馮昭

這是一場人類與病毒的“賽跑”，這是一場沒有硝煙的“戰(zhàn)爭”。經(jīng)過18個月的研發(fā)、試驗，我國首款國產(chǎn)抗新冠特效藥終于問世。

2021年12月8日，由騰盛博藥旗下子公司騰盛華創(chuàng)、深圳市第三人民醫(yī)院和清華大學(xué)聯(lián)合研發(fā)的安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法特效藥獲得國家藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，適用于治療成人輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型（包括住院和死亡）高風(fēng)險因素的新冠病毒感染患者，以及青少年（12-17歲，體重≥40kg）新冠病毒感染患者。

本文解碼了安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法特效藥從研發(fā)、試驗到獲得批準(zhǔn)的來龍去脈，為您講述“首款國產(chǎn)抗新冠特效藥”的誕生記。

盡快結(jié)束已經(jīng)持續(xù)兩年之久的新冠疫情，是全世界人民的共同愿望。

12月20日，世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，全球累計新冠確診病例超過2.7億，535萬人死亡。當(dāng)天，世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞在日內(nèi)瓦召開的新聞發(fā)布會上強(qiáng)調(diào)，2022年必須終止新冠肺炎大流行，所有國家需要投資預(yù)防未來這種規(guī)模的災(zāi)難，并加快實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)。

而在此前不久，由騰盛博藥旗下子公司騰盛華創(chuàng)、深圳市第三人民醫(yī)院和清華大學(xué)聯(lián)合研發(fā)的安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法特效藥獲得國家藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，適用于治療成人輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型（包括住院和死亡）高風(fēng)險因素的新冠病毒感染患者，以及青少年（12-17歲，體重≥40kg）新冠病毒感染患者。

中國首款自主研發(fā)并證明有效的抗新冠病毒特效藥，向中國乃至世界交出了滿意的答卷。

研發(fā)：人類與病毒的“賽跑”

安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法特效藥獲批后，清華大學(xué)官微全景式地回顧了藥物的研發(fā)過程。

2020年1月12日，當(dāng)中國疾控中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國科學(xué)院武漢病毒研究所向世界衛(wèi)生組織提交新型冠狀病毒基因組序列信息，并在全球流感共享數(shù)據(jù)庫發(fā)布后，新冠病毒基因序列與SARS病毒基因序列的相似性，令多年深耕HIV、SARS、MERS等新發(fā)、突發(fā)傳染病毒研究的清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心主任張林琦頓生警覺。

三天后，張林琦與清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授王新泉帶領(lǐng)兩個團(tuán)隊共同召開動員會，決定啟動新冠病毒表面蛋白基因序列的合成——這是尋找抗新冠病毒中和抗體的重要前提。

所謂中和抗體，是指人體受到病毒感染后，免疫細(xì)胞會在病毒、細(xì)菌刺激下化身為一群披堅執(zhí)銳的“戰(zhàn)士”，中和抗體就是其中能迅速識別敵方并勇于犧牲，通過與“外敵”結(jié)合來阻斷入侵通路的抗體。

但是，B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的抗體成千上萬甚至上億，盲目搜尋猶如“大海撈針”。因此，張林琦決定制作一個“釣餌”——與新冠病毒表面蛋白具有極高相似度的特定蛋白，利用它把“喜歡對戰(zhàn)”新冠病毒的單克隆抗體“釣”出來。

除夕夜，張林琦接到深圳市第三人民醫(yī)院肝病研究所所長張政的微信——深圳三院有新冠肺炎康復(fù)患者恢復(fù)期的血液樣本。第二天，張林琦、王新泉、張政分別在北京、深圳，帶領(lǐng)團(tuán)隊開始了晝夜無休的試驗。

