賴亞新，肖新華

1.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000；2.北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730

2 型糖尿病是一種進展性疾病，隨著病程的延長，患者胰島β 細胞逐漸衰竭，起始基礎(chǔ)胰島素治療能夠控制空腹血糖，并在一定程度上控制餐后血糖。起始胰島素治療后，隨著β 細胞功能不斷衰竭，對胰島素需求增加，需進一步優(yōu)化治療方案。新型降糖藥德谷胰島素利拉魯肽注射液（Insulin Degludec and Liraglutide Injection，IDegLira）將基礎(chǔ)胰島素（德谷胰島素）與胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）（利拉魯肽）兩種藥物聯(lián)合，增強降糖效果?，F(xiàn)回顧中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院的4 例因基礎(chǔ)胰島素和（或）口服降糖藥控制不佳轉(zhuǎn)換為 IDegLira的門診病例，梳理患者的治療過程，旨在為優(yōu)化此類患者的治療提供參考。

1 病例特點

1.1 一般資料

本組4 位患者均為成人2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者（診斷標準參見1999年WHO 標準），年齡均在40 歲以上，病程5～25年?；颊咭蚧A(chǔ)胰島素和（或）口服降糖藥物治療血糖控制不佳［糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）＞8%］來中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診?；颊咝詣e、病程、用藥情況、個人史、既往史和家族史等資料，詳見表1，病例特點見表2。4 位患者既往均無低血糖發(fā)作史。

表1 4例T2DM患者一般資料

表2 4例T2DM患者特點分析

1.2 實驗室檢查及輔助檢查

4 例患者均評估了體重指數(shù)（body mass index，BMI），HbA1c，空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG），餐后血糖（postprandial plasma glucose，PPG）等，以及其他實驗室檢查，詳見表3。此外，病例1 顱腦CT 提示，腦內(nèi)多發(fā)缺血灶、腔梗灶。腦白質(zhì)疏松。病例2 內(nèi)臟脂肪面積：104 cm2。病例3 甲狀腺超聲提示，甲狀腺內(nèi)見多個低及混合回聲。病例4 腹部超聲提示，脂肪肝，肝右葉偏低回聲，考慮脂肪肝脂肪分布不均；內(nèi)臟脂肪106 cm2，腹部皮下脂肪180 cm2。

表3 4例T2DM患者實驗室檢查結(jié)果

1.3 治療經(jīng)過與結(jié)果

4 例患者共同特點是病程長（5～25 年），腹型肥胖，基礎(chǔ)胰島素分泌尚可，伴有周圍神經(jīng)病變，3 例合并心血管疾病，1 例合并脂肪肝，經(jīng)基礎(chǔ)胰島素和（或）口服降糖藥治療后，血糖控制不佳。給予患者IDegLira 治療，或是聯(lián)合口服降糖藥或速效胰島素治療。具體治療方案見表4。

表4 4例T2DM患者治療起始、出院時及隨訪時降糖方案

1.4 患者治療期間低血糖、體重及不良反應發(fā)生情況

患者轉(zhuǎn)換為德谷胰島素拉魯肽注射液后，除病例4 在第2 周隨訪時發(fā)生過1 次低血糖和有胃腸道不良反應外，其他病例均無低血糖事件發(fā)生、胃腸道反應及其他不良反應。病例1 第2 周隨訪時，體重下降3 kg，腰圍減少4 cm；病例4 第3 個月隨訪時，體重下降7 kg，病例2 和病例3 未提及體重或腰圍變化。

1.5 患者治療前后血糖變化

詳見表5。

表5 4例T2DM患者治療前后自我血糖監(jiān)測（SMBG）的變化 mmoL/L

2 病例點評

4 例T2DM 患者均為糖尿病病程較長，均合并糖尿病周圍神經(jīng)病變，均伴超重或腹型肥胖；其中病例2～4 同時合并心腦血管疾病或頸動脈粥樣硬化，病例2 合并脂肪肝；4 例T2DM 經(jīng)基礎(chǔ)胰島素和（或）口服降糖藥（oral antidiabetic drug，OAD）治療后，血糖控制不佳（HbA1c：8.3～11.6%），轉(zhuǎn)換為IDegLira 治療不聯(lián)合/聯(lián)合口服降糖藥或速效胰島素治療后，空腹及餐后血糖均在短時間內(nèi)獲得良好控制并維持，耐受性和安全性良好。

已知T2DM 的發(fā)病機制非常復雜，涉及全身多個器官和組織［1］，每種降糖藥的作用靶點和病理生理的改善是有限的，因此聯(lián)合不同作用機制的降糖藥成為國內(nèi)外糖尿病治療的新特點和趨勢。而早期啟動聯(lián)合治療也有助于預防及延緩β 細胞衰竭［2］。同時T2DM 也是一種異質(zhì)性疾?。?］，個體差異較大，針對個體不同時期的病理生理異常進行個性化治療也是未來精準治療的趨勢。

