孫云闖 李凡 金海強(qiáng) 王朝霞 孫葳

中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥（SSCNS）是一種慢性、間斷性、少量蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的含鐵血黃素在腦、脊髓、腦神經(jīng)等軟膜沉積的中樞神經(jīng)系統(tǒng)少見疾病［1］，病因大多與腫瘤、外傷、腦血管畸形、顱腦手術(shù)、神經(jīng)根撕脫等疾病有關(guān)，部分患者亦可無明確致病原因，為特發(fā)性鐵沉積癥［2］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是紅細(xì)胞崩解為血紅蛋白釋放至腦脊液，后者進(jìn)一步分解為有毒亞鐵離子，在正常情況下，這種毒性離子可被Bergmann膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的鐵蛋白結(jié)合形成含鐵血黃素，但當(dāng)亞鐵離子的產(chǎn)生超過鐵蛋白的結(jié)合能力時(shí)則引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷［3］。根據(jù)鐵沉積部位，中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥可分為皮質(zhì)鐵沉積癥（cSS）和幕下鐵沉積癥（iSS）兩種［4］，臨床主要表現(xiàn)為“三聯(lián)征”即神經(jīng)性耳聾、小腦性共濟(jì)失調(diào)、錐體束征，但頭痛、認(rèn)知功能障礙、嗅覺減退、癲發(fā)作、眼外肌麻痹等癥狀亦有文獻(xiàn)報(bào)道；SWI或梯度回波序列（GRE）檢查可以發(fā)現(xiàn)腦、脊髓、腦神經(jīng)表面呈低信號(hào)改變，此為其特征性影像學(xué)表現(xiàn)［2］。根據(jù)上述典型臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥尤其是幕下鐵沉積癥做出診斷并不困難，然而有一部分病例由于臨床表現(xiàn)不典型或臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)不足易造成漏診或誤診［5］。本文報(bào)告3例幕下鐵沉積癥病例，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對(duì)該病的理解和認(rèn)識(shí)。

病例介紹

例1女性，30歲。因反復(fù)發(fā)作性頭痛伴聽力減退18個(gè)月，于2018年8月13日入院。患者18個(gè)月前勞累后突發(fā)劇烈頭痛伴惡心及噴射狀嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，間斷發(fā)作約7天頭痛癥狀自行緩解；但右耳聽力逐漸減退，并伴高調(diào)“蟬鳴”樣耳鳴。12個(gè)月前因左耳聽力不斷下降配置雙耳助聽器；10個(gè)月前再次突發(fā)劇烈頭痛，持續(xù)3~4小時(shí)后逐漸緩解，此后頭痛癥狀間斷發(fā)作，雙耳聽力下降持續(xù)加重。1個(gè)月前再次至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，頭部MRI顯示右側(cè)頸靜脈孔區(qū)占位性病變，T2WI顯示大腦半球、小腦半球、腦干表面呈低信號(hào)（圖1a~1c）。為求進(jìn)一步診斷至我院門診就醫(yī)，頭部MRI檢查顯示右側(cè)頸靜脈孔區(qū)占位性病變，增強(qiáng)后病灶無明顯強(qiáng)化，考慮神經(jīng)鞘瘤（圖1d）收入院?；颊呒韧w格健康，否認(rèn)家族史，否認(rèn)吸煙史、飲酒史。

圖1 例1頭部影像學(xué)檢查所見1a入院前1個(gè)月經(jīng)延髓層面橫斷面T2WI顯示，延髓表面線樣低信號(hào)（粗箭頭所示），右側(cè)頸靜脈孔區(qū)呈異常高信號(hào)影（細(xì)箭頭所示）1b入院前1個(gè)月經(jīng)大腦腳層面橫斷面T2WI顯示，中腦表面（粗箭頭所示）和小腦半球表面（細(xì)箭頭所示）均呈低信號(hào)改變1c入院前1個(gè)月經(jīng)橋臂層面冠狀位T2WI顯示，顳葉內(nèi)側(cè)表面呈低信號(hào)影（箭頭所示）1d入院時(shí)橫斷面增強(qiáng)T1WI顯示，右側(cè)頸靜脈孔區(qū)異常信號(hào)影無明顯異常強(qiáng)化改變（箭頭所示）Figure 1 Head imaging examinations findings in Case 1 One month before admission,axial plane of medulla oblongata:linear hypointensity changes in the surface of medulla oblongata(thick arrow indicates),hyperintensity changes in the right jugular foramen(thin arrow indicates)in T2WI(Panel 1a).One month before admission,axial plane of peduncle cerebri:hypointersity changes in the surface of midbrain(thick arrow indicates)and cerebellum hemisphere(thin arrow indicates)in T2WI(Panel 1b).One month before admission,coronal plane of pontine arm:hypointensity changes in the surface of medial temporal lobe in T2WI(arrow indicates,Panel 1c).No enhancement of mass occupying in the right jugular foramen in axial plane enhanced T1WI after admission(arrow indicates,Panel 1d).

