中國前列腺癌研究協(xié)作組（CPCC），葉定偉，黃 健

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；

2.中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院泌尿外科，廣東 廣州 510060

GLOBOCAN 2020年統(tǒng)計報告顯示，全球前列腺癌預估新發(fā)病例達141.4萬（全球年齡標化發(fā)病率30.7/10萬），預估新增死亡病例達37.5萬（全球年齡標化死亡率7.7/10萬），分別占男性惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率的第二位和第五位［1］，預估2030年新發(fā)病例數及死亡病例數將分別達到191.0萬和52.9萬［2］。中國前列腺癌發(fā)病率（10.2/10萬）與北美地區(qū)（73.0/10萬）及日本（51.8/10萬）有較大差距，近年來發(fā)病率及死亡率仍呈現持續(xù)增長趨勢［3-4］。這種差異的形成可能與前列腺特異性抗原（prostatespecific antigen，PSA）篩查的開展程度、種族遺傳差異、人類發(fā)展指數及飲食結構等相關［3，5-8］。2022年基于監(jiān)測、流行病學與最終結果（the Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER）數據庫發(fā)表的系列研究結果提示，PSA早篩策略可能與新確診的轉移性前列腺癌（metastatic prostate cancer，mPCa）發(fā)病率及前列腺特異性死亡率（prostate cancer-specific mortality，PCSM）相關［9-10］。2012年美國預防服務工作組發(fā)布“不推薦所有男性常規(guī)接受PSA篩查（D級推薦）”［11］后PSA篩查量下降，同時觀察到初診mPCa發(fā)病率升高及部分年齡段PCSM升高［9-10］。2018年工作組將“支持55 ～ 69歲年齡段男性進行個性化檢測，患者知情后與醫(yī)師共同決策是否進行篩查”定為C級推薦［12］，mPCa發(fā)病率及前列腺癌患者PCSM數據有待進一步觀察。日本也有一項前瞻性研究［7］顯示，PSA篩查的增加與mPCa占比降低相關，≤10%的篩查暴露率對應的轉移性疾病檢出率約為29.2%，當篩查暴露率提升至≥30%，轉移性疾病檢出率降低至13.9%。

2014中國多中心報告顯示，中國前列腺癌初診伴有遠處轉移患者約占30.5%，遠高于北美地區(qū)（SEER數據庫2010—2019初診M1占比6.8%）；另一方面，2010—2014年中國前列腺癌患者年齡標化5年總生存率為69.2%，美國年齡標化5年總生存率為97.4%［13］。中國目前尚缺乏全國性篩查的開展及登記式數據反映近年來中國前列腺癌患者的診斷基線及疾病階段分布情況，從多項真實世界研究可知，中國前列腺癌患者仍存在初診分期偏晚，新診伴有遠處轉移患者比例高，PSA基線高等特點［3，13-15］。所以在進一步推動適合國情的早篩早診策略、降低初診轉移性病例占比的同時，結合診療現況對mPCa的診療決策及全程管理進行優(yōu)化是患者獲益的關鍵。

2021年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）前列腺癌專家委員會、中國泌尿外科協(xié)會（Chinese Urological Association，CUA）、歐洲泌尿外科協(xié)會（European Association of Urology，EAU）、歐洲腫瘤內科協(xié)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）等國內外泌尿外科協(xié)會均已發(fā)布mPCa相關指南。其中重要的更新之一是標準系統(tǒng)治療推薦的變更，即“若無聯合治療的禁忌證、有足夠的預期壽命從聯合治療中獲益并愿意接受不良反應增加的風險，對于首次診斷出轉移性疾病的患者請勿僅使用單純雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）作為系統(tǒng)治療；應針對所有轉移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）患者討論在ADT的基礎上聯合其他系統(tǒng)治療（1類證據，強推薦）”［16-18］。越來越多的患者將接受新型內分泌治療（novel hormone therapy，NHT） + ADT的初始系統(tǒng)治療，且近年來mPCa精準診斷［如新型影像學（nextgeneration imaging，NGI）、特殊病例亞型、基因檢測等］及治療模式［如原發(fā)灶局部治療、轉移灶定向治療（metastasis-directed therapy，MDT）及各種治療組合］的快速發(fā)展進一步增加了mHSPC全程管理的決策復雜性，mHSPC將形成新的全程診療格局，而目前尚無相關的中國專家共識。

