65歲以上Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者調(diào)強(qiáng)放療療效評價及預(yù)后因素分析

邵文竹，魏 潔

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬滁州醫(yī)院·滁州市第一人民醫(yī)院腫瘤放療科，安徽 滁州 239000

我國人口老齡化嚴(yán)重，食管癌的發(fā)病也呈現(xiàn)老齡化［1-3］。雖然在第5 版腫瘤放射治療學(xué)中明確提出，70 歲以上的老年患者不建議行同步放化療，但是在實(shí)際的臨床治療中，根據(jù)患者的耐受程度和個人意愿，也可以適當(dāng)?shù)剡x擇同步化療藥品。本研究針對65 歲以上Ⅱ/Ⅲ期食管癌患者進(jìn)行生存分析，確定預(yù)后因素，為食管癌患者延長生存時間提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月1 日—2018 年6 月30 日安徽醫(yī)科大學(xué)附屬滁州醫(yī)院腫瘤放療科收治的414 例食管癌患者作為研究對象，篩選出符合入選條件的90 例，90 例患者全部否認(rèn)有家族史。入選標(biāo)準(zhǔn)：在我院放療腫瘤科初診的食管癌，未經(jīng)手術(shù)切除及其他治療；年齡＞65歲；病理類型為鱗癌；選擇Ⅱ、Ⅲ期患者；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；無其他腫瘤；無嚴(yán)重的心血管、肝臟、腎臟、腦功能障礙等基礎(chǔ)疾??；患者體質(zhì)能耐受放射和化學(xué)治療；對卡培他濱、雷替曲塞和鉑類無過敏；按計(jì)劃完成放射治療療程。其中，男性54例，女性36 例；中位年齡75.5 歲（66～91 歲）；腫瘤位于頸部+胸上段12 例，胸中段58 例，胸下段20 例；病變長度＜6 cm 66 例，≥6 cm 24 例；腫瘤總體積（GTV）＜38 cm362 例，≥38 cm328 例；T1期2 例，T2期33 例，T3期55例；N0期14 例，N1期72 例；N2期4 例；Ⅱ期42 例，Ⅲ期48 例；照射劑量＜60 Gy 22 例，≥60 Gy 68 例。同步放化療（CCRT）組32 例，單純放療（RT）組58 例，其中，RT 組年齡≥75歲、Ⅲ期的患者比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 患者一般資料情況 例

1.2 治療方法

90 例患者治療均選用6～10 MV 醫(yī)用直線加速器行放射治療，總劑量50～64 Gy，25～32 次，5～7 周內(nèi)完成。放療組均采用適形調(diào)強(qiáng)放射治療，同步放化療組分為單藥卡培他濱8 例，單藥雷替曲塞14 例，卡培他濱+奧沙利鉑2 例，雷替曲塞+奧沙利鉑2例，雷替曲塞+順鉑3例，雷替曲塞+奈達(dá)鉑3例。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

臨床分期采用美國癌癥聯(lián)合會和國際抗癌聯(lián)盟（AJCC／UICC）公布的2017 年第8 版食管癌食管鱗癌cTNM 國際分期標(biāo)準(zhǔn)。血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)采用藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC 4.0 版。放療毒副反應(yīng)采用急性放射反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)（RTOG/EORTC）。

1.4 隨訪

通過電話、門診以及走訪的形式隨訪，隨訪3年。90例患者均獲得隨訪，隨訪率100%。生存時間從確診日起至死亡或隨訪日止。隨訪時間截至2021年4月30日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。運(yùn)用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，計(jì)算中位生存期和1、2、3年生存率。運(yùn)用Log-rank 法、Cox 回歸模型進(jìn)行檢驗(yàn)差異并進(jìn)行單、多因素預(yù)后分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況

