李真真 白楊 黃婷

2型糖尿病(Diabetes mellitus,TYPE 2)是一種常見的代謝性疾病，約占糖尿病患者的90%[1-3]。有相關(guān)研究報道，在TYPE 2患者中有70%～80%合并存在非酒精性脂肪性肝病，兩種疾病相互影響，會增加心血管等并發(fā)癥的發(fā)生率，同時也會惡化糖脂代謝、胰島素抵抗，加重肝臟負擔(dān)[4-5]。臨床中對于TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者的多以糖皮質(zhì)激素、利尿劑、胰島素等方式治療，但根據(jù)臨床效果來看，該種治療方式效果較差，長期使用可能造成患者藥物性肝損傷。非諾貝特屬于氯貝丁酸衍生物類調(diào)脂藥物，能夠減少脂肪酸合成，改善肝功能，抑制激素敏感性脂肪酶活性，降低心血管風(fēng)險相關(guān)因子[6-7]。但關(guān)于非諾貝特聯(lián)合胰島素治療TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者的報道較少。本文旨在研究非諾貝特聯(lián)合胰島素治療TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者療效及對肝功能、血糖含量和血管內(nèi)皮功能的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析鄭州市第七人民醫(yī)院2018年6月至2020年1月收治的150例TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者的臨床資料及隨訪資料，根據(jù)治療方法的不同將其分為對照組(n=70)和觀察組(n=80)，其中觀察組男42例，女38例；年齡為23～74歲，平均年齡(43.80±4.21)歲；對照組男30例，女40例；年齡為22～73歲，平均年齡(42.62±5.32)歲，兩組性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

二、納入與排除標(biāo)準

納入標(biāo)準：①均符合《2型糖尿病防治指南》及《非酒精性脂肪性肝病診療指南》；②18歲≤年齡≤75歲；③3個月≤病程≤5年；④本研究已通過醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準。

排除標(biāo)準：①伴有心、肝、腎或肺等臟器嚴重功能不全者；②對本研究藥物過敏患者；③肝硬化、重要器官功能障礙、糖尿病視網(wǎng)膜病變等；④妊娠期或哺乳期女性；⑤依從性差者；⑥3個月內(nèi)參加其他臨床試驗。

三、研究方法

(一)治療方法 對照組：健康飲食、合理運動等指導(dǎo)，每天早晚餐前皮下注射諾和銳(丹麥諾和諾德公司，批準文號：S20100049)，起始劑量為0.4 U/(kg·d)，而后跟隨隨訪結(jié)果調(diào)整劑量；觀察組：在對照組基礎(chǔ)上于清晨空腹口服0.2 g非諾貝特(上海衡山藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H31021556)，1次/d。兩組均治療3個月。

(二)觀察指標(biāo) (1)臨床治療療效：顯效：臨床癥狀基本消失，肝功能正常；有效：臨床癥狀有所改善，肝功能基本正常；無效：臨床癥狀及肝功能未得到改善，總有效率=顯效率+有效率；(2)肝生化指標(biāo)：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Glutamic oxaloacetic transaminase,AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Glutamic pyruvic transaminase,ALT)；(3)血糖：空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、餐后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2hPG)、糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1C,HbA1c)；(4)血管內(nèi)皮功能；血清內(nèi)皮素(Endothelin,ET)、血栓素(Thromboxane,TXB2)、前列環(huán)素(Epoprostenol,PGF1)、一氧化氮(Nitric oxide,NO)。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、 兩組臨床療效比較

觀察組與對照組臨床有效率分別為92.50%、75.71%(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

二、 兩組治療前后肝生化指標(biāo)比較

兩組治療前相比，ALT、AST差異較小(P>0.05)，較治療前相比，兩組治療后ALT、AST均有所下降(P<0.05)，且觀察組下降幅度大于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后肝功能水平比較(±s，IU/L)

三、 兩組治療前后血糖含量比較

兩組治療前相比，F(xiàn)PG、2hPG、HbA1c差異較小(P>0.05)，較治療前相比，兩組治療后FPG、2hPG、HbA1c均有所下降(P<0.05)，且觀察組下降幅度大于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血糖含量比較(±s)

四、 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較

兩組治療前相比，ET、TXB2、PGF1、NO差異較小(P>0.05)，較治療前相比，兩組治療后ET、TXB2均有所下降(P<0.05)，PGF1、NO明顯上升(P<0.05)，且觀察組改善程度明顯大于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較(±s)

討 論

非酒精性脂肪性肝病是一種較為嚴重的慢性肝病，其會逐漸發(fā)展成為肝細胞癌、肝纖維化、肝硬化、肝炎等[8-9]。關(guān)于非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機制，目前并無明確說明，但得到多數(shù)學(xué)者認可的學(xué)說主要與胰島素抵抗及TYPE 2有關(guān)[10]。當(dāng)胰島素抵抗時，會增加患者的血漿游離脂肪酸濃度及脂肪分解，引發(fā)肝臟脂質(zhì)代謝異常，大量脂肪聚集于肝臟內(nèi)，增加細胞膜的通透性，加劇肝細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致胰島素受體下調(diào)，最終再次加重了胰島素抵抗[11-13]。有研究顯示，胰島素抵抗、肥胖、血糖代謝紊亂與TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者的病情發(fā)展具有密切聯(lián)系[14]。因此，兩種疾病相互影響，相互制約。

胰島素能夠降低血糖、下調(diào)胰高血糖素合成分泌水平、調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝、改善β細胞功能，減輕胰島素抵抗等[15-16]，但單純使用胰島素治療TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者難以達到理想療效，根據(jù)研究顯示，單純使用胰島素治療TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者并不能有效延緩患者肝功能損傷的狀態(tài)[17]。非諾貝特能夠抑制脂肪酸合成，減少脂肪組織的激素敏感性脂肪酶活性，通過線粒體氧化而達到干預(yù)脂肪酸的代謝、轉(zhuǎn)化及攝入的目的，屬于氯貝丁酸衍生物類調(diào)脂藥物，多應(yīng)用于降低心血管疾病中[18-19]。

在本次研究中，觀察組治療后FPG、2hPG、HbA1c下降幅度大于對照組(P<0.05)，這說明，非諾貝特聯(lián)合胰島素治療TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者，能有效改善患者血糖水平，這可能與非諾貝特能夠增加飽腹感，控制食量，增加胃內(nèi)容物排空時間有關(guān)[20]。觀察組臨床有效率低于對照組(P<0.05)，觀察組治療后ALT、AST下降幅度大于對照組(P<0.05)，這說明聯(lián)合治療能夠有效提高患者臨床治療療效及改善肝生化指標(biāo)。較治療前相比，兩組治療后ET、TXB2均有所下降(P<0.05)，PGF1、NO明顯上升(P<0.05)，且觀察組改善程度明顯大于對照組(P<0.05)，這說明，聯(lián)合治療能夠改善患者的血管內(nèi)皮功能，降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險，這可能與非諾貝特能降低患者血甘油三酯有關(guān)。

綜上所述，采用非諾貝特聯(lián)合胰島素治療TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者臨床治療療效顯著，可改善患者肝功能，降低血糖水平，改善血管內(nèi)皮功能，值得臨床上進一步推廣。