夏瑩 綜述 羅健 審校

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科（重慶 400014）

氣道黏液高分泌是指由于感染、空氣污染、吸煙等多種因素的作用，導(dǎo)致呼吸道黏膜增厚，腺體及杯狀細(xì)胞增生肥大，黏液產(chǎn)生顯著增加伴性狀改變的一種病理狀態(tài)，臨床多表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，是支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥、慢性阻塞性肺疾病等氣道炎癥性疾病的重要病理生理和臨床表現(xiàn)。臨床上討論的“痰”常常和“黏液”是交替使用的兩個(gè)詞[1]。目前對(duì)氣道黏液高分泌尚無公認(rèn)的定義，有研究將慢性氣道黏液高分泌定義為：每天痰液排出量>30 mL，每年至少3個(gè)月，持續(xù)時(shí)間至少1年。此概念難以擴(kuò)展至兒童，也難以擴(kuò)展至急性氣道黏液高分泌狀態(tài)，但仍有很強(qiáng)的指導(dǎo)意義[2]。

1 氣道黏液

1.1 氣道黏液分泌的生理過程

氣道黏液分泌過程由迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)，由黏液腺、杯狀細(xì)胞以及氣道上皮細(xì)胞（如漿液性細(xì)胞、Clara細(xì)胞）完成。氣道黏液可黏附入侵氣道的異物顆粒和病原微生物，并通過咳嗽將其清除，這個(gè)過程被稱為黏膜纖毛清除。黏膜纖毛清除的最佳效率取決于黏蛋白（MUC），常見的有MUC5AC、MUC5B等[3]。

1.2 氣道黏液分泌的病理過程

病理狀態(tài)下，氣道黏液分泌主要受到MUC5AC和MUC5B基因調(diào)控，此時(shí)氣道黏液分泌量增加，黏稠性增高，同時(shí)伴有氣道阻塞，使氣道炎癥惡化[4]。氣道黏液分泌過多易損害黏液纖毛清除功能，導(dǎo)致黏液潴留和氣流阻塞，這一點(diǎn)在小氣道中表現(xiàn)的尤為明顯，肺功能檢查結(jié)果可以間接描述小氣道功能受損狀態(tài)[5]。此外，黏液高分泌狀態(tài)會(huì)使黏液固體濃度增加至15%左右，脫水的黏液更易黏附在氣道壁上，為清除帶來進(jìn)一步的困難。

1.3 氣道黏液高分泌的分子機(jī)制

氣道黏液高分泌過程復(fù)雜，涉及眾多炎癥因子和信號(hào)通路。炎癥因子通常是氣道黏液高分泌調(diào)節(jié)中最重要的一環(huán)。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）是最強(qiáng)的氣道促黏液分泌劑，可通過釋放氧自由基促進(jìn)表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）途徑激活，進(jìn)而促進(jìn)MUC5AC 合成。綠膿桿菌產(chǎn)生的綠膿菌素可通過PKC 通路促進(jìn)NF-κB 通路的活化，啟動(dòng)IL-8 和IL-6 高表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)黏蛋白分泌[6]。白介素（IL）在MAPK 通路、JNK/STAT 通路等促進(jìn)黏蛋白表達(dá)的信號(hào)通路中均有重要作用。

促進(jìn)與杯狀細(xì)胞的胞吐分泌有關(guān)的因子高表達(dá)也可促進(jìn)黏液高分泌，如細(xì)胞膜表面的P2Y2嘌呤受體、豆蔻?；槐彼峒っ窩底物（MARCKS）等[7]。

氣道高分泌的抑制作用主要由FOⅩA 2 控制，其在EGFR 信號(hào)通路中起著重要的負(fù)調(diào)節(jié)作用[8]。IL-13可抑制FOⅩA2表達(dá)，間接促進(jìn)黏液高的分泌進(jìn)程。

2 兒童氣道黏液高分泌特點(diǎn)

