唐倩嵐 朱斌 馬雁

摘 要 目的：從臨床藥師的角度探討腸癌患者化療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的防治對(duì)策。方法：回顧典型病例及文獻(xiàn)學(xué)習(xí)，分析腸癌患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)，討論防治對(duì)策。結(jié)果：患者使用伊立替康前需使用阿托品進(jìn)行預(yù)處理；奧沙利鉑過敏反應(yīng)通常發(fā)生在多個(gè)用藥周期之后，同時(shí)聯(lián)合蛋白類靶向藥物（如貝伐珠單抗）更易發(fā)生過敏反應(yīng)；使用西妥昔單抗容易導(dǎo)致嚴(yán)重皮癥的發(fā)生，且發(fā)病率和嚴(yán)重程度通常與西妥昔單抗劑量相關(guān)。結(jié)論：臨床上，腸癌患者化療時(shí)應(yīng)該注意高?；颊叩暮Y查，出現(xiàn)嚴(yán)重輸液反應(yīng)時(shí)應(yīng)注意臨床癥狀的鑒別，及時(shí)準(zhǔn)確選擇合理的治療藥物，規(guī)范化療前預(yù)處理，降低抗癌治療中的不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞 腸癌 日間化療 輸液反應(yīng) 防治對(duì)策

中圖分類號(hào)：R730.53； R735.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2022）01-0038-03

Prevention and treatment of severe transfusion reactions in patients with colorectal cancer

TANG Qianlan， ZHU Bin， MA Yan

（Department of Pharmacy， Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the prevention and treatment of serious adverse reactions in the chemotherapy of patients with colon cancer from the perspective of clinical pharmacists. Methods： The serious adverse reactions of colon cancer patients were analyzed by reviewing typical cases and literature and the prevention and treatment measures were discussed. Results： Patients needed to be pretreated with atropine before using irinotecan. Allergy caused by oxaliplatin usually occurred after several cycles of medication and was even more likely to occur when it was combined with protein targeted drugs （such as bevacizumab）. Severe skin lesions were caused when cetuximab was used and the incidence and severity were usually associated with its dose. Conclusion： Great attention should be paid in clinic to the screening of high-risk patients during chemotherapy to patients with colorectal cancer and also to the identification of clinical symptoms when a serious infusion reaction occurred， and the reasonable treatment drugs should be timely and accurately selected and the pretreatment should be also standardized before chemotherapy so as to reduce the adverse reactions in anti-cancer treatment.

KEy wORDS intestinal cancer； daytime chemotherapy； infusion reaction； prevention and treatment

在我國，腸癌發(fā)病率、死亡率在惡性腫瘤中均位居前5位，已成為嚴(yán)重危害我國人民健康的疾病?？v觀世界惡性腫瘤流行病趨勢(shì)和我國城市癌癥發(fā)病譜變化，預(yù)計(jì)腸癌在今后很長(zhǎng)時(shí)間將會(huì)成為威脅我國人民健康的主要瘤種[1-2]。目前針對(duì)腸癌的治療主要是手術(shù)和化療，對(duì)于無法通過手術(shù)根治切除的腸癌患者而言，化療依然是主要的治療手段[3]?；熤饕捎渺o脈滴注的方式給藥，但長(zhǎng)期頻繁的注射給藥會(huì)給機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p傷，同時(shí)化療藥物所致的不良反應(yīng)也給患者的精神造成巨大壓力。因此在腸癌患者尤其是高?；颊哌M(jìn)行化療過程中嚴(yán)重不良反應(yīng)的防治就顯得尤為重要。

本研究通過典型病例回顧及文獻(xiàn)學(xué)習(xí)，討論腸癌患者日間化療過程中嚴(yán)重不良反應(yīng)的臨床診斷和治療及不良反應(yīng)的高危因素，同時(shí)從臨床藥師進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作的角度提出防治策略，以期提高抗腫瘤藥物治療的安全性、有效性。

