急診PCI術(shù)中血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原治療高血栓負(fù)荷STEMI的臨床研究

張飛飛，宋學(xué)蓮，劉立天，謝悅陶，劉艷萌，呂彩霞，姚 垚，孫 茹，李英肖，黨 懿，齊曉勇

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)嚴(yán)重威脅病人生命，急診冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是開通梗死相關(guān)動(dòng)脈、改善預(yù)后的最有效治療措施[1]。高血栓負(fù)荷是影響術(shù)后心肌灌注及長期臨床預(yù)后的重要因素，血栓抽吸可通過負(fù)壓吸引，降低冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)荷，改善預(yù)后，但部分臨床研究結(jié)果與之相矛盾，可能與術(shù)中血栓遠(yuǎn)端移位導(dǎo)致微循環(huán)栓塞，發(fā)生慢血流/無復(fù)流，影響心肌組織灌注有關(guān)[2]。尿激酶原是特異性纖溶酶原激活劑，冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥可發(fā)揮溶解靶病變部位及遠(yuǎn)端血管血栓作用，改善心肌灌注[3]。本研究探討在急診PCI術(shù)中應(yīng)用血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原治療高血栓負(fù)荷STEMI病人的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用回顧性研究方法，選取2017年2月—2019年2月于河北省人民醫(yī)院行急診PCI且術(shù)中應(yīng)用血栓抽吸的高血栓負(fù)荷STEMI病人175例。依據(jù)術(shù)中是否使用尿激酶原將病人分為血栓抽吸組(111例)和血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原組(64例)。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病12 h以內(nèi)；冠狀動(dòng)脈造影顯示心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)血栓分級≥4級；成功完成急診PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：非STEMI病人；接受外周靜脈溶栓治療的STEMI病人；未行急診PCI或術(shù)中死亡病人；冠狀動(dòng)脈造影示TIMI血栓分級<4級病人；左主干病變病人；具有抗凝、抗血小板禁忌證病人；合并腫瘤或其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病病人；未完成12個(gè)月隨訪病人。

1.2 急診PCI及藥物治療方法 所有研究對象術(shù)前均簽署PCI知情同意書，術(shù)前常規(guī)給予阿司匹林腸溶片300 mg和氯吡格雷300 mg/替格瑞洛180 mg嚼服，采用Seldinger法穿刺橈動(dòng)脈/股動(dòng)脈行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，血栓抽吸過程按照《冠狀動(dòng)脈血栓抽吸臨床應(yīng)用專家共識》規(guī)范操作，術(shù)中根據(jù)病情由術(shù)者決定是否應(yīng)用尿激酶原，用生理鹽水10 mL溶解尿激酶原20 mg，血栓抽吸結(jié)束后，自靶病變遠(yuǎn)端逐漸回撤抽吸導(dǎo)管并緩慢靜脈推注尿激酶原。所有病人術(shù)中均接受普通肝素或比伐蘆定抗凝治療，術(shù)后應(yīng)用低分子肝素抗凝1周。術(shù)后持續(xù)口服阿司匹林腸溶片100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛180 mg/d至少12個(gè)月，結(jié)合病人具體情況術(shù)后及出院后給予他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(ARB)、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、硝酸酯等藥物治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①基線資料：年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、腦血管病史、家族史、吸煙史、前壁心肌梗死、Killip分級、院內(nèi)及出院后用藥情況、術(shù)后24 h內(nèi)心臟超聲射血分?jǐn)?shù)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)；②急診PCI術(shù)資料：由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)師完成，包括就診至球囊擴(kuò)張(D2B)時(shí)間、總?cè)毖獣r(shí)間、手術(shù)入路、造影劑用量、術(shù)中抗凝藥物、替羅非班、是否多支病變、靶血管、術(shù)前及術(shù)后TIMI血流分級、是否應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏(IABP)、預(yù)擴(kuò)張、后擴(kuò)張、支架置入數(shù)量、校正的TIMI血流幀數(shù)(cTFC)；③收集病人住院期間主要不良心腦血管事件(MACCE)和出血事件，MACCE事件包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、心力衰竭、新發(fā)缺血性腦卒中；④無復(fù)流定義為TIMI血流分級0～1級，慢血流定義為冠狀動(dòng)脈介入術(shù)中TIMI血流分級2級及術(shù)后最終cTFC>40幀。

