章曉紅 劉潤兵 王宗強 鄭薇 楊陽 王艷梅 付晶 陳鋒 李俊英 蘇明華 王一凡 代將 代正

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院·四川省人民醫(yī)院急診科·急診醫(yī)學(xué)教研室，四川 成都 610072；2.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；3.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；4.四川省中醫(yī)藥科學(xué)院·四川省中醫(yī)藥研究所，四川 成都 610000)

嚴(yán)重的高甘油三酯血癥(Hypertriglyceridemia，HTG)是急性胰腺炎的常見病因。有研究顯示血清甘油三酯水平高于1000 mg/dL時，急性胰腺炎發(fā)生率可高達(dá)5%；甘油三酯水平高于2000 mg/dL時，急性胰腺炎發(fā)生率可高達(dá)10%～20%。從病情進(jìn)展和預(yù)后來看，高甘油三酯血癥性急性胰腺炎(Hypertriglyceridemia-associated pancreatitis，HTG-AP)重癥化傾向更明顯，并發(fā)癥的發(fā)生率更高，預(yù)后更差[1]。因HTG-AP病因隱匿，易被誤診，急診科醫(yī)師面臨以腹痛為主訴就診但尚未明確診斷患者，往往不能在第一時間對HTG-AP進(jìn)行早篩早診，更談不上鑒別高脂血癥病因，評估HTG-AP病情嚴(yán)重程度，確定早期降脂目標(biāo)，選擇合理的降脂藥物或血液凈化以進(jìn)行強化治療。而在 HTG-AP早期階段給予規(guī)范化診療，恰恰是改變HTG-AP患者預(yù)后、挽救其生命的關(guān)鍵。因此，本文綜合當(dāng)前國內(nèi)外的最新研究證據(jù)，就《高甘油三酯血癥性急性胰腺炎診治急診專家共識》[2]中HTG-AP病因與發(fā)病機制、診斷、降脂治療等三大部分涉及的15個具體臨床問題進(jìn)行以下解讀，以便于該共識被普遍接受及推廣應(yīng)用。

1 HTG-AP的病因

1.1 高甘油三酯血癥 人血甘油三酯正常含量為0.5～1.7 mmol/L，主要以乳糜微粒和極低密度脂蛋白兩者形式存在。來源于腸道的乳糜微粒與來源于肝臟的極低密度脂蛋白，在血管內(nèi)皮表面，被脂肪組織和骨骼肌中合成的脂蛋白脂酶水解成游離脂肪酸與殘余脂蛋白。因此，高甘油三酯血癥，一方面可能是由肝臟和腸道分泌過多的富含甘油三酯的脂蛋白(Plasma triglyceride-rich lipoproteins，TRL)引起的；另一方面也可能是負(fù)責(zé)甘油三酯清除的脂蛋白脂酶的合成減少與活性下降引起的。甘油三酯調(diào)節(jié)機制尚未清晰，可能涉及多臟器多水平精細(xì)調(diào)控，如TRL分泌不僅涉及腸道和肝臟，還受大腦、胰腺和脂肪組織廣泛的激素、營養(yǎng)和神經(jīng)信號調(diào)控[3]。脂蛋白脂酶的合成與活性亦受到多重調(diào)節(jié)，包括激活劑如胰島素、載脂蛋白C-Ⅱ和載脂蛋白A-Ⅴ，以及抑制劑如載脂蛋白C-Ⅲ和血管生成素樣蛋白3和4[4]。