診斷與治療經(jīng)過入院后體格檢查生命體征平穩(wěn)，心肺腹部查體未發(fā)現(xiàn)陽性體征。神經(jīng)系統(tǒng)檢查雙耳聽力顯著下降，以右側(cè)明顯，左側(cè)Rinne試驗(yàn)陽性、右側(cè)陰性，Weber試驗(yàn)偏左。入院后第2天行腰椎穿刺腦脊液檢查，腦脊液外觀渾濁、呈橘紅色（圖2），初壓70 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10?3kPa，80~180 mm H2O），紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3560個(gè)/mm3，蛋白定量1200 mg/L（150~450 mg/L）、葡萄糖2.57 mmol/L（2.50~4.50 mmol/L）、氯化物119.50 mmol/L（111~128 mmol/L）；細(xì)胞學(xué)檢查可見小淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，未見腫瘤細(xì)胞。純音電測(cè)聽提示雙耳聽力明顯減退（圖3）。入院后3天行全腦血管造影檢查，無異常發(fā)現(xiàn)。臨床診斷：幕下鐵沉積癥。建議行右側(cè)頸靜脈孔區(qū)占位性病變切除術(shù)，患者拒絕手術(shù)，自行出院。出院后3個(gè)月電話隨訪，頭痛癥狀仍間斷發(fā)作，聽力異常如前。

圖2 入院第2天腰椎穿刺腦脊液檢查，腦脊液外觀渾濁，呈橘紅色圖3純音電測(cè)聽提示雙耳聽力明顯下降3a右耳純音測(cè)聽圖（<表示骨導(dǎo)、●表示氣導(dǎo)）顯示右耳聽閾顯著升高（正常聽閾<25 dB）3b左耳純音測(cè)聽圖（>表示骨導(dǎo)、X表示氣導(dǎo)）顯示左耳聽閾顯著升高（正常聽閾<25 dB）Figure 2 Cerebrospinal fluid orange muddy appearance in lumbar puncture after 2 d of admission.Figure 3 Electroaudiometry of right ear:denoted bone conduction,X denoted air conduction,the hearing threshold of this patient increased obviously(Panel 3b).

例2男性，28歲。因反復(fù)發(fā)作性頭痛、聽力減退16年，加 重 伴發(fā)作性 抽 搐1年余，于2018年6月27日入院?；颊?6年前無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性頭部脹痛，嚴(yán)重時(shí)可伴惡心及非噴射狀嘔吐，每年約發(fā)作10次，多次頭部CT檢查均未見明顯異常，經(jīng)甘露醇（劑量不詳）靜脈滴注癥狀可部分緩解。自發(fā)病即伴隨雙耳聽力異常并呈進(jìn)行性減退，2年前配置助聽器。入院前18個(gè)月夜間睡眠中突發(fā)短暫性意識(shí)喪失、呼之不應(yīng)，雙眼上翻、雙上肢屈曲、雙下肢伸直，持續(xù)約1分鐘抽搐停止，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診頭部CT、MRI等均未見明顯異常；腰椎穿刺腦脊液外觀清亮，初壓90 mm H2O，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)20個(gè)/mm3，蛋白定量570 mg/L、葡萄糖及氯化物均于正常參考值范圍；予以左乙拉西坦0.50 g/次（2次/d）口服。為求進(jìn)一步診治至我院就診?；颊?歲曾因車禍發(fā)生嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷，自訴“顱內(nèi)出血”但未遺留后遺癥。否認(rèn)家族史，否認(rèn)吸煙史、飲酒史。