1.4 隨訪觀察 所有研究對象均接受至少12個(gè)月的電話或門診隨訪，包括危險(xiǎn)因素的控制、出院后用藥情況及是否發(fā)生MACCE和出血事件。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人臨床資料比較 血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原組年齡小于血栓抽吸組(P<0.05)，兩組其他資料包括性別、危險(xiǎn)因素、輔助檢查、院內(nèi)及出院后用藥情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人臨床資料比較

(續(xù)表)

2.2 兩組急診PCI術(shù)資料比較 血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原組術(shù)后慢血流/無復(fù)流發(fā)生率低于單純血栓抽吸組(P<0.05)；兩組其他資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組急診PCI術(shù)資料比較

2.3 兩組病人院內(nèi)臨床事件發(fā)生率比較 血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原組院內(nèi)心源性死亡發(fā)生率低于血栓抽吸組(P<0.05)。兩組病人院內(nèi)MACCE、心力衰竭、靶血管重建、再發(fā)心肌梗死、新發(fā)缺血性卒中發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組院內(nèi)出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人院內(nèi)臨床事件發(fā)生率比較 單位：例(%)

2.4 兩組病人術(shù)后12個(gè)月隨訪的臨床預(yù)后比較 血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原組術(shù)后12個(gè)月內(nèi)心源性死亡發(fā)生率低于血栓抽吸組(P<0.05)；兩組病人術(shù)后12個(gè)月內(nèi)MACCE、心力衰竭、靶血管重建、再發(fā)心肌梗死、新發(fā)缺血性卒中發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組病人術(shù)后12個(gè)月內(nèi)出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組病人術(shù)后12個(gè)月隨訪的臨床預(yù)后比較 單位：例(%)

2.5 兩組病人術(shù)后12個(gè)月MACCE事件K-M生存分析 術(shù)后12個(gè)月內(nèi)，血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原組病人無MACCE生存率(90.6%)高于血栓抽吸組病人(83.8%)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-Rank=1.597，P=0.206)。兩組病人無MACCE累積生存率的K-M曲線見圖1。

圖1 兩組無MCCE累積生存率的K-M曲線

3 討 論

急診PCI可及時(shí)開通STEMI病人心外膜梗死相關(guān)動(dòng)脈，恢復(fù)前向血流，是目前國內(nèi)外指南優(yōu)先推薦的再灌注治療策略。高血栓負(fù)荷病人術(shù)中易出現(xiàn)慢血流/無復(fù)流，是影響病人預(yù)后的重要因素。血栓抽吸通過注射器抽吸產(chǎn)生負(fù)壓，可吸引出冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓、斑塊成分及炎性因子，減少遠(yuǎn)端微栓塞發(fā)生，降低慢血流和無復(fù)流發(fā)生率[4]。早期的REMEDIA、TAPAS等研究證實(shí)血栓抽吸可改善心肌組織灌注，且可降低術(shù)后1年全因死亡、心源性死亡以及非致命性心肌梗死發(fā)生率[5]。但是TASTE、TOTAL研究卻顯示血栓抽吸未能改善術(shù)后TIMI血流分級、心肌染色分級(MBG)及長期預(yù)后[6]。對于TASTE、TOTAL研究中高血栓負(fù)荷的亞組分析發(fā)現(xiàn)常規(guī)血栓抽吸可提高術(shù)后TIMI血流3級占比，但未能改善1年的臨床預(yù)后，且有可能增加腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。以上研究均未采用心臟磁共振成像(MRI)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)等技術(shù)評價(jià)心肌微循環(huán)狀況，雖然血栓抽吸可改善心外膜血流，但可能由于操作導(dǎo)致附壁血栓脫落出現(xiàn)遠(yuǎn)端血管床栓塞、炎性介質(zhì)及缺血導(dǎo)致血管內(nèi)皮和心肌水腫等因素的影響，部分病人并未獲得有效的心肌再灌注，影響其長期的臨床獲益。血栓的遠(yuǎn)端移位是影響心肌灌注的重要因素。經(jīng)冠狀動(dòng)脈給予溶栓藥物不僅能夠發(fā)揮溶解血栓抽吸后附壁殘余血栓，同時(shí)也可溶解移位至遠(yuǎn)段血管床的微栓子，改善心肌層面灌注，因此，本研究探討血栓抽吸后聯(lián)合冠狀動(dòng)脈內(nèi)尿激酶溶栓治療高血栓負(fù)荷STEMI的有效性及安全性。