雖然已證實許多單基因疾病可導(dǎo)致嚴(yán)重的高甘油三酯血癥，但在大多數(shù)患者中，甘油三酯升高是由多種影響小的遺傳變異綜合多種環(huán)境因素如肥胖、不受控制的糖尿病、酒精濫用和各種常用藥物(胰島素、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬、氯米芬、蛋白酶抑制劑、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥、丙泊酚、奧氮平、米氮平、維A酸類、噻嗪類利尿劑及β受體阻滯劑)等造成的[5]。值得注意的是，妊娠引起的高甘油三酯血癥本身不足以引發(fā)急性胰腺炎，大多數(shù)發(fā)生于妊娠期的HTG-AP病例都可歸因于潛在的家族性HTG；另外，飲酒只是造成一過性甘油三酯升高，并非HTG-AP的病因。此外，甲狀腺功能減退癥患者可發(fā)生HTG，只有罕見情況下可導(dǎo)致HTG-AP。

1.2 胰腺甘油三酯脂肪酶介導(dǎo)脂毒性全身炎癥 現(xiàn)已證實，雖然甘油三脂升高、內(nèi)臟肥胖指數(shù)與急性胰腺炎的嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)[6]，但甘油三酯本身并不具有毒性。早在1969年，Havel[7]發(fā)現(xiàn)過量的甘油三脂被高水平胰脂肪酶水解，高濃度的游離脂肪酸形成。de Oliveira等[8]將胰脂肪酶注入正常小鼠內(nèi)臟脂肪組織，水解脂肪甘油三酯并產(chǎn)生過量的非酯化脂肪酸，后者誘導(dǎo)滯留的單核細(xì)胞激活，導(dǎo)致胰腺炎癥和毛細(xì)血管損傷，全身炎癥反應(yīng)綜合征(Systmic inflammatory response syndrome，SIRS)，直至器官衰竭。推測，胰腺炎期間胰腺甘油三酯脂肪酶在脂肪組織中表達(dá)增加，并通過多種機制進(jìn)入脂肪細(xì)胞水解脂肪甘油三酯成有毒的游離脂肪酸才是急性胰腺炎期間出現(xiàn)脂毒性全身炎癥的原因。

由于胰腺炎與脂代謝紊亂互為因果，急性胰腺炎的嚴(yán)重程度既取決于胰腺炎自身造成的炎癥反應(yīng)，還取決于甘油三酯水解所致脂毒性造成的炎性損傷，共識專家較認(rèn)可的機制有微循環(huán)障礙、氧化應(yīng)激、鈣超載、遺傳等機制[2]。臨床上，患者甘油三酯水平越高，重癥急性胰腺炎傾向越高，SIRS發(fā)生率越高，持續(xù)時間越長，預(yù)后越差[9]。因此，控制SIRS的進(jìn)展、降脂治療，是重型HTG-AP救治的關(guān)鍵；而局部并發(fā)癥常常無需特殊處理，可以自行吸收或自愈。

2 HTG-AP早期診斷的必要條件——高甘油三酯血癥

對于HTG-AP患者的早期篩查和早期診斷是提高HTG-AP療效的關(guān)鍵一步。了解確切的甘油三酯血癥遺傳原因，并不能帶來臨床益處。因此，本共識運用簡單的生化指標(biāo)定義HTG-AP[10]，適宜于臨床診療。更值得一提的是，共識將HTG-AP分為兩種臨床亞型，即HTG-AP與急性胰腺炎伴高甘油三酯血癥，具有重要的指導(dǎo)意義：①根據(jù)共識，血清甘油三酯≥1000 mg/dL強烈提示HTG-AP，提醒臨床醫(yī)師應(yīng)重點搜尋胰腺炎證據(jù)，同時，搜尋高脂血癥家族史、高脂肪餐、妊娠、飲酒、丙泊酚、雌激素、三苯氧胺、口服避孕藥、β-受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿劑、恩替卡韋等病史避免漏診HTG-AP。②輕度至中度高甘油三酯血癥(2～10 mmol/L)是急性胰腺炎的原因還是結(jié)果，目前爭論不休，該臨床亞型的提出，有利于平息爭論，且對該亞群患者的輕度炎癥特征做進(jìn)一步研究[11]。

