王曼琳,朱達仁,李 娜,陳旭義*,王振國*
(1.武警后勤學院,天津 300309;2.武警特色醫(yī)學中心,天津 300162)
抑郁癥又稱抑郁障礙,是一種常見慢性疾病,其特征是持續(xù)地感到痛苦和有負性情緒,會對學習、工作和家庭造成影響,并給家人和社會帶來嚴重負擔與損失[1]。據(jù)“全球疾病負擔研究”2019 年研究報告顯示,抑郁障礙負擔在全球范圍內的精神障礙負擔中居于首位;在我國所有疾病的負擔中抑郁障礙排名第11 位,且成人抑郁障礙終生患病率為6.8%[2]。因此,抑郁癥的成因與療愈機制一直是研究的熱點。抑郁癥在臨床上主要依靠藥物治療,然而約有30%的抑郁癥患者使用藥物治療難以見效[3],并且不同亞型、不同嚴重程度以及不同伴生癥狀的抑郁癥患者的腦域變化、治療需求具有廣泛的異質性,傳統(tǒng)的診療方式不足以對病情做出精確判斷。
近年來,隨著神經(jīng)影像學技術的發(fā)展,功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)技術憑借其無輻射及非侵入性的特點,被廣泛應用于腦神經(jīng)科學研究領域[2]。由于fMRI 可以清晰顯示任意腦區(qū)變化,為抑郁癥患者大腦區(qū)域異常、常規(guī)治療手段導致的腦域變化、新的治療手段是否有效等方面的研究提供了客觀實證的依據(jù),越來越多的學者將fMRI 應用于抑郁癥病理研究和治療實踐中。
靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state fMRI,rsfMRI)是數(shù)據(jù)驅動的分析方法,通常分為功能連接(functional collectivity,F(xiàn)C)分析法、局部一致性(regional homogeneity,ReHo)分析法和低頻波動振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)分析法等[4]。rs-fMRI 反映的是被試在放松狀態(tài)下的情況,消除了任務態(tài)功能磁共振成像(task-state fMRI,ts-fMRI)中被試執(zhí)行任務狀態(tài)下個體差異的影響[5],受到了更多研究人員的青睞。本文對近年來rs-fMRI 在檢測抑郁癥病情程度和驗證抑郁癥治療手段效果中的應用進行綜述。
抑郁癥具有眾多亞型和伴生癥狀,對于治療的需求也不盡相同。然而抑郁癥患者的初期癥狀較為相似,傳統(tǒng)的抑郁癥診斷方法在確認抑郁癥亞型等方面有很大的局限性,并且無法對抑郁易感人群做出判斷。rs-fMRI 可以直觀地反映患者腦區(qū)情況,在眾多使用rs-fMRI 對抑郁癥狀進行檢測的研究中,都得出了不同抑郁程度、不同抑郁亞型及并發(fā)癥的抑郁患者腦區(qū)情況存在一定差異的結論。rs-fMRI 為抑郁癥病情檢測提供了客觀依據(jù),未來有望作為臨床診斷標準之一。
有學者認為抑郁癥的易感性是受到遺傳、人格特質、社會等多個因素影響而形成的一種相對穩(wěn)定的特質[6]。有研究人員使用rs-fMRI 對抑郁易感者進行了研究,這些研究為抑郁易感者和普通人群的鑒別提供了一定的客觀依據(jù)。劉光耀等[7]對有重度抑郁癥(major depressive disorder,MDD)家族史的健康個體和無MDD 家族史的健康個體進行對比,發(fā)現(xiàn)前者右側海馬和背外側前額葉的灰質體積更小,同時發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者健康后代左側海馬旁回或海馬回的灰質體積更大。此外,易感者和MDD 患者都存在左側中央前回腦灰質體積異常,這可能與其負性認知方式有關。徐麗麗等[8]的研究發(fā)現(xiàn),相較于普通人,抑郁易感者的左殼核及右前扣帶回ReHo 值更高,左舌回、額上回及右顳上回ReHo 值更低。抑郁易感者與普通健康人群在大腦區(qū)域方面的不同有助于易感人群的早期區(qū)分,這對于開展相關預防工作起到了促進作用。