1 共識制定過程

本共識參考晚期前列腺癌共識會議（Advanced Prostate Cancer Consensus Conference，APCCC）模式，來自中國前列腺癌研究協(xié)作組（Chinese Prostate Cancer Consortium，CPCC）的 43家核心單位組建形成多學科專家組，基于國內外指南共識、循證更新、臨床經驗并結合中國臨床實際，對mHSPC全程管理相關的熱點爭議進行反復篩選、確認及投票，以期形成“共識”作為臨床實踐決策參 考。

1.1 投票

本共識按照起始應用NHT的mHSPC患者管理路徑，針對以下主題共計37個問題（后續(xù)問題編號以Q + 數字進行標注）進行投票：

⑴ mHSPC的診斷及初次預后評估。

⑵ mHSPC起始應用NHT的決策。

⑶ 治療應答及預后再評估。

⑷ 隨訪監(jiān)測、進展判定及后續(xù)治療選擇。

針對所有問題，除非有特殊說明，均假設暫不考慮治療禁忌證或影響治療的嚴重合并癥等具體因素，且治療討論主要應用于前列腺腺泡腺癌。問題中提及新診或初診主要指同時性轉移性疾病，即診斷前列腺癌時伴隨遠處轉移。問題中提及的高低瘤分層，按照CHAARTED研究標準（高瘤負荷：內臟轉移或骨轉移灶數量≥4處，其中至少1處在骨盆或脊柱以外；低瘤負荷：無內臟轉移且骨轉移灶≤3處）。問題中提及的NGI定義主要指前列腺特異性膜抗原正電子發(fā)射計算機斷層掃描成像（prostate-specific membrane antigen positron emission tomography/computed tomography，PSMA PET/CT）或前列腺特異性膜抗原磁共振成像（prostate-specific membrane antigen positron emission tomography/magnetic resonance imaging，PSMA PET/MRI），暫不考慮不同示蹤劑間的差異。問題中提及的NHT包括兩種雄激素受體（androgen receptor，AR）信號轉導通路靶向治療藥物，即雄激素合成抑制劑和AR抑制劑。二聯系統(tǒng)治療方案定義為一種AR信號轉導通路靶向治療藥物聯合ADT；三聯系統(tǒng)治療方案定義為二聯系統(tǒng)治療方案聯合多西他賽化療。選項中還設置了“棄權”選項，本文中顯示的投票百分比的分母為排除掉各種可能原因投出“棄權”票的人數。全部問題及投票原始結果詳見補充材料。參與本次投票的專家組成員共同參與問題篩選及確認，并審閱同意最終結果。

1.2 共識級別定義標準

本次共識級別定義標準為：選項投票百分比≥60%為一般共識，≥80%為強烈共識，＜60%則認為未達成共識；單個選項或者組合選項投票百分比在60% ～ 80%的問題將再次進行確認投票，同意投票百分比≥80%為一般共識-A類，＜80%為一般共識-B類。一般共識-B類及未達成共識的選項未納入本共識中。本共識旨在指導更多醫(yī)師在臨床實踐中進行綜合的診療決策，臨床中具體的診療應充分結合疾病分期、前序治療、合并癥、治療適應證、可及性、個體應答、評估手段等進行綜合判斷，同時鼓勵積極參與合適的臨床研究。

1.3 投票結果

針對熱點問題及討論有結果的議題，本文匯總了37個問題（Q1 ～ Q37）中的部分問題形成本共識，并根據討論內容的相關性進行歸類總結，未達成共識的問題未列出。此外，根據討論結果形成強烈推薦（Q6、10、13、19、20、23 ～ 24、26 ～ 28、32 ～ 33、35 ～ 36）和一般共識-A類（Q8、11、16 ～ 17、21、25、30、37）。首先，本共識先列出專家組對兩個重要定義的共識（Q3、Q4）。