基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA 互為補充，靶向作用于T2DM 的核心病理生理缺陷即胰島素抵抗和胰島β 細胞功能障礙，其中基礎(chǔ)胰島素通過與肝臟、脂肪、骨骼肌的胰島素受體結(jié)合，抑制肝糖生成，促進葡萄糖利用。GLP-1 作用于多靶點，可以葡萄糖依賴性地誘導胰島素β 細胞合成和分泌胰島素，并促進胰島β 細胞新生，抑制胰島β 細胞凋亡；還可作用于胰島α 細胞，抑制胰高糖素的分泌，進而作用于肝臟，抑制肝糖生成，減少肝糖輸出；同時減弱胃腸運動，延緩胃排空，減少攝食；作用于外周骨骼肌，增加胰島素敏感性；也作用于大腦，可以降低食欲，增加飽腹感，從而減少能量攝入［4］，二者聯(lián)合可同時調(diào)整T2DM 病理生理機制的多重問題，促進空腹和餐后血糖雙達標，全面改善血糖控制并減少血糖波動。固定配比的IDegLira 在胰島素使用劑量相同或更低的情況下，降糖效果優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素，并且能減少低血糖風險，避免胰島素治療帶來的體重增加等不良反應。DUAL 系列研究中發(fā)現(xiàn)IDegLira 組最終胰島素日劑量低于基礎(chǔ)胰島素治療組［5-6］，且改善血糖的同時并不增加低血糖風險，胰島素治療相關(guān)的體重增加也較少。同時該系列研究還觀察到劑量逐漸調(diào)整的過程有效減少了惡性、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應的發(fā)生，并且發(fā)生胃腸道反應的嚴重程度也有減輕［6-8］。

DUAL II 研究［9］對比了既往使用基礎(chǔ)胰島素+二甲雙胍±磺脲類/格列奈類治療的患者，隨機轉(zhuǎn)為二甲雙胍加IDegLira 治療和二甲雙胍加德谷胰島素治療。在相同的胰島素劑量下，加IDegLira治療組的HbA1c 降幅優(yōu)于加德谷胰島素組（-1.9%vs-0.9%，P＜0.000 1），同時伴體重減輕2.7 kg（P＜0.000 1），且無低血糖風險增加。DUAL V 研究［6］納入既往應用基礎(chǔ)胰島素+二甲雙胍控制不佳的T2DM 患者，隨機分為IDegLira+二甲雙胍組或優(yōu)化甘精胰島素劑量+二甲雙胍，治療結(jié)束時IDegLira 組在更少胰島素劑量（41 單位vs 66 單位，P＜0.001）的情況下降低HbA1c 的療效優(yōu)于甘精胰島素（-1.81%vs-1.13%，P＜0.0001)；IDegLira 組平均體重減輕1.4 kg，甘精胰島素組則平均增重1.8 kg（P＜0.000 1），且IDegLira 組確證性低血糖發(fā)生率也顯著低于甘精胰島素組（28.4%vs49.1%）。這些研究中均入組既往應用基礎(chǔ)胰島素±OAD 治療的患者，在轉(zhuǎn)為IDegLira 時，均以16 劑量單位（德谷胰島素16 U/利拉魯肽0.6 mg）起始，每周2 次調(diào)整劑量，直至FPG 達標，操作簡單，易于臨床指導患者。

本組4 例患者均既往使用甘精胰島素（26～32 U/d）聯(lián)合或不聯(lián)合OAD 血糖控制不佳的T2DM 患者，在轉(zhuǎn)為IDegLira 治療時3 例以16 劑量單位起始，1 例從12 劑量單位起始，在治療隨訪1～3 個月后最終日劑量為12～20 劑量單位，均較之前劑量大幅減少，但空腹和餐后血糖均良好控制達標。不良反應反面，除病例4 在第2 周隨訪時發(fā)生過1 次低血糖和有輕度胃腸道不良反應外，其他病例均無低血糖事件發(fā)生、胃腸道反應及其他不良反應。2 例患者體重下降，腰圍減少，整體上安全性、耐受性良好。

DUAL 系統(tǒng)研究還發(fā)現(xiàn)，與基礎(chǔ)胰島素或基礎(chǔ)-餐時胰島素治療相比，IDegLira 治療與血壓、血脂等心血管危險因素的改善相關(guān)［6-7,10］。瑞士一項單一中心的真實世界研究也發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)為IDegLira治療后患者收縮壓和舒張壓均有小幅降低［11］。

對于糖尿病病程較長、合并包括心腦血管疾病等多種慢性并發(fā)癥，已應用基礎(chǔ)胰島素±OAD 治療控制不佳的T2DM 患者，在需進一步強化治療時，轉(zhuǎn)換為IDegLira 治療，除彌補多重T2DM 病理生理紊亂外，而且方案操作簡便，耐受性良好，低血糖風險低，不增加體重，值得臨床選擇適合的患者進一步積累臨床實踐經(jīng)驗。