兒童和成人氣道黏液高分泌狀態(tài)有許多相似之處，如杯狀細(xì)胞增生、黏膜下腺體肥大、氣道黏液堵塞等病理狀態(tài)，但也有不同。

成人的氣道存在4 種組織化學(xué)類型的嗜酸性黏蛋白，相比之下，胎兒支氣管只有硫黏蛋白，2 歲以前成人型黏蛋白開始逐漸出現(xiàn)。有研究表明，健康兒童呼吸道分泌物中的黏蛋白的酸性更強(qiáng)，這種酸性的臨床意義尚不清楚，但可能表明兒童的分泌物比成人的呼吸道分泌物黏稠。普通成人黏膜下腺體分布面積約占?xì)夤芄鼙诘?2%，而兒童則為17%，兒童的這種黏膜下腺體的相對(duì)性肥大，易導(dǎo)致更為明顯的黏液分泌過多和氣流阻塞，肺不張的發(fā)生率也會(huì)更高[9]。此外，塑型性支氣管炎作為一種罕見的嚴(yán)重氣道黏液高分泌現(xiàn)象，通常發(fā)生在兒童（平均年齡6歲，范圍為1～17歲），但成人中也有少數(shù)病例報(bào)道[10]。

3 兒童氣道黏液高分泌疾病

兒童常見氣道黏液高分泌疾病大致有以下幾類：支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、遷延性細(xì)菌性支氣管炎、慢性化膿性肺疾病等，其次還有囊性纖維化、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、變應(yīng)性支氣管肺曲霉病等，與成人疾病譜有明顯不同[11]。

3.1 支氣管哮喘

支氣管哮喘是一種以可逆的氣流受限為主要特點(diǎn)的慢性氣道炎癥性疾病，研究表明20%～40%的哮喘患者有氣道黏液高分泌表現(xiàn)，且與哮喘嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。黏液分泌增加導(dǎo)致氣流受限、通氣功能障礙，長(zhǎng)期的氣道黏液高分泌可能引起氣道內(nèi)細(xì)菌定植，這些都是哮喘癥狀控制不佳的原因[11]。一些致命性哮喘患者普遍存在氣道黏液栓現(xiàn)象，考慮由過量分泌的黏液和炎癥浸潤(rùn)形成，是大多數(shù)致命性哮喘患者的主要死因[12]。MUC5B 是健康情況下小氣道中產(chǎn)生和分泌的主要黏蛋白，而 MUC5AC是哮喘炎癥期間上調(diào)的主要黏蛋白，MUC5AC和MUC5B基因表達(dá)改變是哮喘引起氣道黏液高分泌的主要原因[13]。

3.2 遷延性細(xì)菌性支氣管炎

遷延性細(xì)菌性支氣管炎、慢性化膿性肺疾病及支氣管擴(kuò)張這三種疾病是同一疾病譜的不同階段。病原菌在氣道中持續(xù)定植（≥4周）可損害呼吸道黏膜的正常結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致黏膜下腺體肥大、杯狀細(xì)胞數(shù)量增多、氣道纖毛上皮細(xì)胞數(shù)量減少，最終導(dǎo)致黏液纖毛清除功能障礙加重，黏液分泌增多。多數(shù)遷延性細(xì)菌性支氣管炎患兒經(jīng)過2～4周的口服抗生素治療可緩解；若治療無效甚至加重者，考慮進(jìn)展為慢性化膿性肺疾病，此時(shí)支氣管鏡下可見化膿性內(nèi)膜炎改變，需靜脈抗生素治療；仍有極少數(shù)患兒病情難以控制，反復(fù)或持續(xù)的氣道損傷累積最終進(jìn)展為支氣管擴(kuò)張。引發(fā)該病的病原菌不易從呼吸道清除，在氣道中形成與慢性中耳炎相似的生物膜，其結(jié)構(gòu)及病原菌低水平復(fù)制可保護(hù)病原體逃避宿主免疫防御及抗生素治療，致疾病遷延不愈[14-15]。