⑴ Q3

關于“轉移性激素敏感性前列腺癌”中“敏感”的定義，組合選項后97%專家選擇至少滿足以下任何一項者：未接受過ADT；既往接受過非持續(xù)性ADT（未出現去勢抵抗），診斷時未處于正在接受ADT的狀態(tài)；正在接受ADT，但是并未出現去勢抵抗狀態(tài)（強烈共識）。

其中，mHSPC中“敏感”的定義尚未統(tǒng)一，臨床實踐工作中mHSPC患者的組成相較于臨床試驗更加復雜。對于“敏感”的臨床診斷，《2018版轉移性前列腺癌診治中國專家共識》中認為，“敏感”代指對ADT有療效應答和未接受過ADT的臨床狀態(tài)［19］。2021年美國臨床腫瘤協(xié)會定義為雄激素達到去勢水平以控制腫瘤的狀態(tài)，即未去勢抵抗狀態(tài)［20］，還可進一步分為新診和經治復發(fā)［21］。2022版美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［22］則定義為未接受過ADT和疾病進展時未接受ADT的狀態(tài)，NCCN專家組還納入了早期接受過新輔助（neoadjuvant）、同期（concurrent）及輔助（adjuvant）ADT后睪酮恢復的狀態(tài)。本次專家組前期參考各大指南共識，選擇更加貼合臨床應用實際的詞條擬定“敏感”的定義，并達成強烈共識。

⑵ Q4

關于轉移性激素敏感性前列腺癌“寡轉移”中“寡”的數量定義，46%選擇≤5處遠處轉移灶（非內臟轉移）；49%選擇≤3處遠處轉移灶（非內臟轉移）；5%選擇其他（未達共識）。

其中，“寡轉移” 由Hellman和Weichselbaum于1995年首次提出，其定義了一種介于原發(fā)部位局限性疾病和廣泛轉移之間的特殊中間階段，具有動態(tài)性、相對的生物學特征及臨床表現，是重要的治療窗口期［23-24］。寡轉移疾病的相關研究一直是各個腫瘤領域的熱門課題，其定義隨著診斷及治療手段的變革也將更趨復雜。目前各大指南對前列腺癌寡轉移的定義尚未統(tǒng)一，定義參考主要來自臨床研究的納入標準，包括≤3、≤5甚至更多數量的轉移灶（目前至多達10處）［25-32］。本次專家組就數量定義未達成共識，臨床實踐中寡轉移狀態(tài)判定需要綜合考慮轉移灶檢測手段、轉移器官分布及數量、轉移灶在器官內的分布、同時性或異時性以及是否可進行有效的治療等因素。

2 mHSPC診斷及初次預后評估

mHSPC的診斷及初步評估是全程管理的起點，診斷部分本節(jié)主要關注精準影像學診斷、遺傳學咨詢和基因檢測策略及精準病理學分型；初次預后評估本節(jié)主要關注預后分層判定，包括NGI及傳統(tǒng)影像學判定不一致情況下的診斷及治療意 向。

⑴ Q6

在初診局限性前列腺癌治療后出現PSA復發(fā)/PSA持續(xù)的患者中，關于應用PSMA PET/CT進行遠處轉移評估的患者選擇，87%的專家選擇大部分患者，13%的專家選擇僅少部分患者。

強烈共識：對初診為局限性前列腺癌，治療后出現PSA復發(fā)/PSA持續(xù)的患者，推薦使用PSMA PET/CT進行遠處轉移評估。

⑵ Q16

關于NGI與傳統(tǒng)影像學檢查出現預后風險分層結果不一致的情況，采用CHAARTED標準進行分層評估時，當傳統(tǒng)影像學檢查提示低瘤負荷，NGI提示轉移灶數量超過4處，且至少1處在中軸骨以外，38%的專家選擇判定為低瘤負荷；62%的專家選擇判定為高瘤負荷。

一般共識-A類：采用CHAARTED標準進行風險分層評估時，當傳統(tǒng)影像學檢查提示低瘤，NGI提示骨轉移灶數量超過4處，且至少1處在中軸骨以外，考慮患者為高瘤負荷。

⑶ Q17

對于傳統(tǒng)影像學檢查提示M0，NGI提示有遠處轉移的新診前列腺癌患者，67%的專家選擇按照mHSPC低瘤負荷患者的一線方案進行治療；25%的專家選擇按照高危局限性前列腺癌選擇治療方案；8%的專家選擇其他。

