去甲腎上腺素預(yù)防剖宮產(chǎn)蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉誘導(dǎo)后低血壓的量效關(guān)系

鞏彥豐，章榮慶，陳健，李建杰

低血壓是剖宮產(chǎn)蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉(腰麻)后常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)70%，與產(chǎn)婦及胎兒的發(fā)病率和死亡率息息相關(guān)。因此，臨床預(yù)防和治療剖宮產(chǎn)術(shù)腰麻后低血壓尤其重要。去氧腎上腺素是目前臨床治療或預(yù)防剖宮產(chǎn)腰麻誘導(dǎo)后低血壓的一線用藥，由于其激活β腎上腺素受體的作用，應(yīng)用在剖宮產(chǎn)術(shù)中預(yù)防低血壓可以減少心動過緩的發(fā)生率及能更好地維持心輸出量。但是可能造成產(chǎn)婦心動過緩、心輸出量降低[1-4]，而去甲腎上腺素除了藥物的選擇，給藥的策略也非常重要。臨床研究已證實，持續(xù)輸注血管活性藥物比單次用藥更能降低低血壓和嘔心嘔吐的發(fā)生率[5-8]，無論是在擇期還是在急診剖宮產(chǎn)術(shù)中預(yù)防性輸注血管活性藥物均會降低嚴(yán)重低血壓的發(fā)生率[8]。但是，關(guān)于去甲腎上腺素臨床預(yù)防性輸注的量效關(guān)系尚未明確。因此，本研究旨在通過對其量效關(guān)系進行研究，探析去甲腎上腺素的最佳輸注劑量，為臨床麻醉提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇池州市人民醫(yī)院2018年10月至2021年6月健康單胎剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦100例。排除標(biāo)準(zhǔn)：ASA分級>Ⅱ級、子癇前期、妊娠合并高血壓、妊娠合并糖尿病，BMI>35 kg/m2，身高>175 cm或<150 cm，以及有穿刺禁忌證。首先使用由計算機軟件生成的隨機數(shù)字表，將患者分到五組中的一組，在開始試驗前由麻醉醫(yī)生將數(shù)字表放在信封中，分組藥物的配制由不參與麻醉操作和血流動力學(xué)管理的麻醉醫(yī)生完成并標(biāo)記A、B、C、D、E。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會同意，患者知情并簽訂同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 所有患者術(shù)前均禁飲2 h、禁食6 h，無術(shù)前用藥。入室后以18 G的靜脈穿刺針開放上肢靜脈，鼻導(dǎo)管吸氧2～3 L/min，常規(guī)監(jiān)測心電圖、脈搏氧飽和度、無創(chuàng)血壓。待患者平靜后間隔3 min監(jiān)測一次血壓，取平均值作為基礎(chǔ)血壓值?；颊咦髠?cè)臥位，選擇L3～L4行脊椎-硬膜外聯(lián)合穿刺，見腦脊液后緩慢注射(20 s)事先準(zhǔn)備好的重比重布比卡因10 mg(混合舒芬太尼5 μg)，注射結(jié)束退出腰麻穿刺針，向硬膜外頭端置管3～4 cm，回抽確定無血液及腦脊液后固定備用。患者改為平臥，并右側(cè)臀部墊高15°。在注射鞘內(nèi)局麻藥的同時，以50 mL/h的速率輸注事先準(zhǔn)備好的生理鹽水、0.025、0.05、0.075以及0.1 μg/kg·min的去甲腎上腺素，同時30 min內(nèi)注射10 mL/kg 37℃的乳酸林格氏液。五組去甲腎上腺素的劑量分別為(μg)：0(A組，50 mL生理鹽水)、1.5×體重(B組)、3.0×體重(C組)、4.5×體重(D組)及6.0×體重(D組)。

鞘內(nèi)注射局麻藥后到胎兒娩出前，每分鐘測量1次血壓，之后每5 min測1次血壓直至手術(shù)結(jié)束。低血壓定義為血壓下降≥基礎(chǔ)血壓的20%，或者收縮壓下降到90 mmHg以下；高血壓定義為收縮壓≥120%的基礎(chǔ)血壓值；心動過緩定義為HR<50 bpm。若低血壓合并快速心率，則靜脈給予50 μg去氧腎上腺素(當(dāng)持續(xù)輸注去甲腎上腺素仍然出現(xiàn)低血壓時，一般單次推注去氧腎上腺素進行糾正)；若低血壓合并心動過緩則靜脈給予麻黃堿6 mg和/或者阿托品0.5 mg；若高血壓合并心動過緩則停止輸注去甲腎上腺素，當(dāng)血壓<120%的基礎(chǔ)血壓值，重新開啟輸注。去甲腎上腺素的有效預(yù)防定義為在本研究階段沒有發(fā)生低血壓，否則視為預(yù)防無效。本研究階段為從鞘內(nèi)注射局麻藥開始到胎兒娩出。