六天后，“新鮮出爐”的高品質(zhì)蛋白試劑被發(fā)往深圳三院。經(jīng)過抗體分析、分離、評估，張政團(tuán)隊從國內(nèi)感染新冠病毒患者的康復(fù)期血液B細(xì)胞中，成功“釣”出具有高效中和能力的206株抗新冠病毒單克隆抗體。

2月9日，206株抗體及其編碼基因送達(dá)北京清華園。“我們的工作，就是從這些抗體中分離出抗新冠病毒的最優(yōu)單克隆抗體及其編碼基因，挑出殺傷力最強(qiáng)的‘戰(zhàn)士’，拿到這些‘戰(zhàn)士’的基因，并由此獲得大量復(fù)制最具殺傷力抗體的根本模板?！睆埩昼忉?，通過評估找到少數(shù)最有效的“黃金”抗體，是研發(fā)和預(yù)防新冠病毒高效單克隆抗體藥物的根本保障。

然而，直到3月5日，研究團(tuán)隊才首次鑒定出高效新冠中和抗體P2C-1F11（后命名為 BRII-196），該抗體后來成為抗體聯(lián)合療法特效藥中的關(guān)鍵抗體之一。

為了破解抗體的抗病毒機(jī)制，張林琦和王新泉需要借助上海更為先進(jìn)的高精設(shè)備進(jìn)行同步輻射光源，用晶體學(xué)方法解析病毒進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)體結(jié)構(gòu)。于是，研究團(tuán)隊連夜打車趕往上海，運(yùn)送晶體結(jié)構(gòu)?！霸谶\(yùn)送的十幾個晶體里，最后一個閃出了特別漂亮的衍射，使得我們通過計算機(jī)數(shù)據(jù)分析，清晰地分析出它的結(jié)構(gòu)，這個過程太激動人心了！”張林琦回憶說。

至此，研究團(tuán)隊成功解析出新冠病毒進(jìn)入人體的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)：新冠病毒利用自身表白的蛋白“鑰匙”，開啟人體細(xì)胞上的“鎖眼”，門鎖一旦打開，病毒就可以大搖大擺地入侵。據(jù)清華大學(xué)官微稱，這是世界上首次高分辨率解析出新冠病毒進(jìn)入人體的“鑰匙”與“鎖”之間的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

明確了作用機(jī)制，研究團(tuán)隊決定大量制備挑選出的“黃金”抗體，讓這些“優(yōu)秀戰(zhàn)士”進(jìn)入體內(nèi)去特異識別新冠病毒表面蛋白“鑰匙”的關(guān)鍵靶位，阻斷病毒“開鎖”進(jìn)入細(xì)胞——這是抗體藥物功能發(fā)揮的關(guān)鍵。

2020年4月，研究團(tuán)隊確定了我國首個抗體組合療法 BRII-196/BRII-198的藥物研發(fā)思路，并在科技部、國家衛(wèi)健委、教育部、國家藥審中心、國家藥監(jiān)局等相關(guān)部門的支持和幫助下，與騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)（北京）有限公司合作，正式推進(jìn)抗體組合療法的藥物開發(fā)和臨床試驗。

臨床：尋找“第一個吃螃蟹的人”

特效藥研發(fā)出來以后，研發(fā)團(tuán)隊想進(jìn)一步做Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究。由于國內(nèi)防疫措施得當(dāng)，已很難找到可用于研究的新冠病人。2020年12月，基于在國內(nèi)進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究成果，研發(fā)團(tuán)隊申請參加了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）主辦的臨床試驗。

按照國際慣例，組織者把新冠病毒患者分為兩組：一組接受安巴韋單抗/羅米司韋單抗新冠抗體特效藥的治療，另一組只是滴注安慰劑。并嚴(yán)格按隨即、雙盲、對照的原則，對特效藥進(jìn)行國際臨床Ⅱ期、Ⅲ期試驗，在28天的時間里，對比觀察患者的住院和死亡情況。