抑郁癥病情嚴重程度的判定是醫(yī)生治療方式選擇和藥物使用的重要參考依據(jù),目前主要依靠醫(yī)生臨床經(jīng)驗和自評量表進行病情判定,具有一定的誤差,錯誤的病情判定很有可能會貽誤治療,因此需要一種客觀的診斷方式作為病情判定的參考。研究人員使用rs-fMRI 對不同嚴重程度的抑郁癥患者腦區(qū)變化進行了對比。
亞臨床抑郁癥(subclinical depression,ScD)是一種與相對輕微的抑郁狀態(tài)相關的普發(fā)疾病,具有發(fā)展為MDD 的高風險。Zhang 等[9]使用rs-fMRI 對ScD受試者和健康對照的腦區(qū)進行掃描,并對掃描結果進行ReHo 值和ALFF 方法的分析計算,發(fā)現(xiàn)ScD 患者的右側楔前葉、額葉中回(middle frontal gyrus,MFG)、額葉上回(superior frontal gyrus,SFG)和海馬的自發(fā)神經(jīng)活動較健康人發(fā)生改變,ScD 受試者的右側楔前葉和左側MFG 的ALFF 值和ReHo 值均顯著增加。此外,左側海馬和SFG 分別顯示ALFF 值降低和ReHo 值增加。這些研究結果對亞臨床抑郁癥的發(fā)現(xiàn)、診斷以及了解其病理機制提供了依據(jù)。
閆麗娜等[10]使用rs-fMRI 對不同抑郁嚴重程度的患者腦區(qū)變化進行了探究,發(fā)現(xiàn)相較于正常對照者,抑郁癥患者在右距狀回、右枕中回、左楔葉、雙側額中回、前扣帶回、中央后回區(qū)域ReHo 值顯著降低,在左右殼核、海馬、尾狀核頭、左側頂上下小葉、左額上回腹側區(qū)域ReHo 值增加,且抑郁程度越重,額葉及扣帶回同步一致性活動越低,而楔葉同步一致性活動越強。
經(jīng)藥物治療收效甚微的抑郁癥患者可能會發(fā)展為難治性抑郁癥(treatment-refractory depression,TRD)。Amiri 等[11]使用rs-fMRI 對TRD 患者腦深部電刺激靶區(qū)的功能連接性進行探究,發(fā)現(xiàn)TRD 患者的左、右腹側尾狀核(ventral caudate,VCa)、左外側韁核(lateral habenula,LHb)和左丘腦下腳(inferior thalamic peduncle,ITP)體積顯著大于健康對照人員。Hopman 等[12]同樣使用rs-fMRI 對TRD 患者進行研究,并對功能連接進行分析,發(fā)現(xiàn)TRD 患者的亞扣帶回(subgenual anterior cingulate cortex,sgACC)與3 個簇(峰值位置:額極、頂上小葉、枕葉皮質)和左背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)-中央島蓋皮質之間的連接性較差。
以上研究表明,在抑郁癥診斷中使用rs-fMRI 能夠較為準確地判斷病情發(fā)展的嚴重程度,這對于抑郁癥的區(qū)分治療以及恢復情況的掌握有很大的幫助。
使用rs-fMRI 對患者腦區(qū)進行觀察,可能有助于更加準確地掌握患者癥狀情況。