根據(jù)該共識，HTG-AP診斷似乎相對簡單，但臨床醫(yī)師仍面臨許多實際難題。諸如：發(fā)病后何時檢測甘油三脂？非空腹血清甘油三酯值對診斷高甘油三酯血癥和評估未來風(fēng)險是否有效？如何判斷高甘油三酯血癥的原因——原發(fā)性遺傳異常還是繼發(fā)于糖尿病為控制和雌激素使用？基因檢測有多大價值？何時啟動基因檢測？還有待共識進(jìn)一步更新。

3 HTG-AP疾病嚴(yán)重程度分級依據(jù)——器官功能障礙

與非 HTG-AP 相比，HTG-AP 更易重癥化，因此，共識意見采納了修正的美國亞特蘭大AP診斷標(biāo)準(zhǔn)，強調(diào)根據(jù)臟器衰竭有無及持續(xù)時間，將HTG-AP分為輕癥急性胰腺炎、中度重癥急性胰腺炎和重癥急性胰腺炎三大類。其中， 中度重癥急性胰腺炎由重癥急性胰腺炎分化而來，時間上屬于“后驗定義”，發(fā)病48 h內(nèi)評估的中度重癥急性胰腺炎參照重癥急性胰腺炎治療。

既然重型HTG-AP更易出現(xiàn)持續(xù)的器官功能衰竭[12]，早期器官衰竭預(yù)測與阻斷就是必要與重要的。有研究顯示，較高Ranson和APACHE Ⅱ評分可能僅僅反映了臨床參數(shù)紊亂，并不代表胰腺炎致器官衰竭的嚴(yán)重程度，發(fā)熱、意識改變、心動過速、低血壓、高尿素氮、肌酐增高、凝血時間延長、影像學(xué)胰腺壞死均與器官衰竭相關(guān)[13]，共識專家建議根據(jù)改良 Marshall 評分>2分定義為器官衰竭，既客觀地避免了Marshall 評分中Scr絕對值帶來的原有腎衰的困擾，還具有簡單、普遍適用性，尤其在急診科對充分液體復(fù)蘇的患者，每日進(jìn)行改良的Marshall評分，如果器官衰竭超過48 h，可早期評判重癥急性胰腺炎及其預(yù)后[14]。

除了看重器官功能衰竭評判，共識專家還提出，高改良CT嚴(yán)重指數(shù)的患者更容易出現(xiàn)中重度、重度HTG-AP[15]。其他被開發(fā)用于早期預(yù)判重度HTG-AP風(fēng)險的，還包括臨床和實驗室檢查的標(biāo)志物(48 h內(nèi)血清甘油三酯)，以及不同的評分系統(tǒng)如胰腺炎活動度評分[16]。經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)師采用上述評估，早期篩查出重癥急性胰腺炎高風(fēng)險患者并干預(yù)，或可阻斷重癥急性胰腺炎病程進(jìn)展。

新近《重癥急性胰腺炎預(yù)防與阻斷急診專家共識》提出疑似重癥急性胰腺炎(Suspected severe acute pancreatitis，SSAP)的概念，指出可疑急性胰腺炎合并國家早期預(yù)警評分(National early warning score， NEWS)≥4分，或存在胰腺炎高危因素的患者，推薦早期排查SSAP(證據(jù)等級：中；推薦強度：強)，可能亦適用于急診早期排查和評估重癥HTG-AP[17]。