其中，Ⅲ期臨床試驗由分散在美國、巴西、南非、墨西哥、阿根廷、菲律賓的111個臨床試驗機(jī)構(gòu)共同完成，共有來自多種族的846名受試者入組，涵蓋了多種變異株引起的感染患者;并將入組患者發(fā)病時長從同類藥物的5天或7天延長至10天，這意味著患者病情相對更重、對療法要求相對更高。

同時，經(jīng)過基因改造，BRII-196/BRII-198的半衰期被延長至普通抗體的二至三倍，大大增加了有效作用時間。

2021年5月，深圳市突發(fā)境外輸入關(guān)聯(lián)疫情，這是國內(nèi)首次遇到英國變異株感染患者。為了最大程度遏制患者病情發(fā)展，經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，深圳三院成功為抗體聯(lián)合療法藥品申請到緊急臨床用藥，成為國內(nèi)新冠臨床治療“第一個吃螃蟹的人”。

“用藥第二天，病人的新冠病毒特異性抗體就呈現(xiàn)幾百倍的上升，持續(xù)發(fā)熱癥狀也很快好轉(zhuǎn)，好像有‘神藥’一般的效果。”深圳三院感染科主任袁靜說。

深圳三院的新藥臨床效果引起了鐘南山院士的注意，他不但將“深圳方案”借鑒到廣州同期患者的治療中，還牽頭推動了該藥在國內(nèi)的臨床試驗。

2021年12月3日，美國國立衛(wèi)生研究院公布了安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法新冠抗體特效藥的全部臨床數(shù)據(jù)。在第Ⅲ期臨床試驗中，與安慰劑相比，抗體治療組的住院和死亡率降低了80%;同時，抗體在人體內(nèi)可存留9-12個月，因此對預(yù)防感染也有一定作用。

據(jù)央視新聞介紹，這是目前世界范圍內(nèi)抗新冠病毒特效藥中最好的治療數(shù)據(jù)。

療效：可應(yīng)對多種變異毒株

2021年12月8日，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法特效藥獲得上市批準(zhǔn);第二天，清華大學(xué)即召開新聞發(fā)布會，介紹相關(guān)情況。其中，保護(hù)效果如何、對新變異毒株是否有效等問題，受到外界高度關(guān)注。

“說實話，每次出現(xiàn)新的變異，我們都會出一身冷汗。”張林琦坦言，病毒出現(xiàn)變異，意味著團(tuán)隊的研究工作可能面臨“被清零”，因此，在提取抗體時，研究團(tuán)隊對病毒變異做了充分考慮：“我們手里有很多‘備胎’，同時也要和企業(yè)、醫(yī)院做好無縫對接，以確保萬一研究成果被‘歸零’，還有足夠強(qiáng)的實力和速度做好下一步準(zhǔn)備。”

而之所以挑選兩個抗體聯(lián)合使用，就是考慮到病毒感染之后最大的問題就是變異，變異之后必然面臨原有藥物失效或者病毒產(chǎn)生抗藥性。“為了減少這種失效，我們選擇了不同作用靶點(diǎn)的兩個抗體共同使用，這樣能最大程度的對抗未來可能出現(xiàn)的變異株?！睆堈忉屨f。

深圳的臨床試驗證實了張政的說法。2021年5月，當(dāng)深圳發(fā)生阿爾法毒株疫情，深圳三院收治的16名患者在 BRII-196/BRII-198臨床Ⅱ期試驗中用藥后，病毒載量急劇下降、淋巴細(xì)胞成倍增長，病情迅速被控制;后來，在深圳“德爾塔毒株6·14”疫情中，BRII-196/BRII-198也展現(xiàn)了優(yōu)秀的抗病毒效果。

此后，面對國內(nèi)疫情時常多點(diǎn)突發(fā)的境況，BRII-196/BRII-198抗體組合療法藥物在等待審批的同時，被國務(wù)院應(yīng)對新冠肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制醫(yī)療救治組合科研攻關(guān)組藥物研發(fā)專班持續(xù)征用，用于國內(nèi)多個地區(qū)的新冠肺炎患者臨床救治。截至2021年12月，共有超過800例輕型、普通型、重癥、危重癥患者接受這一抗體組合的治療，其中，接受用藥年齡最大的患者已有92歲。