雙相抑郁癥是指抑郁與躁狂的交替出現(xiàn),在初期可能只表現(xiàn)出抑郁特征,當診斷僅基于臨床癥狀時很難做出準確診斷,如果當作單相抑郁癥治療的話,很可能會加重病情。關力杰等[13]對單、雙相抑郁癥癥患者以及健康對照進行rs-fMRI 掃描,并對其前扣帶回功能連接特征進行對照分析,發(fā)現(xiàn)單相抑郁癥患者會表現(xiàn)出左側頂上小葉及頂下小葉ReHo 值增加、左側前扣帶回與左側三角額下回、左側頂下緣角回之間及右側前扣帶回與左側三角額下回之間的連接顯著增強;雙相抑郁癥患者的左側頂上小葉及頂下小葉ReHo 值保持相對穩(wěn)定,左側前扣帶回與右側顳中回連接及右側前扣帶回與左側中央后回、右側顳上回、右側顳中回之間的連接顯著減弱[13-14]。袁繼香等[15]使用rs-fMRI 觀察雙相抑郁癥患者的ALFF 及FC 變化情況,發(fā)現(xiàn)相較于普通人,雙相抑郁癥患者的右側小腦腳2 區(qū)、右側額內側回、左側胼胝體ALFF 值顯著增高,右側梭狀回ALFF 值顯著降低;相較于單相抑郁癥患者,雙相抑郁癥患者的左側中央前回腦區(qū)ReHo 值明顯增高[14],在腦域變化中會表現(xiàn)出背外側右前扣帶灰質體積明顯增加、雙側背外側前額葉灰質顯著減少,并且右背前腦島ALFF 值增加、而左側后島葉和左頂上小葉ALFF 值降低的特點[16]。這些區(qū)域的不同表現(xiàn)對于雙相抑郁癥患者初期的診斷有很大幫助。
除此之外,當一些癥狀或疾病與抑郁障礙伴發(fā)時,大腦各個區(qū)域也會有一些不同表現(xiàn)。張杰等[17]使用rs-fMRI 對伴非自殺性自傷(non-suicidalself-injury,NSSI)行為及不伴NSSI 行為的抑郁癥患者的ReHo值進行分析,發(fā)現(xiàn)伴NSSI 行為的抑郁癥患者在基礎狀態(tài)下執(zhí)行控制相關腦區(qū)(如左殼核、左額上回、左扣帶回)ReHo 值降低,如圖1 所示。董淑雯等[18]對針對帕金森病伴發(fā)抑郁患者的rs-fMRI 研究進行綜述,發(fā)現(xiàn)伴有抑郁的帕金森病患者的左側額中回和右側額下回ReHo 值顯著增加,左側杏仁核和雙側舌回ReHo 值顯著降低,并且左側背側前扣帶皮層ReHo值降低,同時也表現(xiàn)出前額葉、邊緣系統(tǒng)、運動皮層、頂枕葉腦區(qū)的功能紊亂[19]。Park 等[20]使用rs-fMRI 對卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)患者的功能連接變化進行探究,發(fā)現(xiàn)PSD 患者的前腦島與額上回、額中回和眶額回之間的功能連接相較于沒有抑郁癥狀的卒中后患者有較大差異,并且會隨著病情嚴重程度增強。
圖1 rs-fMRI 檢測抑郁伴NSSI 組與不伴NSSI 組t 檢驗結果圖[17]
在抑郁癥病情診斷中重點對相應大腦區(qū)域進行檢查或許可以做出更有針對性的治療方案。抑郁癥病情及相應的腦區(qū)變化趨勢見表1。
表1 不同病情抑郁癥患者的腦區(qū)變化
抑郁癥主要依靠西藥治療,中醫(yī)藥等傳統(tǒng)治療手段雖然在臨床上能夠顯示出治療效果,但是在很長一段時間內中醫(yī)藥傳統(tǒng)治療手段都受到療效和作用方式上的質疑。而無創(chuàng)腦刺激等新興的抑郁癥治療方法也需要一定的證據(jù)證明其有效性。rs-fMRI 可以直觀體現(xiàn)出各種藥物和治療手段的作用效果,也可以反映出患者在不同治療方式下的恢復情況,為各類傳統(tǒng)和新興的治療手段對抑郁癥的療效提供了客觀依據(jù),推動了更加多樣、更具有針對性的抑郁癥治療方式的發(fā)展。
盡管西藥治療伴有一定的副作用并且對一部分患者沒有效果,但它依然是目前抑郁癥的主要治療方法。有研究人員使用rs-fMRI 對治療抑郁癥的藥物通過影響大腦的哪些區(qū)域發(fā)揮作用進行了研究。Godlewska 等[21]使用rs-fMRI 對抑郁癥患者在使用艾司西酞普蘭(escitalopram)進程中的腦域變化進行研究,發(fā)現(xiàn)少劑量使用艾司西酞普蘭可使杏仁核恢復正常,服用6~8 周以上再檢測,除后扣帶回與前額葉、后島葉的連接仍存在明顯異常外,大部分腦區(qū)激活可以恢復至正常水平[22]。