1 案例回顧

1）案例一：

患者，男，67歲。因直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移入我院進(jìn)行日間化療。既往病史：患者于2016-07行直腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理示：（直腸）中-低分化腺癌，局部為黏液腺癌，癌侵及固有肌層外纖維脂肪組織，神經(jīng)見癌侵犯，上、下切緣及手術(shù)吻合口近端組織、遠(yuǎn)端組織未見癌累及，腸旁淋巴結(jié)（3/6）見癌轉(zhuǎn)移，另見癌結(jié)節(jié)12枚。2016-08-18開始予以XELOX方案化療8周期，定期隨訪?；颊哂?017-06-29兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移可能，左側(cè)鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)腫大。2017-07-06—2017-10-26予以FOLFIRI+愛必妥化療8療程?；颊哂?017-11-13行肝轉(zhuǎn)移灶消融治療。2017-12-01—2018-03-23予伊立替康+愛必妥方案C1-5化療，C2出院后出現(xiàn)3度白細(xì)胞減少，2度中性粒細(xì)胞減少，予吉粒芬5支連續(xù)5 d升白細(xì)胞治療后恢復(fù)。2018-04-13—2018-08予以愛必妥900 mg d1+依立替康治療。治療后自覺無明顯不適。后因化療耐受性差，停靜脈化療，口服替吉奧維持治療。2018-10-20—2019-02-15行伊立替康單藥化療8次，化療后胃部不適，化療后24 h PEG-CSF預(yù)防性升白細(xì)胞化療后復(fù)查腫瘤標(biāo)記物較前減少，肺轉(zhuǎn)移病灶較前縮小。2019-03-16起口服瑞戈非尼80 mg，2019-05復(fù)查評(píng)估CT提示：兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移較前增多增大，左鎖骨區(qū)小淋巴結(jié)影，較前稍增多，部分略增大。2019-07-30患者門診行伊立替康化療，輸注伊立替康20 min左右，出現(xiàn)譫妄、意識(shí)喪失，伴流涎、肌肉震顫，考慮膽堿能危相，給予特級(jí)護(hù)理，吸氧，禁食，測(cè)血糖，患者神志轉(zhuǎn)清，上述癥狀消失。

2）案例二：

患者，男，61歲，無藥物過敏史。患者因乙狀結(jié)腸癌伴肺、肋骨轉(zhuǎn)移入我院進(jìn)行化療。既往病史：患者于2014-09確診乙狀結(jié)腸癌。2014-09—2015-04予以XELOX方案化療6個(gè)周期，有好轉(zhuǎn)。2016-07-13左肺結(jié)節(jié)穿刺活檢病理：腺癌，轉(zhuǎn)移可能。術(shù)后XELOX化療5周期?；颊哂?018-07-05基因檢測(cè)：kras基因第2外顯子呈突變型，MSS、EBER原位雜交檢測(cè)陰性。2018-07-18予以第1周期全身化療：貝伐珠單抗600 mg d1+奧沙利鉑230 mg d1+希羅達(dá)1 500 mg po bid d1～14?；熀蟪霈F(xiàn)Ⅰ度手臂麻木。復(fù)查血常規(guī)無異常?；颊哂?018-08-13門診奧沙利鉑輸液治療數(shù)分鐘后，患者出現(xiàn)皮膚潮紅及神志喪失，呼之不應(yīng)。予以心臟按壓等心肺復(fù)蘇搶救治療，未見好轉(zhuǎn)，考慮過敏性休克。

2 結(jié)果

2.1 案例一點(diǎn)評(píng)

案例中患者出現(xiàn)譫妄、意識(shí)喪失，伴流涎、肌肉震顫等癥狀符合膽堿能綜合征的臨床表現(xiàn)。依據(jù)國際腫瘤化療藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版[4]，該患者符合3級(jí)表現(xiàn)，屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)。該患者67歲，屬于高危人群，在輸注伊立替康前未預(yù)防性使用阿托品可能是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的原因。

2.2 案例二點(diǎn)評(píng)

案例中患者輸注奧沙利鉑數(shù)分鐘后皮膚潮紅及神志喪失，呼之不應(yīng)，符合奧沙利鉑引發(fā)過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，按照Ring-Messmer過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，該患者屬于Ⅳ度。奧沙利鉑過敏反應(yīng)通常發(fā)生在多個(gè)用藥周期之后，同時(shí)聯(lián)合蛋白類靶向藥物（如貝伐珠單抗）更易發(fā)生過敏反應(yīng)，這可能是該患者發(fā)生過敏反應(yīng)的主要原因。