3.3 囊性纖維化

囊性纖維化是一種相對(duì)罕見的常染色體隱性遺傳并累及多系統(tǒng)的疾病，最常累及呼吸系統(tǒng)，表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染，后期可發(fā)展為支氣管擴(kuò)張及阻塞性肺病，最終可能導(dǎo)致呼吸衰竭。其氣道黏液高分泌機(jī)制是囊性纖維化跨膜調(diào)控因子（CFTR）基因變異，導(dǎo)致氣道上皮電解質(zhì)平衡破壞，黏液丟失水分變得黏稠，酸性黏蛋白分泌增加，抑制纖毛運(yùn)動(dòng)，使黏液清除困難[16-17]。

3.4 慢性鼻-鼻竇炎

慢性鼻-鼻竇炎（CRS）是一種反復(fù)發(fā)作的以鼻塞、流膿涕為主要表現(xiàn)的炎癥，病程通常超過12周。研究發(fā)現(xiàn)以MUC5AC 為主的黏蛋白在CRS 患兒鼻竇黏膜中表達(dá)明顯增加，同時(shí)可伴有黏膜下腺體增生，黏膜增生、重塑等病理生理改變[18]。

3.5 其他疾病

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙是一種由于基因變異導(dǎo)致的纖毛運(yùn)動(dòng)障礙，進(jìn)而造成黏液清除困難，出現(xiàn)氣道黏液高分泌的疾病。彌漫性泛細(xì)支氣管炎的突出特點(diǎn)是呼吸性細(xì)支氣管的廣泛炎癥浸潤(rùn)，中性粒細(xì)胞炎癥帶來的相應(yīng)炎癥因子活化及信號(hào)通路激活以及MUC5B基因的異常高表達(dá)或許是其黏液高分泌的主要原因[19]。變應(yīng)性支氣管肺曲霉病是曲真菌屬致敏氣道引起的一種變應(yīng)性肺部疾病，主要特點(diǎn)為中央型支氣管擴(kuò)張及擴(kuò)張氣管腔內(nèi)黏液栓形成，曲霉感染導(dǎo)致的強(qiáng)烈的Th 2 炎癥是黏液高分泌的主要原因[20]。

4 氣道黏液高分泌評(píng)估

兒童的氣道黏液高分泌通常表現(xiàn)為慢性濕性咳嗽，同時(shí)也有急性黏液高分泌表現(xiàn)，如致命性哮喘時(shí)普遍存在的氣道黏液栓。目前關(guān)于氣道黏液高分泌的評(píng)估工具有限，常見方法如下。

4.1 癥狀評(píng)估

對(duì)于咳嗽、咳痰癥狀，有多種研究以問卷的形式進(jìn)行評(píng)估，如萊塞斯特咳嗽問卷（LCQ）、咳嗽咳痰評(píng)估問卷（CASA-Q）等。CASA-Q是Crawford等[21]設(shè)計(jì)的基于咳嗽和咳痰的評(píng)估問卷，該問卷包含咳嗽癥狀、咳嗽影響、咳痰癥狀及咳痰影響等4個(gè)方面的內(nèi)容，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及自身感受做出判斷，這在兒童中通常難以實(shí)現(xiàn)，因部分小年齡患兒對(duì)自身咳嗽、咳痰狀況并不能準(zhǔn)確描述。

4.2 痰液評(píng)估

美國(guó)呼吸照護(hù)學(xué)會(huì)2010指南對(duì)痰液黏稠度進(jìn)行了評(píng)價(jià)，將痰液黏稠度分為3度[22]。Ⅰ度：如米湯或白色泡沫樣，吸痰后玻璃接頭內(nèi)壁上無痰液滯留；Ⅱ度：較黏稠，吸痰后有少量痰液在玻璃接頭內(nèi)壁滯留，易被沖洗干凈；Ⅲ度：痰的外觀明顯黏稠，玻璃接頭內(nèi)壁上滯留有大量痰液，不易用水沖凈。這種方法對(duì)于人工氣道患者的氣道濕化有重要的指導(dǎo)意義。