一般共識-A類：對于新診前列腺癌患者，傳統(tǒng)影像學M0，NGI提示有遠處轉移的患者，考慮按照mHSPC低瘤負荷患者的一線方案進行治 療。

2.1 mHSPC患者臨床影像學診斷中PSMA PET/CT的應用

本次共識推薦對初診局限性前列腺癌治療后出現PSA復發(fā)/PSA持續(xù)的患者使用PSMA PET/CT進行遠處轉移評估；而關于新診患者的M分期應用及患者選擇未達成共識，與最新指南［33-34］及2021年APCCC共識［35］結果基本一致，更多具體的實踐指導原則及判定標準可參考E-PSMA指南［36］和PROMISE標準［37］。

2020年EAU前列腺癌指南首次推薦PSMA PET/CT可應用于初診局限性前列腺癌治療后出現PSA復發(fā)/PSA持續(xù)的患者（弱推薦）和適合接受治愈性挽救治療的患者（強推薦）［38］。2022年EAU更新推薦，若在高危局限性/局部進展性前列腺中應用以提高檢測敏感性，應充分知曉目前仍缺乏治療改變后的長期隨訪結果（強推薦）［33］。2022年NCCN指南指出預后不良的中危局限性患者也可考慮使用PSMA PET/CT［22］。2022年APCCC投票結果顯示，對于大部分高危局限性前列腺癌患者，77%的專家建議進行PSMA PET/CT檢測；對于大部分預后不良的中危患者，52%的專家建議進行PSMA PET/CT；而對于大部分預后良好的中?；颊?，92%的專家不建議進行PSMA PET/CT檢測［39］。一項前瞻性多中心研究［40］評估PSMA PET/CT用于分期對中危和高危前列腺癌患者管理措施的影響，分別有25%和6%的患者利用PSMA PET/CT檢測到額外的淋巴結和骨轉移或內臟轉移，21%的患者因此改變了管理手段。另一項前瞻性多中心研究（proPSMA）［41］在擬接受根治性治療的高危局限性前列腺癌患者中比較術前傳統(tǒng)影像學手段（CT和全身核素骨顯像）和68Ga-PSMA PET/CT檢測骨盆結節(jié)或遠處轉移的準確度，結果顯示，與傳統(tǒng)影像學組相比，NGI組檢測準確度、靈敏度和特異度更高，且治療方案調整的患者比例（28%vs15%）更高。目前mHSPC治療的臨床注冊試驗中M1判定及常用的影像學預后分層標準（LATITUDE標準及CHARRTED標準）均基于傳統(tǒng)影像學［42-43］，是否同樣適用于PSMA PET/CT尚不清楚。有研究［41］表示，采用CHAARTED標準對PSMA PET/CT結果進行腫瘤負荷分層，與傳統(tǒng)影像學分層結果相比，有40%的患者出現“升期”；而若PSMA PET/CT采用PSMA腫瘤體積＜40 cm3定義為低瘤負荷，≥40 cm3或M1c定義為高瘤負荷標準，與CHAARTED標準分組差異下降至13%，提示PSMA PET/CT可能需要新的分層標準。

隨著PSMA PET/CT臨床應用的增加，PSMA PET/CT跟傳統(tǒng)影像學臨床M分期或預后風險分層出現不一致結果時，需謹慎進行診斷判定，目前該人群的自然病史數據尚不清楚，應該使用分子影像學臨床分期（molecular imaging TNM，miTNM）標準進行判定及記錄［37］；更重要的是，基于PSMA PET/CT進行臨床M分期并調整目前治療方案帶給患者的長期影響尚不清楚［40］，仍需要更多設計嚴謹的臨床研究數據。對于M0、miM1患者是否需要調整治療仍有爭議，2021 APCCC報告也未就此問題達成共識，對于擬接受局部根治性治療的高危局限性前列腺癌患者，若診斷為N0M0、miM1b，NGI提示1 ～ 3處骨轉移灶，51%的專家選擇增加系統(tǒng)治療 + MDT，23%的專家選擇增加系統(tǒng)治療，10%的專家選擇僅增加MDT，12%的專家選擇轉換為mHSPC治療方案，4%的專家選擇維持現有治療 + 檢測PSMA轉移灶點，無單項達到共識，但96%的專家選擇調整治療方案［35］。若診斷為N0M0、miM1b，NGI提示≥4處骨轉移灶，44%的專家選擇增加系統(tǒng)治療，22%的專家選擇增加系統(tǒng)治療 + MDT，29%的專家選擇轉化為mHSPC方案［35］。本次投票對于M0、miM1患者的治療決策考量則達到一般共識-A類，此類患者可考慮選擇mHSPC低瘤一線治療方案。

