)（術(shù)后3月內(nèi)）和晚期死亡例數(shù)（術(shù)后3月至隨訪截止）。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分采用NOS（Newcastle-Ottawa Scale）評(píng)分表[16]。8篇納入研究文獻(xiàn)的平均得分為6.75分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩種術(shù)式觀察指標(biāo)的二分類數(shù)據(jù)用OR和95%CI表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)，根據(jù)I2值大小判斷[17]。如果I2＜50%且P值＞0.10，采用固定效應(yīng)模型，反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型[18,19]。發(fā)表偏倚通過(guò)漏斗圖表示，并通過(guò)Peters檢驗(yàn)[20]定量描述。本Meta分析采用了R軟件3.6.0（https://www.r-project.org）和Meta包。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果通過(guò)檢索共獲得1217篇文章，排除重復(fù)文章后剩余855篇。通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要排除831篇不相關(guān)文獻(xiàn)，剩余24篇文章進(jìn)一步閱讀全文。最終有8項(xiàng)研究符合要求納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析[11,13,21-26]。具體文獻(xiàn)篩選流程圖如圖1所示。8項(xiàng)研究包括124例主動(dòng)脈瓣置換和113例主動(dòng)脈根部置換，納入研究的男女性別比為1:2.88，術(shù)后隨訪時(shí)間為25～109個(gè)月。所有研究均通過(guò)術(shù)后病理確診Takayasu動(dòng)脈炎。表1總結(jié)了8項(xiàng)納入研究的患者基本信息。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 瓣膜脫落/瓣周漏共6項(xiàng)研究納入了瓣膜脫落/瓣周漏的Meta分析，包括114例主動(dòng)脈瓣置換術(shù)和89例主動(dòng)脈根部置換術(shù)患者。Meta分析顯示主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后瓣膜脫落/瓣周漏發(fā)生率顯著高于主動(dòng)脈瓣根部置換術(shù)（OR=5.85，95%CI：2.00～17.14；P=0.0013，I2=0%），森林圖如圖2A所示。

2.2.2 假性動(dòng)脈瘤術(shù)后產(chǎn)生假性動(dòng)脈瘤（包括殘留主動(dòng)脈嚴(yán)重?cái)U(kuò)張）的Meta分析納入了4項(xiàng)研究共計(jì)166例患者，包括96例主動(dòng)脈瓣置換術(shù)患者和70例主動(dòng)脈根部置換術(shù)患者。Meta分析顯示兩種術(shù)式術(shù)后假性動(dòng)脈瘤的發(fā)生率無(wú)明顯差異（OR=2.89，95%CI：0.83～10.02；P=0.0945，I2=0%），森林圖如圖2B所示。

圖2 主動(dòng)脈瓣置換 vs. 主動(dòng)脈根部置換術(shù)后并發(fā)癥的森林圖（A：術(shù)后瓣膜脫落/瓣周漏；B：術(shù)后假性動(dòng)脈瘤）

2.3 死亡率評(píng)估

2.3.1 早期死亡率早期死亡指從手術(shù)至術(shù)后3月，包括住院期死亡和手術(shù)死亡。早期死亡率的Meta分析納入了4項(xiàng)研究，包括81例主動(dòng)脈瓣置換術(shù)患者和52例主動(dòng)脈根部置換術(shù)患者。兩種術(shù)式術(shù)后早期死亡率無(wú)明顯差異性（OR=0.83，95%CI：0.22～3.11；P=0.7879，I2=0%），森林圖如圖3A所示。早期死亡原因包括住院期間感染多重耐藥金黃色葡萄球菌[24]、急性心肌梗死[24]、術(shù)中死亡[21]、腦血管意外[13]等。

2.3.2 晚期死亡率晚期死亡納入了術(shù)后3月至隨訪結(jié)束期間的死亡人數(shù)。我們納入了4項(xiàng)研究，包括96例主動(dòng)脈瓣置換術(shù)患者和70例主動(dòng)脈根部置換術(shù)患者。兩種術(shù)式術(shù)后晚期死亡率無(wú)明顯差異性（OR=0.83，95%CI：0.22～3.11；P=0.4904，I2=0%），森林圖如圖3B所示。晚期死亡原因包括非心血管疾病、二次手術(shù)、假性動(dòng)脈瘤破裂[13]等。

圖3 主動(dòng)脈瓣置換 vs. 主動(dòng)脈根部置換術(shù)后死亡率的森林圖（A：早期死亡率，B：晚期死亡率）

2.4 異質(zhì)性和發(fā)表偏倚由于異質(zhì)性低（I2＜0.05且P＞0.10），我們?cè)贛eta分析中采用固定效應(yīng)模型。針對(duì)瓣膜脫落/瓣周漏的漏斗圖（圖4）顯示基本對(duì)稱，且Peters檢驗(yàn)P值＞0.05，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。由于Takayasu動(dòng)脈炎在亞洲地區(qū)發(fā)病率高于其他地區(qū)[3]，Meta分析納入的研究?jī)H包括了日本、韓國(guó)和中國(guó)，可能存在選擇偏倚。

