武亭 王艷 劉立偉 李柯鑫 王昱 歐曉娟 賈繼東 趙新顏 馬紅

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)的發(fā)病率逐年升高，國(guó)外發(fā)病率為2.3～19.1/10萬(wàn)[1]，我國(guó)發(fā)病率為23.8/10萬(wàn)[2]。絕大多數(shù)DILI患者肝功能可恢復(fù)正常，約13%的DILI患者遷延不愈轉(zhuǎn)變?yōu)槁运幬镄愿螕p傷，10%的患者2年內(nèi)需要肝移植或死亡[2-3]。

DILI可發(fā)生在合并有多種基礎(chǔ)疾病的患者中，也可發(fā)生在無(wú)基礎(chǔ)疾病的患者中，合并基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)重的患者損傷重、預(yù)后差[3-4]。中國(guó)人群遺傳背景及肝損傷藥物種類與西方國(guó)家存在較大差異，基礎(chǔ)疾病是否對(duì)中國(guó)DILI患者有類似影響，需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。為此，根據(jù)國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)[5]，本研究將各類基礎(chǔ)疾病進(jìn)行量化分組，以明確基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)對(duì)中國(guó)DILI患者嚴(yán)重程度及預(yù)后的影響，為DILI的診療及預(yù)后評(píng)估提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象及納入排除標(biāo)準(zhǔn)

篩選2016年1月1日至2019年12月31日于北京友誼醫(yī)院肝病中心出院診斷為DILI的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組2017年發(fā)表的《藥物性肝損傷診治指南》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，RUCAM因果評(píng)分≥3分；②符合以下條件之一[7]：ALT≥5正常值上限(ULN)；ALP≥2 ULN；ALT≥3 ULN 且 TBil≥2 ULN。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并非藥物因素導(dǎo)致的肝損傷，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、脂肪性肝炎、遺傳代謝性肝病、肝細(xì)胞癌等；②資料不完整；③失訪。

二、資料收集

采集入組患者的年齡、性別、體重指數(shù)、住院天數(shù)、用藥種類、伴隨的基礎(chǔ)疾病及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(ALT、AST、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素、直接膽紅素、膽汁酸、膽堿酯酶、白蛋白、球蛋白、肌酐、尿酸、血糖、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞百分比、血紅蛋白、血小板、免疫球蛋白G)以及臨床預(yù)后等。

三、分組

使用查爾森合并癥指數(shù)對(duì)目前出現(xiàn)的基礎(chǔ)疾病進(jìn)行量化，CCI根據(jù)伴隨或不伴隨以下基礎(chǔ)疾病而建立：心肌梗死、充血性心衰、周圍血管疾病、腦血管病、癡呆、慢性阻塞性肺病、結(jié)締組織病、消化性潰瘍、肝臟疾病(輕度或重度)、糖尿病、晚期腎臟疾病、實(shí)體腫瘤(伴或不伴轉(zhuǎn)移)、白血病或淋巴瘤以及獲得性免疫缺陷綜合征等。每種疾病根據(jù)其預(yù)后賦值于不同的分值(1～6分)，這些分?jǐn)?shù)之和構(gòu)成最終的CCI值。參考CCI在藥物性肝損傷及心功能衰竭等不同疾病中的研究[3,8]，將患者分為無(wú)或輕度基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組(CCI≤2)和顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組(CCI>2)，本研究肝臟疾病僅包括脂肪肝(影像學(xué)診斷)。

四、臨床分型、嚴(yán)重程度及預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)

DILI臨床分型參照國(guó)際臨床分型標(biāo)準(zhǔn)[9]，分為肝細(xì)胞損傷型(R≥5)、混合型(5>R>2)和膽汁淤積型(R≤2)；R=(ALT實(shí)測(cè)值/ULN)/(ALP實(shí)測(cè)值/ULN)。

嚴(yán)重程度參考文獻(xiàn)[6]分為5級(jí)。

臨床預(yù)后主要包括恢復(fù)正常、慢性化及肝移植或者死亡。恢復(fù)正常：1年內(nèi)臨床癥狀完全消失或顯著好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶、膽堿酯酶等血生化指標(biāo)完全恢復(fù)正常；慢性化：參考?xì)W洲指南[10]，1年時(shí)仍存在肝臟生化持續(xù)異常或發(fā)展為肝硬化。肝移植或者死亡：因肝功能衰竭行肝移植術(shù)或者死亡，以及非肝臟原因死亡。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、無(wú)或輕度與顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組患者基礎(chǔ)疾病構(gòu)成

313例DILI患者納入本研究，包括CCI 0分的患者134例，1分88例，2分50例，3分23例，4分14例，5分3例，6分1例。無(wú)或輕度基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)患者272例(87%)，顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)患者41例(13%)，與無(wú)或輕度基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組相比，顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組合并脂肪肝、外周血管疾病、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟、實(shí)體腫瘤及腦血管疾病比例顯著增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，見表1。本研究涉及的實(shí)體腫瘤包括食管癌、肺癌、腎癌、前列腺癌各1例。