除了探究藥物治療的作用區(qū)域外,rs-fMRI 還可用于探究藥物對于不同患者治療效果不同的原因。Martens 等[23]使用rs-fMRI 對影響抗雙相抑郁藥物拉莫三嗪(lamotrigine)療效的潛在因素進行了探索,發(fā)現(xiàn)當右顳葉中回的背側注意網(wǎng)絡(dorsal attention network,DAN)、左前葉的默認模式網(wǎng)絡(default mode network,DMN)、擴展的感覺運動區(qū)域(包括左海馬/左杏仁核和左跟骨下皮層/伏隔核)以及左側額頂葉網(wǎng)絡(fronto-parietal network,F(xiàn)PN)與左側顳下回/枕梭狀回/枕外側皮層靜息狀態(tài)功能連接(resting state functional connectivity,rsFC)減少時,使用拉莫三嗪進行治療的效果較差。同時Xue 等[24]使用rs-fMRI 對抗抑郁藥物治療(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑)中的神經(jīng)影像學生物標志物進行探究,發(fā)現(xiàn)以海馬和杏仁核為中心的內隱情緒調節(jié)回路可以起到作為預測SSRI治療早期療效的生物標志物的作用,以殼核和額上回眶部為中心的情緒和獎賞回路可以預測SNRI 的療效。
此外,Gao 等[25]使用rs-fMRI 探究了參與抑郁發(fā)病機制的吲哚胺2,3-雙加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)對抑郁癥的影響,以小鼠為被試,采集小鼠腦血氧水平依賴性(brain blood oxygen level dependent,BOLD)信號,發(fā)現(xiàn)藥物抑制IDO1 活性可減輕抑郁樣行為、阻斷IDO1 表達可增強小鼠的應激耐受性并降低其抑郁敏感性。
以上研究表明,rs-fMRI 的使用大大地推動了西藥治療抑郁癥作用區(qū)域的探究,以及更多可能影響抑郁癥發(fā)生發(fā)展的作用物的發(fā)現(xiàn)。
除藥物治療外,無創(chuàng)腦刺激憑借其安全、簡便等特點成為近年來興起的抑郁癥物理治療方法,其中電休克療法(electroconvulsive therapy,ECT)、重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulatioin,tDCS)是最常用的治療方法。使用rs-fMRI可以逐步探究無創(chuàng)腦刺激的最佳靶點,并驗證在刺激的每個階段大腦區(qū)域的改變程度以及這些技術對治療抑郁癥的效果。
ECT 是目前使用較多的物理治療抑郁癥的方法,對于TRD 具有較好的治療效果。由于無麻醉的傳統(tǒng)ECT 會引發(fā)嚴重的并發(fā)癥,改良后的ECT 會使用麻醉藥或者肌松劑使患者失去意識后再進行治療。有多項研究使用rs-fMRI 技術證實了采用ECT治療后抑郁癥患者的腦區(qū)各部分會有不同程度的增大。Gryglewski 等[26]對經(jīng)ECT 治療后的抑郁癥患者進行rs-fMRI 掃描,發(fā)現(xiàn)其海馬、杏仁核以及顳葉、頂葉和島葉皮層的厚度會有所增加;Cao 等[27]也在經(jīng)ECT 治療后的抑郁癥患者的rs-fMRI 掃描中發(fā)現(xiàn),ECT 治療可以誘導海馬的神經(jīng)發(fā)生和突觸形成;林虹等[28]同樣在使用rs-fMRI 探究ECT 治療效果的研究中發(fā)現(xiàn),ECT 治療后抑郁癥患者的右側頂葉中央后回、右側額葉中央前回、左側顳葉顳下回和左側頂葉中央旁小葉灰質體積顯著增大。