王威 李勝 謝高明 任艷萍△ 杜靜△ 徐勁節(jié)

雙相障礙（bipolar disorder，BD）目前無法根治，主要依靠服藥控制癥狀[1]。但部分心境穩(wěn)定劑、抗精神病藥和抗抑郁藥在控制病情的同時，也會導致血脂升高、甲狀腺功能異常和性激素紊亂，嚴重降低了患者的生活質(zhì)量[2-4]。拉莫三嗪是一種新型抗癲癇藥，癲癇患者使用該藥發(fā)生血脂異常、甲狀腺功能異常、月經(jīng)紊亂和多囊卵巢綜合征的比例較低[5-8]。近年來，拉莫三嗪越來越多地用于治療BD抑郁發(fā)作[9-10]。研究報道拉莫三嗪可能是BD患者高尿酸血癥的保護性因素[11]，然而其對BD患者血脂、甲狀腺功能和性激素影響的報道較少。因此，本研究通過分析真實世界數(shù)據(jù)，探索拉莫三嗪對BD患者血脂、甲狀腺功能和性激素水平的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2017年1-6月在首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院住院的BD患者資料。入組標準：①年齡18～60歲，性別不限；②由2位副主任醫(yī)師以上職稱醫(yī)生診斷，符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類第10版》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10thversion, ICD-10）BD診斷標準；③除拉莫三嗪外，使用的心境穩(wěn)定劑限定為鋰鹽、丙戊酸鹽；④聯(lián)用的抗精神病藥限定為喹硫平、阿立哌唑；⑤聯(lián)用的抗抑郁藥限定為艾司西酞普蘭、舍曲林；⑥出院時療效為“好轉(zhuǎn)”或“痊愈”。排除標準：①目前或既往患有其他精神障礙；②伴有嚴重的軀體疾??；③妊娠期或哺乳期女性。根據(jù)患者是否使用拉莫三嗪分為使用組和未使用組。

本研究獲首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院倫理委員會審批。為保證患者的隱私，將包含個人信息的敏感數(shù)據(jù)脫敏去除，接觸本研究數(shù)據(jù)的人員均簽署保密協(xié)議。

1.2 研究方法 本文為回顧性研究。利用電子病歷系統(tǒng)收集患者的人口學資料、臨床資料和出入院時的代謝及內(nèi)分泌指標：①血脂，包括血清總膽固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）；②甲狀腺功能，包括總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT3）、總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）；③性激素，包括催乳素（prolactin，PRL）、皮質(zhì)醇（cortisol，COR）、睪酮（testosterone，TES）、雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（progesterone，PGN）。以上述指標的變化值（出院值-入院值）作為分析指標。

1.3 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0進行統(tǒng)計分析。年齡、病程、住院時間、部分檢測指標變化值呈非正態(tài)分布，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，性別、婚姻狀態(tài)、BD臨床相、心境穩(wěn)定劑、抗精神病藥和抗抑郁藥使用情況比較采用χ2檢驗，TT4變化值和COR變化值呈正態(tài)分布，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。以組間有統(tǒng)計學差異的指標變化為因變量，拉莫三嗪為自變量，控制病程、BD臨床相以及丙戊酸鹽、阿立哌唑、艾司西酞普蘭等混雜因素，進行二分類logistic回歸，分析拉莫三嗪對各指標變化值的影響。檢驗水準α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 人口學特征和臨床資料 本研究共納入BD患者390例，其中使用組130例（33.3%），未使用組260例（66.7%）。兩組患者在年齡、性別、婚姻狀態(tài)、住院時間以及使用鋰鹽、喹硫平和舍曲林方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。使用組較未使用組病程更長（χ2=-2.695，P=0.007），抑郁發(fā)作比例更高（χ2=184.282，P＜0.001），使用丙戊酸鹽的比例更低（χ2=25.669，P＜0.001），使用阿立哌唑（χ2=15.530，P＜0.001）和艾司西酞普蘭的比例更高（χ2=23.263，P＜0.001）。見表1。

表1 兩組患者人口學和臨床資料

2.2 血脂、甲狀腺功能和性激素變化值 出院時，使用組較未使用組 TG 變化值（Z=-4.187，P＜0.001）、HDL-C變化值（Z=-3.131，P=0.002）、TT3變化值（Z=-2.950，P=0.003）和TT4變化值（Z=-4.568，P＜0.001）更小。兩組TC、LDL-C、PRL、COR、TES、E2和PGN變化值方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者血脂、甲狀腺功能和性激素變化值

2.3 拉莫三嗪對血脂、甲狀腺功能和性激素的影響 二分類logistic回歸分析顯示，在校正病程、BD臨床相以及使用丙戊酸鹽、阿立哌唑和艾司西酞普蘭等混雜因素后，拉莫三嗪與HDL-C升高值正關(guān)聯(lián)（OR=2.169，P=0.003），與 TT4升高值正關(guān)聯(lián)（OR=4.273，P=0.001），與TG、TT3的變化值無統(tǒng)計學相關(guān)性（P＞0.05）。見表3。