患者中位生存期為18個月。1年生存率為77.8%，2年生存率為26.7%，3 年生存率為5.6%，見圖1。其中，GTV＜38 cm3的食管癌患者生存率優(yōu)于體積≥38 cm3的患者（χ2=9.465，P=0.002），見圖2。N 分期早期的患者生存率優(yōu)于N 晚期的患者（χ2=12.067，P=0.002），見圖3。CCRT 和RT 患者的中位生存期、1 年、2 年、3 年生存率分別是21個月、93.8%、37.5%、6.3%，15 個月和69.0%、20.7%、5.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.936，P=0.047），見圖4。放射劑量≥60 Gy 的患者的生存率明顯優(yōu)于放射劑量＜60 Gy的患者（χ2=8.452，P=0.004），見圖5。

圖1 90例食管癌患者總生存曲線

圖2 不同GTV患者生存曲線

圖3 不同N分期患者生存曲線

圖4 CCRT和RT患者生存曲線

圖5 不同放療劑量患者生存曲線

2.2 兩組患者毒副反應(yīng)情況

90例患者中主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制、急性放射性食管炎和急性放射性肺炎。骨髓抑制僅發(fā)生1 例3 級不良反應(yīng)，其余均為1、2級不良反應(yīng)，無4級不良反應(yīng)發(fā)生；急性放射性食管炎和急性放射性肺炎僅發(fā)生1 級和2 級不良反應(yīng)，均無3、4級不良反應(yīng)發(fā)生，見表2。

表2 兩組患者毒副反應(yīng)情況

2.3 65 歲以上Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者調(diào)強(qiáng)放療預(yù)后單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、病變長度、GTV、化療、T 分期、N 分期、臨床分期、放療劑量與預(yù)后密切相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 65歲以上Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者調(diào)強(qiáng)放療預(yù)后單因素分析

2.4 65 歲以上Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者調(diào)強(qiáng)放療預(yù)后多因素分析

將單因素分析中的8 個因素納入Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，GTV、T 分期、化療和放療劑量是65 歲以上Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者生存的獨(dú)立因素（P＜0.05），且放療劑量是保護(hù)因素，見表4、表5。

表4 65歲以上Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者調(diào)強(qiáng)放療預(yù)后多因素分析賦值情況

表5 65歲以上Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者調(diào)強(qiáng)放療預(yù)后多因素分析

3 討論

文章中性別差異對于食管癌的預(yù)后影響較小。但蘭堃田［4］指出，可能由于女性的特殊生理結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致病變長度相對較短、瘤體相對較小、腫瘤部位相對偏上，使得女性食管癌患者放療療效優(yōu)于男性患者。同時，他還指出年齡對于食管癌患者放療后的生存情況有影響，其中＞75歲的患者生存情況較差。但年齡是否是食管癌治療的影響因素一直存在爭議。本實(shí)驗(yàn)正是專門針對65歲以上患者作出研究，可能是由于選擇的病例年齡范圍較小，均為老年患者，而老年患者病情發(fā)展較快、體質(zhì)較差、無法耐受治療量、或在治療中相對更容易產(chǎn)生副反應(yīng)從而影響生存時間，導(dǎo)致本研究中年齡不是獨(dú)立因素。但是，年齡是影響食管癌預(yù)后的單因素，與以上結(jié)論有相同之處。

食管原發(fā)病灶直接決定GTV 的大小，原發(fā)腫瘤的侵犯深度雖然在勾畫靶區(qū)時區(qū)別較小，但區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移范圍可直接影響GTVnd 和CTV 的大小，從而影響靶區(qū)范圍。所以有人推測，T 分期，N 分期和GTV 具有相關(guān)性，都會影響腫瘤的預(yù)后。王爭君等［5］對198例行根治性切除治療的食管癌患者的臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，GTV 分級與T 分期總符合率為72.16%，兩者存在一致性（χ2=0.402，P＜0.01），且T 分期會隨著GTV 分級升高逐漸增加，兩者有重疊現(xiàn)象。本研究中，GTV 和N 分期都是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這一結(jié)論與上述觀點(diǎn)一致。而T 分期可能由于在勾畫靶區(qū)時，原發(fā)腫瘤的侵犯深度對靶區(qū)大小影響較小，或是此次研究的統(tǒng)計(jì)病例數(shù)較少，導(dǎo)致T 分期僅在單因素分析時是影響因素，而不是獨(dú)立影響因素。