對(duì)于痰液顏色評(píng)估近年也較為流行，Stockley等[23]介紹了一種痰液比色法，即通過對(duì)痰液顏色的標(biāo)準(zhǔn)化視覺測(cè)量評(píng)估氣道炎癥程度。痰液顏色深度增加與中性粒細(xì)胞炎癥遞質(zhì)的增加有關(guān)，含有綠色血紅素的蛋白髓過氧化物酶（MPO）使中性粒細(xì)胞和促炎性單核細(xì)胞呈現(xiàn)獨(dú)特的深綠色，結(jié)合MPO活性可反映肺分泌物樣本中中性粒細(xì)胞的數(shù)量，考慮其可反映氣道炎癥程度。因此，沒有大量炎癥細(xì)胞的痰是透明或白色的，而含有大量炎癥細(xì)胞的痰是綠色的，含有少量炎癥細(xì)胞的痰是淡綠色的（通常被認(rèn)為是“黃色”）[23]，這與我們對(duì)“膿痰”的認(rèn)知一致。這種方法使用較為簡(jiǎn)便，在支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎等疾病中均有一定的應(yīng)用價(jià)值，但因氣道黏液高分泌表型不一定以中性粒細(xì)胞為主，該方法仍有局限。

4.3 影像學(xué)評(píng)估

影像學(xué)檢查對(duì)氣道黏液評(píng)估也有一定的作用，放射科醫(yī)師根據(jù)影像學(xué)檢查特征（主要為CT 或HRCT）開發(fā)了不同的評(píng)分系統(tǒng)，如Brody 評(píng)分、改良Brody評(píng)分、Bhalla評(píng)分等。改良的Brody評(píng)分可分為支氣管擴(kuò)張、黏液阻塞、支氣管周圍增厚和實(shí)質(zhì)評(píng)分4 個(gè)分項(xiàng)。其黏液阻塞分項(xiàng)在影像學(xué)上通常表現(xiàn)為氣道腔內(nèi)的渾濁區(qū)域（中央黏液阻塞表現(xiàn)為彌漫性支氣管的混濁，周圍黏液阻塞表現(xiàn)為周圍肺中存在擴(kuò)張的黏液填充支氣管或周圍細(xì)分支結(jié)構(gòu)或小葉中心結(jié)節(jié)），此分項(xiàng)評(píng)分與患兒肺功能、炎癥指標(biāo)、藥物治療效果等均顯著相關(guān)，有一定的參考價(jià)值[24]。Dunican等[25]開發(fā)了一種基于支氣管肺段的評(píng)分系統(tǒng)用于評(píng)估氣道黏液栓情況，也有很強(qiáng)的應(yīng)用價(jià)值。

4.4 支氣管鏡檢評(píng)估

支氣管鏡檢查可直觀的看到氣道內(nèi)黏液狀況，對(duì)于評(píng)估氣道黏液不失為一種好的方法。1993 年，Thompson等[26]根據(jù)針對(duì)慢性支氣管炎患者鏡下表現(xiàn)，開發(fā)了一種支氣管炎指數(shù)（BI），在各個(gè)肺葉通過是否存在紅斑、水腫、脆弱度（是否有鏡傷）、分泌物的存在進(jìn)行評(píng)分。但這個(gè)方法對(duì)氣道分泌物的評(píng)估是按正常、透明黏液束、黏稠黏液、氣道堵塞分級(jí)的，描述不夠精確，且紅斑、水腫這些表現(xiàn)兒童與成人或有不同。