1.2.2 觀察指標(biāo) 記錄研究對象的人口統(tǒng)計學(xué)資料，如年齡、身高、體重(所有患者的體重均于手術(shù)日在手術(shù)室以同一體重儀測量)；記錄孕周；記錄鞘內(nèi)注射局麻藥后5 min、10 min、15 min的麻醉平面，當(dāng)平面>T6手術(shù)開始；記錄手術(shù)相關(guān)的時間，如手術(shù)時間、麻醉誘導(dǎo)到胎兒娩出時間；記錄干預(yù)次數(shù)，如給予血管活性藥物治療低血壓、心動過緩，停止或重新輸注去甲腎上腺素；記錄不良作用(低血壓、高血壓、心動過緩、嘔心嘔吐、寒戰(zhàn))的發(fā)生率；記錄胎兒娩出后的Apgar評分及臍動脈血氣的pH值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果，通過SPSS22.0軟件按顯著性檢驗水平(α)為0.05，檢驗效能(1-β)為90%，采用連續(xù)校正的Z檢驗，若組間低血壓的發(fā)生比例呈線性趨勢，則確定的樣本量總數(shù)是45例(每組9例)，考慮到每組可能的脫落率，樣本量增加到每組20例，共80例。

2 結(jié)果

2.1 各組孕婦一般情況比較

各組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、孕周等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見下頁表1。

表1 各組孕婦一般情況比較中位數(shù))

2.2 去甲腎上腺素預(yù)防腰麻后低血壓的發(fā)生情況

0、0.025、0.05、0.075和0.1 μg/kg·min去甲腎上腺素輸注組的低血壓發(fā)生率分別為85%、70%、35%、15%、5%。去甲腎上腺素預(yù)防腰麻后低血壓的量效曲線圖見圖1。經(jīng)probit分析后去甲腎上腺素預(yù)防剖宮產(chǎn)腰麻后低血壓的ED50及ED95分別為0.039(95%CI:0.027-0.050)μg/kg·min和0.098(95%CI:0.081-0.128)μg/kg·min。

圖1 去甲腎上腺素預(yù)防剖宮產(chǎn)腰麻后低血壓的量效曲線圖

2.3 各組患者血壓比較

5組患者的基礎(chǔ)血壓和麻醉誘導(dǎo)后15 min的血壓詳見圖2，見彩插1。0、0.025、0.05、0.075和0.1 μg/kg·min五組曲線下的面積分別為(2 002±51)、(2 065±41)、(2 109±57)、(2 355±39)和(2 356±53)min×mmHg，各組間有顯著的線性趨勢(P<0.001)。

2.4 各組患者臨床干預(yù)、不良作用及胎兒情況比較

5組患者分別有17例(85%)、14例(70%)、7例(35%)、3例(15%)及1例(5%)至少需要一次臨床干預(yù)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；5組患者的低血壓發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，去甲腎上腺素低劑量組的低血壓發(fā)生率高于高劑量組；5組患者無1例發(fā)生高血壓及心動過緩，惡心嘔吐的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，寒戰(zhàn)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；5組新生兒娩出后的Apgar評分及臍動脈血氣分析pH值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 各組患者臨床干預(yù)、不良作用及胎兒情況比較[例