診斷與治療經(jīng)過入院后體格檢查生命體征平穩(wěn)，心肺腹部查體無陽性體征。神經(jīng)系統(tǒng)檢查雙眼呈持續(xù)性水平眼震和垂直眼震，雙耳聽力明顯減退，以左側(cè)明顯，Rinne試驗(yàn)陽性，Weber試驗(yàn)偏右。入院次日行腰椎穿刺腦脊液檢查，壓力90 mm H2O，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)19個(gè)/mm3，蛋白定量590 mg/L、葡萄糖3.71 mmol/L、氯化物125 mmol/L；細(xì)胞學(xué)檢查可見小淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。入院第2天頭部T2WI及GRE序列顯示雙側(cè)小腦半球表面呈低信號(hào)改變（圖4a，4b），增強(qiáng)掃描可見腦干、頸髓表面迂曲走行的靜脈（圖4c，4d）；頸椎MRI顯示左側(cè)C6~7椎體水平硬脊膜外積液（圖4e）。入院后2周時(shí)全腦血管及脊髓血管造影無異常發(fā)現(xiàn)。入院3周后因突發(fā)劇烈頭痛伴惡心、嘔吐再度行腰椎穿刺腦脊液檢查，外觀呈橘紅色、微渾濁，壓力290 mm H2O，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3197個(gè)/mm3，蛋白定量630 mg/L、葡萄糖為3.10 mmol/L、氯化物為128 mmol/L。臨床診斷：幕下鐵沉積癥。繼續(xù)口服左乙拉西坦0.50 g/次（2次/d）治療，住院27天頭痛癥狀緩解出院，聽力無改善。出院后9個(gè)月（2019年4月25日）為確定病因聯(lián)系患者再次入院行頸椎椎管內(nèi)探查術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)左側(cè)C7椎體硬膜缺損，局部有多個(gè)碎骨片殘留（圖5a），硬膜缺損處可見腦脊液流出，脊髓表面含鐵血黃素沉積，術(shù)中行硬膜修補(bǔ)術(shù)；術(shù)后硬膜組織標(biāo)本病理檢查為新近出血以及含鐵血黃素沉積（圖5b）。術(shù)后2周出院，定期電話隨訪，未再出現(xiàn)頭痛及癲發(fā)作，但聽力減退癥狀仍如前。

圖4 例2頭部影像學(xué)檢查所見4a橫斷面T2WI顯示小腦表面呈低信號(hào)（箭頭所示）4b橫斷面GRE序列小腦半球表面呈低信號(hào)（箭頭所示）4c矢狀位增強(qiáng)T1WI顯示，腦干及上部頸髓表面可見迂曲走行的靜脈（箭頭所示）4d冠狀位增強(qiáng)T1WI顯示，腦干及上部頸髓表面可見迂曲走行的靜脈（箭頭所示）4e頸椎橫斷面T2WI顯示C7椎體左側(cè)硬膜外液體積聚（箭頭所示）圖5頸椎椎管內(nèi)探查術(shù)及病理學(xué)檢查所見5a術(shù)中發(fā)現(xiàn)C7硬膜缺損處局部破碎骨片殘留（箭頭所示）5b術(shù)后組織病理觀察顯示，硬脊膜組織含鐵血黃素（細(xì)箭頭所示）和紅細(xì)胞（粗箭頭所示）沉積HE染色低倍放大Figure 4 Imaging findings of Case 2 Hypointensity changes in the surface of cerebellum in axial T2WI(arrow indicates,Panel 4a).Hypointensity changes in the surface of cerebellum in axial GRE(arrow indicates,Panel 4b).Tortuous vessels in saggital plane in the surface of brainstem and upper cervical spinal cord were seen in T1WI(arrow indicates,Panel 4c).Tortuous vessels in the surface of brainstem and upper cervical spinal cord were seen in coronal enhanced T1WI(arrow indicates,Panel 4d).Axial T2WI showed epidural fluid collection in the left C7 level of cervical spine(arrow indicates,Panel 4e).Figure 5 Cervical spinal canal exploration and pathology results of Case 2 Local osseous fragment detected from the broken site of dural spinal matter during operation(arrow indicates,Panel 5a).Hemosiderin(thin arrow indicates)and erythrocyte deposition(thick arrow indicates)were seen in the pathology of the dural spinal mater(Panel 5b).HE staining low power magnified