2006年，Chang等[27]針對(duì)兒童設(shè)計(jì)了一種支氣管鏡下黏液定量評(píng)分系統(tǒng)（BS評(píng)分），根據(jù)氣道黏液量與管腔大小的關(guān)系對(duì)分泌物進(jìn)行量化。具體方法為按9 個(gè)氣道節(jié)段，從氣管到大葉支氣管的水平進(jìn)行評(píng)分（分別為氣管、右主干、右上葉、右中間支氣管、右中葉、右下葉、左主干、左上葉、左下葉），根據(jù)氣道黏液的分布和數(shù)量，將BS評(píng)分分為1級(jí)到6級(jí)。BS1級(jí)=無分泌物，BS2級(jí)≤1/2的氣道可見泡沫，BS 3 級(jí)≥1/2 的氣道有泡沫或＜1/2 的氣道可見Ⅰ型分泌物，BS 4 級(jí)≥1/2 的氣道可見Ⅰ型分泌物或＜1/2的氣道可見Ⅱ型分泌物，BS5級(jí)≥1/2的氣道可見Ⅱ型分泌物或＜1/2 的氣道可見Ⅲ型分泌物，BS6級(jí)≥1/2的氣道可見Ⅲ型分泌物（Ⅰ型分泌物=覆蓋＜1/3截面、Ⅱ型分泌物=覆蓋1/3～2/3截面、Ⅲ型分泌物=覆蓋＞2/3截面）。這個(gè)方法更為精巧準(zhǔn)確，之后他們對(duì)這一評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行了應(yīng)用，開發(fā)兒童支氣管炎（此處指支氣管鏡下支氣管炎）評(píng)分系統(tǒng)[28-29]。該評(píng)分系統(tǒng)綜合了6 個(gè)支氣管鏡下可視化特征：分泌物量（0～6）、分泌物顏色（0～8）、黏膜水腫（0～3）、隆起（0～3）、紅斑（0～3）和蒼白（0～3），其中評(píng)價(jià)分泌物量及顏色的方法如上文所述。研究以支氣管肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞數(shù)>10%為氣道炎癥標(biāo)準(zhǔn)，以前五個(gè)指標(biāo)為參考，得出了0.84的aROC值，證實(shí)了BS系統(tǒng)的應(yīng)用價(jià)值。

5 氣道黏液高分泌的治療

對(duì)于氣道黏液高分泌的治療可分為促進(jìn)排出及減少分泌兩種主要方法。

臨床上用于促進(jìn)氣道黏液排出的方法繁多，如刺激性祛痰藥——愈創(chuàng)甘油醚、黏液動(dòng)力劑——桃金娘油等可通過刺激迷走神經(jīng)、擴(kuò)張支氣管促進(jìn)黏液排出；黏液溶解劑——乙酰半胱氨酸、黏液調(diào)節(jié)劑——羧甲司坦等藥物可降低黏液分子量及黏度，達(dá)成黏液促排目的。此外，氣道廓清技術(shù)、氣道內(nèi)吸痰及霧化、支氣管鏡肺泡灌洗等非藥物治療也在臨床治療中承擔(dān)了重要責(zé)任。

氣道廓清技術(shù)是運(yùn)用物理或機(jī)械方式作用于氣流，以促使患者氣道分泌物松動(dòng)和有效咳嗽、咳痰的一系列方法和手段的總稱，包括體位引流、扣背排痰、體外振動(dòng)排痰儀、用力呼氣技術(shù)、主動(dòng)呼吸周期等[30]。其中，體位引流及扣背排痰簡(jiǎn)單易學(xué)，可作為家長(zhǎng)健康教育廣泛開展。

抗炎及抗感染是減少氣道黏液分泌的核心，大環(huán)內(nèi)酯類藥物同時(shí)具有抑制促炎癥因子和干擾細(xì)菌蛋白合成兩種作用，可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減少杯狀細(xì)胞分泌；一些新型藥物如EGFR酪氨酸激酶抑制劑、磷酸二酯酶4抑制劑、P38激酶抑制劑等可通過抑制相關(guān)炎癥因子及信號(hào)通路減少黏液分泌[31]；抗膽堿能藥物可阻斷P2Y2嘌呤受體介導(dǎo)的黏蛋白胞吐機(jī)制，間接抑制了黏液的產(chǎn)生。

綜上所述，氣道黏液是呼吸道的第一道防線，具有清除有害物質(zhì)、保持氣道濕潤(rùn)等功能。然而黏液高分泌狀態(tài)下，氣道被阻塞并引起通氣功能障礙，過量的黏液還降低黏液纖毛清除功能，促進(jìn)了疾病的發(fā)生發(fā)展。對(duì)于其機(jī)制、評(píng)估方法、治療的進(jìn)一步研究都有重要意義，將為我們治療患者帶來更多的思考。