3 討論

藥品不良反應(yīng)是臨床藥師開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重要切人點(diǎn)。臨床藥師需要掌握豐富的藥學(xué)知識(shí)，理論結(jié)合實(shí)踐，為臨床提供合理的藥物治療建議。做好用藥宣教，良好的用藥依從性既是藥物治療效果的保障，也是做好藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的重要內(nèi)容。臨床藥師參與臨床藥物治療是對(duì)醫(yī)師藥物知識(shí)的補(bǔ)充，促進(jìn)了藥物使用的安全和有效，使患者最大程度地獲益。通過兩例典型案例回顧及相關(guān)文獻(xiàn)學(xué)習(xí)，我們提出相關(guān)防治對(duì)策，具體如下。

3.1 加強(qiáng)對(duì)高危人群的鑒別與監(jiān)護(hù)

使用伊立替康的患者中年齡大于60歲的老年患者發(fā)生膽堿能綜合征發(fā)生率明顯高于60歲以下患者；伊立替康所致膽堿能綜合征具有明顯的劑量相關(guān)性，高劑量組高發(fā)[6-7]。因此使用伊立替康時(shí)，臨床藥師應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和觀察老年患者用藥后可能發(fā)生的不良反應(yīng)。

奧沙利鉑導(dǎo)致的過敏反應(yīng)中女性患者明顯高于男性[8]；過敏反應(yīng)的中位療程數(shù)為5個(gè)療程，出現(xiàn)過敏反應(yīng)時(shí)患者已接受的奧沙利鉑的中位累積劑量為1 200 mg（400～1 600 mg），過敏反應(yīng)在奧沙利鉑滴注開始后5～360 min發(fā)生，中位時(shí)間180 min；與蛋白類靶向藥物如西妥昔單抗、貝伐珠單抗或其他易產(chǎn)生過敏反應(yīng)的藥物聯(lián)用時(shí)更易發(fā)生過敏反應(yīng)；腎功能受損，會(huì)延緩?qiáng)W沙利鉑的清除，容易發(fā)生過敏反應(yīng)。臨床藥師在抗腫瘤藥物治療前，有必要對(duì)上述高?；颊哌M(jìn)行篩查，重點(diǎn)監(jiān)護(hù)。

3.2 嚴(yán)重不良反應(yīng)鑒別

伊立替康導(dǎo)致的膽堿能危相表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、多汗、流淚、皮膚濕冷、口腔分泌物增多、瞳孔縮小等[6]。

奧沙利鉑導(dǎo)致的過敏反應(yīng)臨床表現(xiàn)多樣，嚴(yán)重程度不一，輕者僅表現(xiàn)為單純的皮膚過敏癥狀如皮疹、蕁麻疹、結(jié)膜炎和鼻炎等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)支氣管痙攣、血管性水腫、低血壓及過敏性休克甚至心跳呼吸驟停，威脅患者的生命[8]。臨床藥師應(yīng)該充分掌握各類不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，在不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)能夠及時(shí)準(zhǔn)確地鑒別。

3.3 針對(duì)各類不良反應(yīng)選擇合理藥物及治療方法

發(fā)生膽堿能危象應(yīng)立即給予阿托品（青光眼及前列腺增生患者禁用）0.4～1.0 mg靜脈注射，每間隔3～5 min重復(fù)前次劑量的一半，直至毒蕈堿樣不良反應(yīng)控制為止；同時(shí)靜脈注射解磷定50～250 mg，以后每5 min 50 mg，總量可達(dá)l～2 g，但應(yīng)防止過量，以免使膽堿能危象轉(zhuǎn)化為肌無力危象。

對(duì)于輕度的過敏反應(yīng)，經(jīng)過停藥、對(duì)癥處理（如吸氧、降壓、降溫等）和抗過敏治療（5-羥色胺受體阻斷劑和糖皮質(zhì)激素）后，過敏反應(yīng)均可完全緩解。若尚未完成當(dāng)次奧沙利鉑化療，可予減慢滴注速度繼續(xù)化療，輸注過程中需密切監(jiān)測(cè)患者一般生命體征和化療反應(yīng)。對(duì)于嚴(yán)重的、威脅生命的過敏反應(yīng)，如過敏性休克、氣管平滑肌痙攣、心臟和/或呼吸驟停，需立即停藥并采取積極的搶救措施，如吸氧（必要時(shí)配合氣管切開）、補(bǔ)充血容量、升壓、心肺復(fù)蘇、抗過敏及其他對(duì)癥支持治療，并密切觀察患者意識(shí)、一般生命體征、尿量及其他臨床變化直至患者意識(shí)正常、一般生命體征平穩(wěn)。對(duì)于此類患者，后續(xù)應(yīng)禁止使用含奧沙利鉑方案的化療。