4 HTG-AP病因治療——降脂

4.1 降脂治療策略 HTG的治療取決于其病因、甘油三脂升高的程度、SIRS與器官功能不全及其持續(xù)時間、伴隨疾病。在禁食狀態(tài)下，腸道乳糜微粒合成與分泌停止，僅采用保守措施(禁食、靜脈水化、止痛)，多數(shù)患者血清甘油三酯也會逐漸下降。但對于甘油三脂>11.3 mmol/L的重癥急性胰腺炎，臟器功能不全的發(fā)生率隨著甘油三脂升高而呈上升趨勢，共識首次提出“病因治療”的概念，建議在疾病初期快速降低重癥急性胰腺炎水平(控制在<500 mg/dL)，打斷重癥急性胰腺炎和炎癥之間的惡性循環(huán)。盡管共識指出，早期清除甘油三酯和游離脂肪酸可能是有利的，但缺乏高質(zhì)量文獻(xiàn)作為依據(jù)。為此，Zádori與同事們計劃2020年2月～2025年12月期間開展國際、多中心、適應(yīng)性隨機化研究，對比不同降脂策略，對HTG-AP預(yù)后的影響，這或?qū)⑹侨虻谝粋€對比不同HTG-AP降脂策略優(yōu)劣性的隨機性研究[18]。

4.2 早期降脂的藥物選擇和禁忌 貝特類藥物通過刺激脂蛋白脂肪酶的釋放而促進(jìn)甘油三脂分解，是輕癥HTG-AP 患者首選口服降脂藥物；其他口服降甘油三酯藥物還有煙酸、他汀及ω-3脂肪酸等，但與貝特類藥物一樣，降脂作用均有限。肝素/低分子肝素常用于無出血傾向與腎衰患者的抗凝治療，有改善胰腺微循環(huán)和防止中性粒細(xì)胞激活的作用，一項納入了8個隨機對照試驗的Meta分析結(jié)果表明，與傳統(tǒng)治療方法相比，入院時給予HTG-AP患者低分子肝素 100 U/kg(單次劑量不超過5 000 U)，持續(xù) 10～14 d q12 h 皮下注射，可顯著減少重癥急性胰腺炎患者的平均住院時間和并發(fā)癥，且安全性高[19]。值得注意的是，鑒于低分子肝素長時間大量使用，將耗盡存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面脂蛋白脂肪酶，可能導(dǎo)致血甘油三脂再次升高，因此建議低分子肝素聯(lián)合使用其他降脂藥物，避免單獨用藥。此外，采用低分子肝素治療過程中需監(jiān)測凝血功能。

小劑量胰島素持續(xù)靜脈滴注在基因轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后、翻譯后調(diào)控脂肪細(xì)胞脂蛋白脂酶活性降脂。此外，其降低激素敏感脂肪酶的活性，從而減少脂肪細(xì)胞釋放游離脂肪酸，避免脂毒性全身炎癥。多種胰島素靜脈滴注方案可在3.5～4 d內(nèi)將甘油三酯水平降至5.6 mmol/L以下。然而，為避免低血糖，在接受靜脈胰島素治療的患者中，應(yīng)每小時測量一次血糖，還應(yīng)每12 h監(jiān)測一次甘油三酯水平。當(dāng)甘油三酯<500 mg/dL，血糖降至8.3 mmol/L，則應(yīng)停止靜脈胰島素。

部分快速進(jìn)展的HTG-AP患者，需要快速降低甘油三酯水平，胰島素輸注降脂作用較小，共識為此提出了“聯(lián)合降脂”的理念?，F(xiàn)已證實，低分子肝素聯(lián)合胰島素可作為HTG-AP的緊急治療方法，不僅安全，而且協(xié)同降脂、抗炎效果確切，其降低甘油三脂療效不劣于血漿置換，但相比后者更易于在臨床開展，更具經(jīng)濟性，可作為基層醫(yī)院治療HTG-AP患者的優(yōu)選降脂方案[20-22]。

5 早期血液凈化治療——降脂與抗炎個體化選擇

血液凈化是最有效的降脂治療，但昂貴、具有侵入性，國外學(xué)者建議將其作為二線方案，用于胰島素或聯(lián)合肝素治療24～48 h后，血甘油三脂仍持續(xù)升高者[23]。同樣，出于安全考慮，關(guān)于孕婦是否行血漿置換亦存有爭議[24]。