Sezer等[9]研究表明，急診PCI術(shù)后即刻經(jīng)冠狀動(dòng)脈給予鏈激酶溶栓治療可縮小心肌梗死面積、抑制心肌重構(gòu)、改善心臟功能。但是后續(xù)開展的多項(xiàng)有關(guān)冠狀動(dòng)脈溶栓治療STEMI的研究結(jié)果并不一致?？紤]與不同研究中選用不同的溶栓藥物、給藥方式、溶栓時(shí)間等因素相關(guān)[10-14]。McCartney等[15]經(jīng)冠狀動(dòng)脈給予不同劑量阿替普酶術(shù)后應(yīng)用MRI評價(jià)微循環(huán)，并隨訪3個(gè)月的不良心血管事件，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈溶栓并未改善微循環(huán)阻塞及臨床預(yù)后。而Xiao等[16-17]術(shù)中給予尿激酶冠狀動(dòng)脈溶栓并聯(lián)合血栓抽吸，術(shù)后分別選用SPECT、超聲微泡造影評價(jià)心肌微循環(huán)，均顯示其有效改善心肌灌注，但并未改善病人術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月的臨床預(yù)后。本研究中血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原組病人術(shù)后cTFC低于血栓抽吸組，慢血流/無復(fù)流發(fā)生率明顯低于血栓抽吸組，提示血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原溶栓可有效改善病人心肌灌注。慢血流/無復(fù)流是STEMI病人術(shù)后死亡的危險(xiǎn)因素；院內(nèi)及術(shù)后12個(gè)月隨訪中，血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原組病人無心源性死亡事件發(fā)生，提示術(shù)后心肌灌注改善明顯。

尿激酶原為單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，是尿激酶的前體，是具有較高特異性的纖溶酶原激活劑，對血栓局部的纖維蛋白具有較強(qiáng)的溶解作用，且不激活血液中游離的纖溶酶原，可降低出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。Zhao等[19]開展的尿激酶原Ⅳ期臨床研究證實(shí)尿激酶原靜脈溶栓治療在2 h內(nèi)開通血管比率達(dá)66%，且并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。Xiao等[16-17]研究證實(shí)冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療可提高靶病變處血藥濃度，6～12個(gè)月的隨訪未見大出血事件發(fā)生。本研究結(jié)果與之相似，血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原組病人無大出血事件發(fā)生，證實(shí)了其臨床應(yīng)用的安全性。

既往研究提示血栓抽吸可能出現(xiàn)導(dǎo)管黏附的血栓脫落在外周，增加腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。本研究血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原組病人在抽吸結(jié)束后立即經(jīng)導(dǎo)管給予尿激酶原溶栓，同時(shí)可發(fā)揮溶解附壁血栓作用，院內(nèi)新發(fā)缺血性腦卒中發(fā)生率低于血栓抽吸組。血栓抽吸組病人合并腦血管病史比例較高，因此也可能與腦血管基礎(chǔ)病變相關(guān)。

本研究認(rèn)為血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原可改善急診PCI術(shù)心肌灌注，降低心源性死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究存在一定的局限性：為單中心回顧性研究，研究樣本量??；術(shù)后未能進(jìn)行核素心肌灌注顯像、心臟MRI等檢查評價(jià)心肌組織灌注；基于出血風(fēng)險(xiǎn)考慮，血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原組病人年齡偏低。因此，研究結(jié)果可能存在一定偏倚，臨床仍需大樣本的隨機(jī)對照研究證實(shí)。