目前食管癌放療的劑量多少仍存在爭議，同時也是研究熱點(diǎn)。徐裕金等［6］回顧分析了331 例ⅡA～ⅣA 期無法手術(shù)的食管鱗狀細(xì)胞癌患者，得出在同步放化療的治療模式中，50 Gy與60 Gy的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]到高劑量照射可能會帶來較多并發(fā)癥，影響患者生存時間，推薦使用50 Gy 為常用放療劑量。但王軍等［7］回顧分析了349 例食管癌接受調(diào)強(qiáng)治療的患者，發(fā)現(xiàn)放療劑量60～66 Gy組的生存率明顯優(yōu)于＜60 Gy組。在本組實(shí)驗(yàn)中，放療劑量＜60 Gy 組和≥60 Gy 組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，放療劑量≥60 Gy 組的生存率明顯優(yōu)于＜60 Gy 組。放療劑量是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，而且是保護(hù)因素，就是說在其他因素保持不變的情況下，患者每增加1 個單位的放療劑量，死亡風(fēng)險(xiǎn)就增加0.493 倍。但目前，不同劑量照射帶來生存獲益的機(jī)制尚不清楚。我國臨床醫(yī)生普遍認(rèn)為高劑量照射可以更快速、更徹底地殺死腫瘤細(xì)胞，低劑量照射也可以減少放射性不良反應(yīng)的發(fā)生。在對于適當(dāng)劑量的選擇上，一直存在爭議，國際上也沒有適合我國常見病理分型的治療標(biāo)準(zhǔn)?？紤]到各級醫(yī)院照射技術(shù)和放療機(jī)器的不同，以及各級醫(yī)院技師操作的精準(zhǔn)性，建議行劑量≥60 Gy的放射治療。

在既往的文獻(xiàn)中，有很多關(guān)于食管癌放射治療的討論，尤其是聯(lián)合化療的同步放化療治療方案。徐利本［8］、陳廣家等［8］分別指出放療聯(lián)合單藥雷替曲塞/卡培他濱可以安全、有效地用于治療老年食管癌患者。張磊［10］、王燕［11］、徐西鳳等［12］分別指出，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑/順鉑/奈達(dá)鉑同步放化療，能夠有效地提高患者的生存率，不良反應(yīng)更易接受。但周彬等［13］回顧性分析了122 例接受根治性放療的老年食管鱗癌患者（年齡≥65歲），結(jié)果顯示CCRT組與RT組的總有效率、疾病控制率、中位無進(jìn)展生存期和總生存期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本組實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，對于老年患者來說，自身體質(zhì)較弱、對藥物的耐受性較差，當(dāng)接受同步化療時，發(fā)生毒副反應(yīng)的可能性有所增加，但本組所有患者的毒副反應(yīng)在進(jìn)行對癥治療后均減輕或消失，且同步放化療的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，研究中較多關(guān)注單純放射治療與同步放化療之間的療效差別，而對各種同步化療方案之間的比較不夠充分。本次病例選擇的患者的治療同步治療方式較多，且各不同化療方案組間生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文章的病例數(shù)相對較少，且年齡、分期等限定條件較多，在一定程度上影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性。目前暫時沒有人統(tǒng)計(jì)范圍較廣、數(shù)量較多的老年食管癌患者的病例數(shù)做分析。

靶向藥的之前療效較差，后來藥物不斷更新，具有抗血管生成的作用后，抗腫瘤的效果有所提高。在最近兩年的研究中，也有人針對靶向藥物做出了專門的研究。在食管癌的治療中，采取放療聯(lián)合靶向藥物治療能夠提升治療效果，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生。本組實(shí)驗(yàn)中使用靶向治療的患者為極少數(shù)，使得分析結(jié)果不具有說服性。

總之，調(diào)強(qiáng)放射治療是65 歲以上Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者的有效治療方式，放療副反應(yīng)均可耐受，GTV、N分期、化療和放療劑量是影響預(yù)后的獨(dú)立影響因素。