雖不作為首選推薦，血漿置換與治療性血漿置換的優(yōu)勢在于數(shù)小時內(nèi)迅速清除血液循環(huán)中的甘油三脂和乳糜微粒，降低甘油三脂水平，清除促炎因子，具有降脂與抗炎雙重作用，有望改善臨床癥狀及預(yù)后。因此，對于重度甘油三脂升高者(甘油三脂>20 mmol/L)，應(yīng)盡早開始血漿置換治療(最好在36 h內(nèi))，大多數(shù)患者進(jìn)行1次血漿置換即可使甘油三脂水平下降50%～80%；多項研究證實治療性血漿置換和二重濾過血漿置換治療是降低血清甘油三脂水平的有效方法，但缺乏血液凈化降低HTG-AP患者死亡率和并發(fā)癥的有力證據(jù)[25]。

重癥型HTG-AP患者常常合并腎衰竭，因此，應(yīng)根據(jù)患者個體實施組合式血液凈化，如：對合并急性腎功能衰竭的HTG-AP患者選擇持續(xù)血液濾過或聯(lián)合治療性血漿置換/二重濾過血漿置換治療，抗凝首選枸櫞酸鈉，以避免在急性腎功能衰竭時使用肝素或低分子肝素增加胰腺壞死出血的風(fēng)險。

6 其他重癥常規(guī)治療

此部分HTG-AP的治療與其他病因的急性胰腺炎患者相似，包括禁食水、早期液體復(fù)蘇、營養(yǎng)支持、抑酸抑酶、鎮(zhèn)痛等常規(guī)治療，本文只解讀與降脂相關(guān)的部分。

6.1 營養(yǎng)支持 有研究證明，空腹?fàn)顟B(tài)下，富含甘油三脂的乳糜微粒在進(jìn)入血液循環(huán)后會迅速代謝。其次，低熱卡的靜脈輸液會阻止肝臟輸出極低密度脂蛋白，從而進(jìn)一步降低血清甘油三脂。因此，美國和歐洲急性胰腺炎指南均建議在48 h內(nèi)啟動腸內(nèi)營養(yǎng)支持。對于重癥HTG-AP患者，尚未有腸內(nèi)營養(yǎng)啟動時機的國際共識。

為避免發(fā)生腸源性的膿毒癥和腸源性的多器官功能障礙綜合征，對于重癥HTG-AP患者，腸內(nèi)營養(yǎng)支持不可晚于發(fā)病后第7天。共識建議，輕癥 HTG-AP 患者如可耐受經(jīng)口進(jìn)食，可于24 h內(nèi)開放飲食以“喚醒腸道”，保護腸道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境；血流動力學(xué)不穩(wěn)定甚至需血管活性藥物支持的中重型HTG-AP 患者，并發(fā)非閉塞性腸系膜缺血風(fēng)險升高而無法耐受經(jīng)口飲食，建議于血流動力學(xué)穩(wěn)定后的24 h內(nèi)放置腸道營養(yǎng)管以啟動腸內(nèi)營養(yǎng)，先采用短肽類制劑，再逐漸過渡到整蛋白類制劑。實施腸內(nèi)營養(yǎng)支持1周后仍不能達(dá)到營養(yǎng)支持目標(biāo)熱量的60%，則應(yīng)啟動全腸外營養(yǎng)或補充性腸外營養(yǎng)。當(dāng)患者癥狀減輕，血清甘油三脂≤5.65 mmol/L 而單純靜脈輸注高糖補充能量難以控制血糖時，為避免過量輸入葡萄糖，可考慮輸入直接經(jīng)門靜脈代謝的短、中鏈脂肪乳來補充熱量，但要動態(tài)監(jiān)測血清甘油三脂水平。

6.2 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜 對于重癥HTG-AP患者，共識推薦早期進(jìn)行疼痛控制，以期控制SIRS反應(yīng)和保護微循環(huán)，預(yù)防與阻斷重癥急性胰腺炎的發(fā)生。但應(yīng)避免選用丙泊酚，后者抑制脂蛋白脂酶，不利于甘油三脂清除。