有一些研究也發(fā)現(xiàn)大腦區(qū)域的改變與電極在治療中的放置位置有很大關系[26,29]。Qiu 等[30]使用rs-fMRI 對經(jīng)ECT 治療前后的抑郁癥患者和健康被試進行掃描,發(fā)現(xiàn)健康被試和ECT 治療后抑郁癥患者在小腦前葉、梭狀回和海馬旁回的ALFF 值衰減明顯低于ECT 治療前抑郁癥患者的衰減,如圖2 所示。但Gbyl 等[31]使用rs-fMRI 對ECT 治療后6 個月的抑郁癥患者進行隨訪檢測,發(fā)現(xiàn)ECT 治療使額葉、顳葉和島葉皮層增加的厚度又恢復到了基線值。ECT 治療的效果還具有一定的不確定性,但rs-fMRI 技術的發(fā)展對于探究ECT 治療對于抑郁癥患者的作用方式以及后續(xù)影響有很大幫助。
圖2 rs-fMRI 檢測ECT 治療后被試腦區(qū)對比圖[30]
rs-fMRI 技術的發(fā)展為探究抑郁癥患者rTMS 治療的最佳靶點以及預測腦連接模式提供了幫助[32]。Fitzgerald[33]對使用rs-fMRI 探究rTMS 治療抑郁癥效果的研究進行了綜述,發(fā)現(xiàn)有一些研究結果表明,在DLPFC 相對較前的刺激部位進行刺激可能會獲得最佳的rTMS 治療效果;同時也有一些研究表明,在DLPFC 中可能前部和后部各有一個有效刺激位點。Hopman 等[12]收集了經(jīng)rTMS 治療的TRD 患者的rs-fMRI 數(shù)據(jù),進一步證實了DLPFC 和sgACC 之間的功能連接可以作為rTMS 治療反應的生物標志物。在療效預測方面,王婷等[34]使用rs-fMRI 對經(jīng)rTMS 治療的抑郁癥患者進行掃描,并使用功能連接密度(functional connectivity degree,F(xiàn)CD)和ALFF 法對使用rTMS 治療抑郁癥患者的效果進行了研究,發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在基線狀態(tài)下的左側腹外側前額葉和后扣帶回/楔前葉的ALFF 越高、右側梭狀回的FCD越高,使用rTMS 治療后的抗抑郁效果越好。
相較于經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)而言,tDCS 的操作更為簡便。一項使用rsfMRI 觀察tDCS 治療MDD 的研究中發(fā)現(xiàn),MDD 的關鍵障礙在杏仁核和對負面信息反應的視覺皮質區(qū)域內,對雙側前額葉皮層(prefrontal cortex,PFC)進行tDCS 刺激可以獲得比單側刺激更好的治療效果[35]。rs-fMRI 技術的發(fā)展可以進一步探究NBS 各種治療手段的最優(yōu)刺激靶點,其對治療效果及時客觀反饋的同時也有助于各類抑郁癥NBS 治療技術的發(fā)展。
中醫(yī)藥等傳統(tǒng)治療手段在抑郁癥的治療上也取得了很好的臨床效果,但是它們的療效機制和作用方式在很長一段時間內沒有得到客觀數(shù)據(jù)的支持,在效果上也存在一定的爭議。有研究人員使用rs-fMRI技術對中藥等傳統(tǒng)治療方法如何改善抑郁癥狀進行了實證探究。
董釗揚等[36]對使用rs-fMRI 探究中藥治療抑郁癥效應機制的研究進行了綜述,發(fā)現(xiàn)使用逍遙散治療后患者左側眶部額中回、右側內側額上回、雙側前扣帶回及左側顳中回腦區(qū)ReHo 值增高;使用開心解郁方后患者左側前額葉下回眶部、左側頂下小葉、右側頂葉上邊緣回的腦區(qū)ALFF 值升高,左側頂下回梭回、左側項下小葉、右側顳中回腦區(qū)ReHo 值升高,右側小腦腦區(qū)ReHo 值降低。Feng 等[37]對使用rs-fMRI 探究中醫(yī)藥治療抑郁癥效果的研究進行系統(tǒng)評價,并總結了這個過程中海馬神經(jīng)元的變化機制,發(fā)現(xiàn)復方中藥、中藥及其主要生物活性成分可通過調節(jié)神經(jīng)遞質和受體、神經(jīng)營養(yǎng)因子、下丘腦-垂體-腎上腺軸、炎癥因子、自噬和腸道微生物群,促進海馬神經(jīng)發(fā)生,從而發(fā)揮抗抑郁作用。