Pinto等[9]研究發(fā)現(xiàn)，使用西妥昔單抗的患者60%～80%可出現(xiàn)皮疹，嚴(yán)重皮疹可達(dá)5%～20%，且發(fā)病率和嚴(yán)重程度通常與西妥昔單抗劑量相關(guān)。3級(jí)皮疹發(fā)生時(shí)，至少要停藥3周，嚴(yán)重者可口服維甲酸，靜脈輸注糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥或抗生素（如阿莫西林克拉維酸鉀、慶大霉素等）有較好的療效；4級(jí)皮疹需即刻停藥，治療方法與3級(jí)皮疹相同[9]。Tastekin等[10]研究發(fā)現(xiàn)，2級(jí)和3級(jí)皮膚毒性患者用篤耨香樹中提取的香皂制成的油涂抹在皮疹處，每日2次，完全緩解率分別為100%和33%，其余3級(jí)皮膚毒性的患者經(jīng)此治療后可降至1級(jí)。

3.4 規(guī)范化療前預(yù)處理

對(duì)有急性嚴(yán)重乙酰膽堿能綜合征既往史的患者，下次應(yīng)用伊立替康前30 min應(yīng)預(yù)防性使用阿托品。

對(duì)于發(fā)生輕、中度過敏的患者，再次使用時(shí)予糖皮質(zhì)激素、抗組胺制劑等預(yù)處理后，往往可以順利完成后續(xù)化療。使用奧沙利鉑期間注意保暖，避免冷刺激，如溫水刷牙洗臉、不進(jìn)食冰冷食物，輸液時(shí)盡量不要坐在出風(fēng)口，避免接觸金屬物品。

4 結(jié)語

臨床上應(yīng)該注意高?；颊叩暮Y查，臨床癥狀的鑒別，及時(shí)準(zhǔn)確選擇合理的治療藥物，規(guī)范化療前預(yù)處理，降低抗癌治療中的不良反應(yīng)。臨床藥師作為醫(yī)療團(tuán)隊(duì)中的一員，隨著知識(shí)水平的提高和經(jīng)驗(yàn)的積累，在促進(jìn)合理用藥方面的作用也將日益凸顯。

參考文獻(xiàn)

[1] Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin， 2018， 68（6）： 394-424.

[2] 萬德森. 結(jié)直腸癌流行病學(xué)與預(yù)防[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志， 2011， 17（1）： 3-7.

[3] Alberts SR， Sargent DJ， Nair S， et al. Effect of oxaliplatin， fluorouracil， and leucovorin with or without cetuximab on survival among patients with resected stage Ⅲ colon cancer： a randomized trial[J]. JAMA， 2012， 307（13）： 1383-1393.

[4] 皋文君， 劉硯燕， 袁長(zhǎng)蓉. 國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)——通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版[J]. 腫瘤， 2012， 32（2）： 142-144.

[5] Ring J， Messmer K. Incidence and severity of anaphylactoid reactions to colloid volume substitutes[J]. Lancet， 1977， 309（8009）： 466-469.

[6] 劉慧龍， 李志宇， 劉彥芳， 等. 伊立替康治療結(jié)直腸癌相關(guān)膽堿能綜合征89例[J]. 世界華人消化雜志， 2012， 20（11）： 975-979.

[7] Schoemaker NE， Kuppens IE， Moiseyenko V， et al. A randomised phaseⅡ multicentre trial of irinotecan （CPT-11） using four different schedules in patients with metastatic colorectal cancer[J]. Br J Cancer， 2004， 91（8）： 1434-1441.

[8] Polyzos A， Tsavaris N， Gogas H， et al. Clinical features of hypersensitivity reactions to oxaliplatin： a 10-year experience[J]. Oncology， 2009， 76（1）： 36-41.

[9] Pinto C， Barone CA， Girolomoni G， et al. Management of skin toxicity associated with cetuximab treatment in combination with chemotherapy or radiotherapy[J]. Oncologist， 2011， 16（2）： 228-238.

[10] Tastekin D， Tambas M， Kilic K， et al. The efficacy of Pistacia terebinthus soap in the treatment of cetuximab-induced skin toxicity[J]. Invest New Drugs， 2014， 32（6）： 1295-1300.