6.3 血糖管理 進(jìn)行腸外營養(yǎng)時，HTG-AP患者常存在胰島素拮抗現(xiàn)象，可考慮胰島素皮下注射控制血糖。注意前述降脂抗炎用小劑量胰島素靜脈持續(xù)輸注，以期快速持續(xù)起效。

6.4 其他重癥常規(guī)治療 有研究表明，出院后，有35%HTG-AP患者被轉(zhuǎn)診到專科，42.5%患者無隨訪[26]。這基本解釋了HTG-AP臨床易復(fù)發(fā)的特性。共識建議當(dāng)合理的飲食產(chǎn)生不充分的反應(yīng)時，高危人群應(yīng)使用降脂藥物。但僅有17%HTG-AP患者在出院時開始服用貝特類藥物，由于非諾貝特或omega-3脂肪酸均屬于低效降脂藥物(高效降脂藥物即能將甘油三酯水平降低50%～70%的藥物)，無法滿足家族性乳糜微粒血癥綜合征降脂需求。對于此類患者，可使用已批準(zhǔn)的Volanesorsen，該藥物通過阻斷載脂蛋白CⅢ而增加脂蛋白脂肪酶活性，促進(jìn)甘油三脂分解。一項研究評估了66例家族性乳糜微粒血癥綜合征患者應(yīng)用Volanesorsen的安全性和有效性，其中77%的家族性乳糜微粒血癥綜合征患者的甘油三脂水平降至8.48 mmol/L以下，但其安全性還需進(jìn)一步證實[27-28]。

對于妊娠期HTG-AP，降脂治療首先考慮方案的安全性，貝特類藥物屬于禁忌，可以選擇胰島素和ω3脂肪酸；此外，對于中重癥以上患者，治療性血漿置換或二重濾過血漿置換治療也可作為妊娠期HTG-AP的一線方案。新近發(fā)布的妊娠合并急性胰腺炎診治專家共識(2022)，特別建議普通妊娠婦女每三個月檢查一次甘油三酯水平。其中，空腹甘油三酯>250 mg/dL高危妊娠婦女，應(yīng)每月檢查甘油三酯水平，篩查妊娠期糖尿病，并實施嚴(yán)格的低碳水化合物、低脂飲食、鍛煉?？崭垢视腿?500 mg/dL的孕婦，嚴(yán)格的飲食控制和改變生活方式的同時，應(yīng)該口服omega-3脂肪酸[29]。

7 小結(jié)

《高甘油三酯血癥性急性胰腺炎診治急診專家共識》明確指出高甘油三酯血癥是急性非膽道性胰腺炎的一種常見且診斷不足的病因；胰島素或聯(lián)合低分子肝素早期快速降低血清甘油三脂并抗炎；血液凈化(治療性血漿置換、二重濾過血漿置換治療)降脂作用更為迅速，但其有創(chuàng)且成本高昂，適合個體化選擇使用；患者出院后應(yīng)將血甘油三脂水平長期控制在5.65 mmol/L以下以預(yù)防HTG-AP復(fù)發(fā)?！豆沧R》不足之處：該共識中涉及的試驗多為小樣本病例研究，部分有創(chuàng)新意義的基礎(chǔ)研究和大規(guī)模高質(zhì)量的多中心臨床研究雖已開展，尚未有數(shù)據(jù)；對液體復(fù)蘇、抑制胰酶分泌，改善胰腺微循環(huán)為基礎(chǔ)的重癥常規(guī)治療詮釋較少。未來，還需開展更多國際、多中心研究以比較不同降脂藥物，血液凈化方式和常規(guī)治療在改善HTG-AP患者預(yù)后上的優(yōu)劣，以優(yōu)化HTG-AP的規(guī)范化診療策略。