例3男性，28歲。主因間斷性頭痛16月余、加重20余天，于2018年8月22日入院?；颊?6個(gè)月前無明顯誘因突發(fā)全頭部脹痛，伴噴射狀嘔吐（胃內(nèi)容物），當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診頭部CT顯示左側(cè)側(cè)腦室后角旁低密度影，病灶中心呈略高密度改變；MRI顯示左側(cè)側(cè)腦室后角內(nèi)異常信號(hào)；MRA未見異常。擬診腦出血原因待查，未予治療。此后平均每2~3個(gè)月發(fā)作1次，病情嚴(yán)重時(shí)需服用大量非甾體抗炎藥（NSAID）方能緩解。入院前3周頭痛加劇，服用鎮(zhèn)痛藥亦難以緩解，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頭部GRE序列掃描顯示雙側(cè)大腦半球、腦干、小腦半球、腦溝及腦池彌漫性低信號(hào)，左側(cè)側(cè)腦室后角鄰近區(qū)域異常信號(hào)，考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥（圖6a~6c），未予治療。入院前1天因再度劇烈頭痛伴惡心嘔吐，至我院急診就醫(yī)，頭部CT顯示左側(cè)側(cè)腦室后角旁出血，出血量約15 ml（圖6d），予甘露醇125 ml/8 h脫水降低顱內(nèi)壓，并收入神經(jīng)內(nèi)科病房。既往體格健康，否認(rèn)家族史。少量吸煙，飲酒10年、已戒酒3年。

診斷與治療經(jīng)過入院后體格檢查生命體征平穩(wěn)，心肺腹部查體未發(fā)現(xiàn)陽性體征。神經(jīng)系統(tǒng)檢查神志清楚，躁動(dòng)；雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑4 mm；頸項(xiàng)強(qiáng)直，頦胸4橫指，Kernig征陽性。繼續(xù)應(yīng)用甘露醇脫水、降低顱內(nèi)壓。入院次日全腦血管造影未見異常，第7天復(fù)查CT顯示左側(cè)側(cè)腦室后角旁血腫明顯擴(kuò)大（圖6e），第9天突發(fā)意識(shí)障礙，左側(cè)瞳孔散大、對(duì)光反射消失，考慮腦疝形成，遂行左側(cè)枕葉開顱血腫清除術(shù)，術(shù)后意識(shí)逐漸恢復(fù)正常。術(shù)后病理學(xué)檢查于大量凝血組織中可見少許腦組織及血管壁，血管壁形態(tài)不規(guī)則，管壁厚薄不均勻，提示腦血管畸形（圖7）。臨床診斷：幕下鐵沉積癥，腦血管畸形。共住院3周，出院時(shí)頭痛癥狀明顯緩解。8個(gè)月后復(fù)診，自訴未再出現(xiàn)發(fā)作性頭痛，頭部GRE序列掃描鐵沉積范圍無明顯變化。

討 論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥按鐵沉積部位可分為皮質(zhì)鐵沉積癥和幕下鐵沉積癥，皮質(zhì)鐵沉積癥多見于淀粉樣腦血管病（CAA）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、可逆性腦血管收縮綜合征（RCVS）、皮質(zhì)靜脈梗死等［6?10］；幕下鐵沉積癥發(fā)病率高于皮質(zhì)鐵沉積癥，可獨(dú)立發(fā)生或與皮質(zhì)鐵沉積癥同時(shí)存在。Wilson等［4］將幕下鐵沉積癥分為兩種類型，其中Ⅰ型為經(jīng)典型，鐵沉積部位以小腦半球、腦干等部位為主，病灶呈對(duì)稱性分布，患者多有頭部、脊柱外傷或手術(shù)史，80%的患者可見硬膜外液體積聚或包 裹［6，11?12］，并可伴有硬膜缺損，椎管造影可見硬膜缺損部位積聚液體與蛛網(wǎng)膜下腔相通，硬膜缺損部位易損血管常在輕微外傷等誘因下反復(fù)少量出血，推測(cè)Ⅰ型鐵沉積與此相關(guān)，Ⅰ型患者腦血管造影多無異常發(fā)現(xiàn)，因此全腦血管造影檢查對(duì)該型病因診斷無意義。Ⅰ型患者常無法追溯到明確的急性出血事件，90%以上的患者有耳聾、共濟(jì)失調(diào)、錐體束征等單一或多個(gè)典型“三聯(lián)征”表現(xiàn)。Ⅱ型為繼發(fā)型，大多數(shù)患者病史中有明確的腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血等顱內(nèi)出血事件，頭部MRI可見陳舊性出血灶，鐵沉積部位以第四腦室周圍多見，可同時(shí)合并幕上鐵沉積，部分Ⅱ型患者可能合并有顱內(nèi)血管畸形；與Ⅰ型不同的是，Ⅱ型患者多無“三聯(lián)征”表現(xiàn)。根據(jù)Wilson等［4］分類，本研究例1患者臨床表現(xiàn)為反復(fù)頭痛、聽力下降、血性腦脊液，鐵沉積模式及癥狀均符合Ⅰ型幕下鐵沉積癥的診斷。例2具有明確的嚴(yán)重外傷史，二次入院時(shí)行頸椎椎管內(nèi)探查術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)C7椎體水平硬膜缺損并有多個(gè)破碎的骨片嵌進(jìn)硬膜。一般認(rèn)為，體力活動(dòng)為誘發(fā)此類患者頭痛的主要原因，例2有顱腦創(chuàng)傷史，影像學(xué)檢查顯示幕下鐵沉積和頸部硬膜下積液，符合Ⅰ型幕下鐵沉積癥診斷。例3病史中有2次急性腦出血事件，但是無“三聯(lián)征”表現(xiàn)，同時(shí)合并有皮質(zhì)鐵沉積癥，枕葉顱內(nèi)血腫清除術(shù)后組織病理檢查提示腦血管畸形，符合Ⅱ型幕下鐵沉積癥。