騰盛華創(chuàng)首席執(zhí)行官羅永慶在發(fā)布會上表示，體外嵌合病毒實驗檢測數(shù)據(jù)表明，該療法對阿爾法、貝塔、伽馬、伊普西龍、德爾塔、德爾塔+、拉姆達(dá)、繆等主要變異株，均保持了中和活性。

那么，對于目前全球多地肆虐的新冠病毒變異毒株奧密克戎，聯(lián)合療法是否依然有效？

“每當(dāng)有新的變異株出現(xiàn)，我們每次都要走合成、評估的過程。我們發(fā)現(xiàn)組合拳其中一個抗體保持了活性，另一個抗體失去了一部分活性，但由于我們是組合拳，兩個抗體加在一起，仍然保持著對奧密克戎變異株的中和能力，所以我們對抗體藥物針對新出現(xiàn)病毒的抑制能力，是抱有非常大信心的?！睆埩昼诮邮苎胍曅侣劜稍L時說。

騰盛博藥高級副總裁、生物制藥部門負(fù)責(zé)人朱青則在安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法對“奧密克戎”突變株實驗數(shù)據(jù)分享會上表示，給藥的劑量可以有效中和奧密克戎毒株，最高抗體濃度可以達(dá)到抑制50%病毒生長的千倍和抑制90%病毒生長的百倍。此外，通過技術(shù)修飾，抗體可以延長到2-4倍，在用藥后數(shù)周（2-4周）穩(wěn)定維持高血藥濃度，加強(qiáng)中和活性的能力。

關(guān)于藥物的副作用，張林琦表示，整個臨床過程中沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其安全性得到科學(xué)驗證，且未觀察到新的安全隱患。

價格：將視訂單、供應(yīng)量而定

在清華大學(xué)召開的新聞發(fā)布會上，特效藥價格問題被問到4次。

據(jù)了解，在2021年10月，騰盛博藥已完成向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法的緊急使用授權(quán)申請。

“在美國政府采購價是2100美元，我們現(xiàn)在在中國的定價還沒有確定，正在與政府討論，現(xiàn)在的政府訂單、供應(yīng)量都跟定價有關(guān)系?！彬v盛博藥首席財務(wù)官李安康強(qiáng)調(diào)，普通人群的第一道防線仍是疫苗，抗體作為重點(diǎn)防護(hù)是合理策略，在預(yù)防方面，這對抗體將用在注射疫苗后不能激發(fā)足夠免疫反應(yīng)，或醫(yī)護(hù)人員、口岸人員等高風(fēng)險人群當(dāng)中。

“在新冠治療中，之前基本都是政府買單，政府付費(fèi)，我們也希望這一次能通過政府采購的方式進(jìn)行銷售，未來也可能會探索不同的模式，但是肯定政府采購是最主要的。”羅永慶說。

因此，雖然已被批準(zhǔn)上市，但目前還沒有完全推向市場的確切時間?！艾F(xiàn)在量產(chǎn)不是問題，企業(yè)已經(jīng)儲存了幾萬份抗體，正在與藥監(jiān)部門、衛(wèi)健委和科技部商討，如何能充分利用現(xiàn)有藥物，為患者和醫(yī)務(wù)人員發(fā)揮最大作用?！睆埩昼A(yù)計，在不超出企業(yè)產(chǎn)能的情況下，產(chǎn)出至少需要一到兩個月的時間。

“今年春節(jié)不一定能趕得上，理論上有這種可能，現(xiàn)實上可能還要再耐心一段時間，還是要小心為主?！彪S著虎年春節(jié)的臨近，面對能不能順利回家過年的疑問，張林琦說。