表1 無(wú)或輕度與顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)患者基礎(chǔ)疾病比較[例(%)]

二、無(wú)或輕度與顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組患者臨床特征比較

兩組臨床特征比較見表2。顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組發(fā)病年齡及體重指數(shù)、GGT發(fā)病初始值及峰值、肌酐、葡萄糖值均顯著高于無(wú)或輕度基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組(均P<0.01)。性別、臨床分型、凝血功能、IgG等兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表2 無(wú)或輕度與顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組臨床特征比較

三、無(wú)或輕度與顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組致病藥物種類比較

本研究中引起肝損傷的藥物以中藥最為常見，其次為西藥及復(fù)合藥(中藥+西藥)，中藥誘導(dǎo)的DILI在無(wú)或輕度基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組所占的比例較顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組高，西藥、復(fù)合藥在顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組所占的比例較無(wú)或輕度基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.518，P=0.376)，見表3。

表3 無(wú)或輕度與顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組致病藥物種類比較[例(%)]

四、無(wú)或輕度與顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組患者嚴(yán)重程度及臨床結(jié)局比較

顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組和無(wú)或輕度基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組相比，嚴(yán)重程度分級(jí)、住院天數(shù)、入住ICU比例、MELD評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

本隊(duì)列隨訪的中位數(shù)時(shí)間為2.35年，79.9%DILI患者恢復(fù)正常，13.1%發(fā)展為慢性DILI，7.0%接受肝移植或者死亡，其中1.9%的DILI患者因食管癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、慢性阻塞性肺疾病等慢性病死亡。顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組全因病死率及非肝臟相關(guān)病死率高于無(wú)或輕度基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，肝病相關(guān)死亡/肝移植率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 無(wú)或輕度與顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組患者嚴(yán)重程度及臨床結(jié)局比較

討 論

本研究結(jié)果顯示，與無(wú)或輕度基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組相比，顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組年齡大，用藥種類多，與其他研究結(jié)論一致[11,12]。文獻(xiàn)報(bào)道DILI患者年齡越大，CCI指數(shù)越大，即年長(zhǎng)的患者隨著基礎(chǔ)疾病種類增加，服用藥物種類也增多，臨床分型以肝細(xì)胞損傷型為主[13]，與本研究結(jié)論一致。此外，顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組體重指數(shù)及血糖更高，考慮與合并脂肪肝、糖尿病等代謝綜合征相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)與DILI患者臨床預(yù)后相關(guān)，顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組較無(wú)或輕度基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組的DILI患者全因病死率及非肝臟相關(guān)的病死率顯著增高。Ghabril等[3]報(bào)道，DILI患者總病死率10.8%，顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組較無(wú)或輕度基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組全因病死率高(26.7%比4.8%P<0.01)，其死亡原因絕大多數(shù)與肝臟無(wú)關(guān)，可能與潛在基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)相關(guān)。在現(xiàn)有的預(yù)測(cè)模型中加入基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)可提高預(yù)測(cè)藥物性肝損傷6個(gè)月病死率的準(zhǔn)確性，其ROC曲線下面積為0.89。西班牙前瞻性研究也表明6個(gè)月內(nèi)死亡的患者基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)顯著高于存活的DILI患者(CCI為2.25比0.6，P<0.01)[13]。美國(guó)研究發(fā)現(xiàn)合并丙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪性肝病等基礎(chǔ)肝病的DILI患者損傷更重、病死率更高[4]。因此，基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)在預(yù)測(cè)全因死亡中發(fā)揮一定作用，以非肝臟相關(guān)死亡為主。對(duì)于肝臟相關(guān)的死亡或肝移植，顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組也高于無(wú)或輕度基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體原因值得進(jìn)一步研究。2020年昆明醫(yī)院研究了基礎(chǔ)疾病對(duì)預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)肝臟、腎臟、高血壓、高脂血癥、糖尿病等單一基礎(chǔ)疾病與預(yù)后無(wú)關(guān)[14]。在分析DILI患者預(yù)后時(shí)，應(yīng)將基礎(chǔ)疾病量化，綜合分析。

本研究提示基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)與DILI損傷的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，表現(xiàn)為肝臟合成功能及凝血功能指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究表明，糖尿病、基礎(chǔ)肝病與DILI嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，重度損傷的DILI患者合并糖尿病的比例雖然高于輕中度損傷的DILI患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(37%比25%，P=0.07)[15]。Li等[16]的研究認(rèn)為，糖尿病及基礎(chǔ)肝臟疾病與DILI嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，但血脂異常是肝臟損傷程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(AOR3.926 95%CI：(1.282～12.026)，P=0.017)。

綜上所述，顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)DILI患者預(yù)后差，全因死亡及非肝臟相關(guān)死亡顯著高于無(wú)或輕度基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)DILI患者，具有顯著基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)的DILI患者更應(yīng)重視。但本研究為單中心回顧性研究，尚待多中心前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。