表3 拉莫三嗪對TG、HDL-C、TT3和TT4變化值的影響分析

3 討論

共病代謝及內(nèi)分泌紊亂是BD治療面臨的重要挑戰(zhàn)[12]。本研究探索了拉莫三嗪對BD患者血脂、甲狀腺功能和性激素的影響，結(jié)果顯示出院時，使用拉莫三嗪組較未使用組TG、HDL-C、TT3和TT4的變化值更小，拉莫三嗪與HDL-C升高正相關(guān)，與TT4升高正相關(guān)。

高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）能將外周血管壁中的膽固醇轉(zhuǎn)運至肝臟進行分解代謝，減少膽固醇在血管壁的沉積，起到抗動脈粥樣硬化作用[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，使用拉莫三嗪者出院時HDL-C的變化值較未使用組小，這與既往研究結(jié)果一致。KEMP等[14]發(fā)現(xiàn)BD患者使用拉莫三嗪單藥治療52周后HDL-C無明顯變化，使用碳酸鋰或丙戊酸鹽單藥治療相同時間后HDL-C降低。在癲癇患者中也發(fā)現(xiàn)，長期接受拉莫三嗪單藥治療者血脂水平較丙戊酸鹽治療者明顯降低[8,15]。這些結(jié)果提示拉莫三嗪對血脂的影響較小，甚至可能具有降低血脂的作用。其作用機制尚不明確，一方面BOWDEN等[16]發(fā)現(xiàn)肥胖的BD患者服用拉莫三嗪52周后體重平均減輕4.2 kg，推測其可能通過調(diào)節(jié)體重影響血脂，另一方面研究也發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪還可能通過抑制神經(jīng)元異常放電，降低機體氧化應激反應來調(diào)節(jié)脂代謝[17-20]。

本研究顯示使用拉莫三嗪組出院時TT4的降低幅度較未使用組小，提示拉莫三嗪可能具有逆轉(zhuǎn)TT4降低的作用，這與既往研究報道并不一致。LAMBERT等[21]比較美國大型隊列中9種BD常用藥物致甲狀腺功能減退的風險，發(fā)現(xiàn)雖然拉莫三嗪的致病風險較鋰鹽低，但4年內(nèi)仍有7.06%的使用者會發(fā)生甲狀腺功能減退。而一項納入35項研究包括4135例癲癇患者的meta分析顯示，拉莫三嗪對甲狀腺激素無明顯影響[22]?？梢婈P(guān)于拉莫三嗪對甲狀腺功能的影響，目前尚無定論。分析結(jié)果不一致的原因，可能與各研究間樣本量差異、研究人群差異和觀察時間長短不一有關(guān)。LAI等[23]發(fā)現(xiàn)未經(jīng)藥物治療的BD-II型抑郁癥患者的甲狀腺激素紊亂與認知功能障礙相關(guān)，其游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、TT3和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平下降，游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）水平升高，F(xiàn)T4的升高與數(shù)字符號替換測試（digit symbol substitution test，DSST）和語義言語流利度測試（semantic verbal fluency testing，SVF）的評分呈負相關(guān)。既往文獻顯示，甲狀腺功能異常與治療耐藥和/或快速循環(huán)有關(guān)，三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）輔助治療可以增強和加速鋰鹽的治療反應，預防BD快速循環(huán)，并在治療的最初幾年預防復發(fā)[24-25]。然而，BD患者的甲狀腺功能異常在臨床中診斷不足，特別是在非鋰鹽治療中。因此，無論接受何種藥物治療，建議所有BD患者定期評估甲狀腺功能。

既往研究表明拉莫三嗪給藥后癲癇患者的性激素水平無明顯變化[6,26]，本研究結(jié)果與之一致，即聯(lián)用拉莫三嗪對BD患者的性激素水平無明顯影響。SIDHU等[6]還發(fā)現(xiàn)使用拉莫三嗪替代丙戊酸鹽治療可使女性癲癇患者的月經(jīng)周期恢復正常并使其體重降低，BD患者中是否有相似作用仍待后續(xù)研究。

本研究也存在一定局限。一是本研究為回顧性研究，無法排除合并用藥、生活方式等混雜因素的影響；二是本研究未收集拉莫三嗪的劑量、使用時間和血藥濃度等數(shù)據(jù)，無法分析這些因素對結(jié)果的影響；三是本研究僅觀察了住院期間拉莫三嗪的影響，未觀察出院后的長期效應。因此，后續(xù)有必要進行前瞻性隨訪研究，觀察拉莫三嗪對BD患者代謝和內(nèi)分泌的長期影響。