針刺療法同樣是一項治療抑郁癥的有效方法。董釗揚等[36]在使用rs-fMRI 研究針刺療法治療抑郁癥效果的綜述中發(fā)現(xiàn),針刺治療后抑郁癥患者內側前額葉皮質、杏仁核、前扣帶回皮質、海馬旁回、殼核等功能連接增強,可改善全腦與左側丘腦功能連接。李克建等[38]使用rs-fMRI 對電針結合抗抑郁類藥物治療原發(fā)性抑郁癥的療效進行探究,發(fā)現(xiàn)相較于單純進行藥物治療,使用電針聯(lián)合藥物治療會使抑郁癥患者左側眶額葉、前扣帶回等部位的ALFF 信號得到更多的改善。張一帆等[39]使用rs-fMRI 對使用音樂電針治療PSD 的患者、使用藥物治療PSD的患者進行分析,發(fā)現(xiàn)使用電針配合音樂療法治療PSD 的患者與使用藥物治療的患者雙側前額葉白質均升高,2 組間比較無顯著性差異。劉研等[40]使用rs-fMRI 觀察音樂療法結合頭針對PSD 患者腦功能的影響,發(fā)現(xiàn)頭針配合音樂療法能夠增強對PSD 的治療效果,治療后雙側楔葉、雙側舌回,右側眶額葉皮質、右側前扣帶回和右側顳中回ALFF 值增高。陳鵬等[41]使用ALFF 的rs-fMRI 分析法探究火針點刺顱底穴位配合體針治療帕金森病伴抑郁的治療機制,發(fā)現(xiàn)這種治療方法可以使雙側頂葉、左側枕葉的ALFF 值增高,右側額葉、顳葉、小腦及邊緣葉的ALFF 值降低,能夠有效改善抑郁癥狀。rs-fMRI 檢驗了中國傳統(tǒng)治療手段在治療抑郁癥有效性方面的作用機制,驗證了中醫(yī)藥在抑郁癥治療領域的巨大潛力,為驗證和開拓抑郁癥治療領域新的思路和方法提供了技術支持。
rs-fMRI 作為一種讓被檢者處于靜息狀態(tài)下獲得腦活動功能圖的成像技術,排除了rs-fMRI 中由于任務和被檢者行動的不同導致的差異,能夠更加客觀地反映大腦狀態(tài)和功能連接情況。rs-fMRI 的出現(xiàn)和普及使人們對于大腦結構和功能有了更多了解,增加了對病情復雜多樣的抑郁癥進行區(qū)分和更有針對性治療的可能性,大大地推動了抑郁癥診斷以及治療手段的發(fā)展。
然而,就目前rs-fMRI 在抑郁癥的診斷和治療領域的研究結果來看,尚有一些不足和有待探索之處:(1)雖然rs-fMRI 是在靜息狀態(tài)下進行檢測,然而在靜息狀態(tài)下人腦依然存在大量神經(jīng)元活動[4],目前的技術還無法排除這部分活動對實驗結果造成的影響。(2)不同的研究人員即使使用rs-fMRI 對同一病情的被試進行檢測,得到的結論依然不是很穩(wěn)定,這可能與個體差異和研究方式的不同有關,因此rs-fMRI 技術多數(shù)用于實驗研究,或是用于病情診斷的輔助手段,無法作為診斷標準進行推廣。(3)目前rs-fMRI 設備的使用還比較復雜,這導致了在大多數(shù)研究中的樣本量不是很大,使用場景和用途也有了很多限制,這也在一定程度上影響了使用rs-fMRI檢測不同病情時統(tǒng)一標準的建立。
綜上所述,rs-fMRI 的開發(fā)及使用在很大程度上推動了抑郁癥診斷和治療的研究進展。在未來的探索研究中,或許可以嘗試從提高rs-fMRI 檢測的可靠性、研究病情診斷的統(tǒng)一標準、開發(fā)更加便攜的設備等方面入手,使rs-fMRI 在臨床上得到更加廣泛的應用。