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性去腎上腺素預(yù)防脊髓低血壓的ED50和ED95分別為0.039(95%CI:0.027-0.050)μg/kg·min和0.098(95%CI:0.081-0.128)μg/kg·min，研究結(jié)果表明，0.1 μg/kg·min的去甲腎上腺素(接近ED95值)是剖宮產(chǎn)術(shù)預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉誘導(dǎo)低血壓的合適初始輸注劑量。Fu F等[9]報道預(yù)防性輸注去甲腎上腺素的ED90值為0.08 μg/kg·min，并建議其為最佳輸注劑量，與本研究有一定的差異，可能與以下因素有關(guān)：① 兩項研究麻醉平面不一致，本研究剖宮產(chǎn)麻醉平面平均在T4水平，而Fu F等研究麻醉平面在T5水平，因此可能導(dǎo)致低血壓發(fā)生率不同，以致對血管活性藥物的需求量不一致；② 兩項研究采用的局麻藥不同，羅哌卡因可能會降低低血壓的發(fā)生率，進而降低血管升壓藥的劑量。然而，F(xiàn)u F等報道使用0.1 μg/kg·min的去甲腎上腺素輸注時，反應(yīng)性高血壓的發(fā)生率為35%，而在本研究中，并沒有觀察到高血壓發(fā)生。對此，本研究推薦剖宮產(chǎn)腰麻麻醉平面調(diào)整在T4水平，并持續(xù)輸注0.1 μg/kg·min的去甲腎上腺素，不但可以提高麻醉鎮(zhèn)痛質(zhì)量，而且可以提高血流動力學(xué)的穩(wěn)定性。

去氧腎上腺素廣泛用于產(chǎn)科麻醉實踐后，被發(fā)現(xiàn)其劑量依賴性地降低(指去氧腎上腺素劑量越大，對心率和心輸出量的影響越大)心率及心輸出量[10-11]，Ngan Kee WD等[4]首次臨床報道去甲腎上腺素可替代去氧腎上腺素，或許可成為臨床一線用藥。去甲腎上腺素有微弱的β-腎上腺素能作用，具有降低心動過緩和較好地維持心輸出量的作用。Hasanin AM等[12]此前分析了預(yù)防性去甲腎上腺素輸注預(yù)防剖宮產(chǎn)腰麻后低血壓，并建議以0.05 μg/kg·min為適當(dāng)劑量。與本研究相比，其推薦劑量較低的一個可能原因是在開始輸注去甲腎上腺素前添加了5 μg的負(fù)荷劑量。

選擇滴注去甲腎上腺素，可能會獲得更穩(wěn)定的血流動力學(xué)和較小收縮壓的變化。此前，Ngan kee WD等[13]研究使用0～5 μg/min的去甲腎上腺素輸注速率對剖宮產(chǎn)腰麻后血壓的影響，觀察到控制組低血壓發(fā)生率為17%，對照組為66%，與本研究中0.075 μg/kg·min組的15%相當(dāng)，但高于本研究中0.1 μg /kg·min組的5%的發(fā)生率。然而，目前并沒有研究直接比較滴定和以固定速率輸注血管活性藥物的優(yōu)劣性，以明確何種方法更有利于臨床。因此，本研究為預(yù)防剖宮產(chǎn)腰麻后低血壓輸注去甲腎上腺素的初始速率提供了有價值的參考信息。

關(guān)于外周靜脈輸注去甲腎上腺素的安全性可能受到一定的質(zhì)疑。然而，當(dāng)去甲腎上腺素稀釋到與去氧腎上腺素等效濃度給藥時，輸注兩種藥物的風(fēng)險應(yīng)當(dāng)相似[13]。一項針對非產(chǎn)科患者的大型多中心研究結(jié)果支持了這一觀點，該研究發(fā)現(xiàn)外周輸注去甲腎上腺素與不良事件之間沒有顯著相關(guān)性[14]。然而，本研究建議外周輸注去甲腎上腺素需選用外周相對較粗的靜脈，并且同時保證輸液靜脈通暢。

本研究存在一定局限性。一方面，只觀察了血壓和心率，并沒有觀察心輸出量和外周血管阻力，這些指標(biāo)可能更能反映血流動力學(xué)的變化。另一方面，由于嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，本研究的結(jié)果可能并不適用于所有情況，如身高和體質(zhì)量指數(shù)超出研究范圍的患者，或需要緊急剖腹產(chǎn)的患者，可能需要不同的劑量。最后，本研究只觀察了從鞘內(nèi)注射到新生兒分娩期間的收縮壓，未觀察產(chǎn)后收縮壓。

綜上，去甲腎上腺素預(yù)防剖宮產(chǎn)腰麻后低血壓的ED50和ED95分別為0.039 μg/kg·min和0.098 μg/kg·min，0.1 μg/kg·min的去甲腎上腺素可能是預(yù)防脊髓性低血壓的理想起始速率。然而，固定劑量輸注可能并不適合所有患者，臨床應(yīng)根據(jù)患者反應(yīng)進行滴定以獲得穩(wěn)定的血流動力學(xué)。