圖4 Meta分析漏斗圖（術(shù)后瓣膜脫落/瓣周漏）

3 討論

Takayasu動(dòng)脈炎是一種累及主動(dòng)脈及其主要分支的系統(tǒng)性疾病，包括腹主動(dòng)脈，腎動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈。由于病因尚不明確，術(shù)前評(píng)估全身血管尤其是冠狀動(dòng)脈非常必要。C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）和臨床表現(xiàn)是評(píng)估Takayasu患者全身炎癥狀態(tài)的重要指標(biāo)。有研究提出糖皮質(zhì)激素是一種控制Takayasu動(dòng)脈炎全身炎癥狀態(tài)的有效藥物，術(shù)前使用糖皮質(zhì)激素可穩(wěn)定炎癥并降低瓣膜脫落的風(fēng)險(xiǎn)[13,23]。然而，使用糖皮質(zhì)激素可能引起住院期間的耐藥菌感染，延遲傷口愈合[24]，并使主動(dòng)脈瓣環(huán)脆性增加，增加了瓣膜脫落的風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此，有研究提出根據(jù)術(shù)前炎癥指標(biāo)的水平?jīng)Q定是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[27]，但關(guān)于糖皮質(zhì)激素的使用劑量、療程尚無(wú)共識(shí)，仍需進(jìn)一步研究。

根據(jù)目前的流行病學(xué)報(bào)道，Takayasu動(dòng)脈炎的發(fā)病率較低，且出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣反流的患者的比例不高，較難開(kāi)展兩種術(shù)式大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究。同時(shí)，主動(dòng)脈瓣反流是Takayasu動(dòng)脈炎發(fā)生心力衰竭的主要原因之一，手術(shù)是目前唯一的有效治療方法。Takayasu動(dòng)脈炎多發(fā)于在中青年人群，尤其是孕齡期女性，不同術(shù)式的選擇會(huì)對(duì)患者術(shù)后的生活質(zhì)量和生活方式造成較大影響，故合理選擇術(shù)式至關(guān)重要。

Takayasu動(dòng)脈炎致主動(dòng)脈瓣反流患者在手術(shù)治療后，瓣膜脫落/瓣周漏和假性動(dòng)脈瘤是兩項(xiàng)最嚴(yán)重的并發(fā)癥。納入這項(xiàng)Meta分析中的大多數(shù)研究均建議對(duì)Takayasu動(dòng)脈炎所致主動(dòng)脈瓣反流患者進(jìn)行主動(dòng)脈根部置換術(shù)。相比于主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，主動(dòng)脈根部置換術(shù)后瓣膜脫落/瓣周漏的風(fēng)險(xiǎn)更低。發(fā)生瓣膜脫落的患者多需二次手術(shù)，而二次手術(shù)增加了不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。假性動(dòng)脈瘤是另一項(xiàng)嚴(yán)重的并發(fā)癥。然而，關(guān)于是否需要替換尚未發(fā)生擴(kuò)張但處于炎癥狀態(tài)的主動(dòng)脈仍存在爭(zhēng)論[11]。從本Meta分析結(jié)果來(lái)看，兩種術(shù)式術(shù)后發(fā)生假性動(dòng)脈瘤或殘余主動(dòng)脈擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)顯著性差異，且兩者的早期死亡率和晚期死亡率亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。相比于主動(dòng)脈瓣置換，主動(dòng)脈根部置換手術(shù)范圍更大。本研究為保留未擴(kuò)張的主動(dòng)脈提供了依據(jù)。因此，主動(dòng)脈瓣置換是首選術(shù)式，尤其是對(duì)于有懷孕需求的年輕女性。

根據(jù)納入研究的隨訪數(shù)據(jù)顯示，假性動(dòng)脈瘤是晚期死亡的主要危險(xiǎn)因素，及時(shí)修復(fù)主動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤非常重要。關(guān)于假性動(dòng)脈瘤產(chǎn)生和炎癥的相關(guān)性目前仍有爭(zhēng)論。Miyata等[28]發(fā)現(xiàn)假性動(dòng)脈瘤的發(fā)生與炎癥狀態(tài)無(wú)關(guān)。然而，Kaoru等[13]認(rèn)為主動(dòng)脈的炎癥活動(dòng)可能是出現(xiàn)假性動(dòng)脈瘤的預(yù)兆。這也增加了術(shù)后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是否獲益的不確定性。

本研究存在一些局限性：由于Takayasu動(dòng)脈炎致主動(dòng)脈瓣反流的發(fā)病率低，我們的Meta分析納入的研究樣本量普遍較小，且沒(méi)有前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，可能會(huì)造成選擇性偏倚，進(jìn)而對(duì)結(jié)論的可靠性產(chǎn)生影響。我們的Meta分析所納入研究的平均臨床隨訪時(shí)間存在差異（2～9年），可能會(huì)對(duì)術(shù)后并發(fā)癥和長(zhǎng)期死亡率的統(tǒng)計(jì)帶來(lái)影響。

綜上所述，根據(jù)當(dāng)前的證據(jù)表明，主動(dòng)脈瓣置換和主動(dòng)脈根部置換對(duì)于Takayasu動(dòng)脈炎所致主動(dòng)脈瓣反流患者具有相當(dāng)?shù)男g(shù)后死亡率和術(shù)后假性動(dòng)脈瘤發(fā)生率，但主動(dòng)脈根部置換可以減少術(shù)后瓣膜脫落/瓣周漏的產(chǎn)生，應(yīng)該根據(jù)患者個(gè)體差異合理選擇術(shù)式。由于受到納入研究樣本量、質(zhì)量的限制，上述結(jié)論仍需開(kāi)展多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究以驗(yàn)證。