Ⅰ型幕下鐵沉積癥患者發(fā)病隱襲，可反復(fù)發(fā)作，從首發(fā)癥狀至明確診斷可長達(dá)數(shù)十年以上，漏診率或誤診率極高［4］。本文例2患者從首次頭痛發(fā)作至確診經(jīng)歷17年之久，因患者存在反復(fù)頭痛、血性腦脊液，以及腦干頸髓表面異常走行的血管等表現(xiàn)，臨床醫(yī)師更多關(guān)注是否存在腦或脊髓血管畸形。該例患者頭部增強(qiáng)MRI提示腦干及頸髓表面走行迂曲的血管為腦橋前正中靜脈、延髓前正中靜脈和脊髓前正中靜脈［13］，上述靜脈在正常MRI平掃和增強(qiáng)檢查中多不顯示，但在鐵沉積癥中因含鐵血黃素沉積后引起繼發(fā)性靜脈壓力增高，可在MRI檢查中發(fā)現(xiàn)上述靜脈走行迂曲，因此在臨床診斷過程中應(yīng)避免為了查找血管畸形原因而導(dǎo)致漏診。與Ⅰ型幕下鐵沉積癥不同，Ⅱ型患者大多存在急性出血事件，因此其平均確診時(shí)間明顯短于Ⅰ型［4］。例3在同一部位發(fā)生2次腦出血，從首次頭痛癥狀至最終確診時(shí)間為16個(gè)月，出院8個(gè)月后隨訪未再出現(xiàn)頭痛發(fā)作，但復(fù)查頭部MRI顯示鐵沉積信號(hào)無明顯改變。Lummel等［14］對(duì)72例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后鐵沉積的患者進(jìn)行平均47個(gè)月隨訪，發(fā)現(xiàn)鐵沉積范圍無明顯變化，推測(cè)與患者入院時(shí)腦出血量較大有關(guān)。

Levy等［12］研究顯示，特發(fā)性鐵沉積癥占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥的比例為35%，但Wilson等［4］認(rèn)為，特發(fā)性鐵沉積癥的比例僅為6%，且部分患者在反復(fù)全脊椎MRI掃描、椎管造影等檢查后仍能找到引起鐵沉積的病因。目前我國缺乏針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥的大樣本、系統(tǒng)性臨床研究，大多為個(gè)案報(bào)道，且以臨床特征和影像學(xué)表現(xiàn)為關(guān)注重點(diǎn)［15?19］，對(duì)病因的探索不足。許力等［15］報(bào)告1例圓錐尾部黏液乳頭狀型室管膜瘤繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥患者，以聽力、嗅覺減退和行走不穩(wěn)為主要表現(xiàn)，腦干、小腦、大腦半球等部位存在廣泛性鐵沉積，經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)是室管膜瘤引起的鐵沉積癥。本研究例1患者頭部MRI顯示右側(cè)頸靜脈孔區(qū)病變，考慮神經(jīng)鞘瘤可能；且頸靜脈孔與硬膜關(guān)系密切，因此推測(cè)神經(jīng)鞘瘤或頸靜脈孔區(qū)病變可能是引起鐵沉積的原因，由于患者拒絕接受進(jìn)一步檢查，未能進(jìn)一步明確其確切病因。

既往研究認(rèn)為，僅有30%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥患者表現(xiàn)為頭痛癥狀［20］，但本文3例患者均以反復(fù)頭痛發(fā)作為主要表現(xiàn)，提示以頭痛為主要表現(xiàn)的鐵沉積癥患者并不少見。此外，例1患者的頸靜脈孔區(qū)病變、例2癲發(fā)作均鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，提示盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥并非罕見疾病，但其異質(zhì)性表現(xiàn)和致病原因仍有待進(jìn)一步探索。

利益沖突無