目前初診前列腺癌使用PSMA PET/CT的患者選擇及PSMA PET/CT與傳統(tǒng)影像學臨床分期結果不一致情況的初步治療決策仍存爭議，患者遠期獲益的影響尚不清楚，仍需要設計嚴謹的臨床試驗進行驗證，在臨床實踐中需要多學科團隊間及醫(yī)患共同決策時進行充分的溝通和討論。

⑴ Q8

關于治療前推薦遺傳學咨詢及基因檢測的mHSPC患者選擇，33%的專家選擇大多數患者；46%的專家選擇僅部分具有某些風險因素的患者；21%的專家暫不推薦。

沒有獨立選項達到共識，但是組合選項后79%的專家認為mHSPC患者在治療前可考慮進行遺傳學咨詢及基因檢測，一般共識-A類。

⑵ Q10

Q8中推薦進行檢測的專家中，關于優(yōu)先選擇的檢測方式，80%的專家選擇胚系（germline）變異和體系（somatic）變異同時檢測，10%的專家選擇只檢測胚系基因變異，10%的專家選擇只檢測體系基因變異。

強烈共識：對有必要進行基因檢測的mHSPC患者，推薦同時進行胚系基因和體系基因變異檢測。

⑶ Q11

Q10中推薦進行體系基因變異檢測的專家中，關于樣本獲取，36%的專家選擇新鮮腫瘤組織樣本；3%的專家選擇石蠟包埋的腫瘤組織樣本；0%的專家選擇循環(huán)腫瘤DNA液體活檢；61%的專家選擇經濟條件允許下新鮮組織 + 液體活檢。

一般共識-A類：對有必要進行體系基因變異檢測的患者，在經濟條件允許下考慮選擇新鮮組織 + 液體活檢采樣。

⑷ Q33

若初診時已經進行基因檢測，關于疾病進展至轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）后是否再次進行基因檢測，82%的專家選擇會；15%的專家選擇不會；3%的專家選擇其他。

強烈共識：對于初診時已經進行基因檢測的患者，疾病進展至mCRPC推薦再次進行基因檢 測。

2.2 mHSPC患者遺傳學咨詢及基因檢測的應用

本次共識建議mHSPC患者治療前考慮接受遺傳咨詢或基因檢測，若經濟條件允許，推薦獲取新鮮組織樣本 + 血液樣本，采用二代測序技術進行體系+胚系突變檢測；而優(yōu)先檢測的基因組合尚未達成共識。

一般共識-B類：建議進行多通路基因檢測，包括DNA損傷修復通路、錯配修復通路及其他預后相關通路等。

目前mHSPC階段尚無獲批靶向治療，治療決策主要針對mCRPC階段，mHSPC治療前進行基因檢測的目的主要是遺傳咨詢、預后風險評估和mHSPC階段臨床試驗篩選。不同種族、不同疾病階段前列腺癌的基因變異模式不同［3，8，44-45］，mHSPC不同亞組（同時性、多發(fā)轉移、寡轉移亞組間）的基因變異譜也存在差異［46］，盡管國內外指南及共識均推薦mPCa患者進行基因檢測，但是檢測策略仍存在差異。2022年國內一項多中心研究［47］結果顯示，攜帶ATM/BRCA2/MSH2/PALB2致病性/可能致病性胚系突變的中國人群，患前列腺癌的風險顯著增加。建議參考《前列腺癌胚系基因檢測實施準則：2019年費城前列腺癌共識會議》［48］及《中國前列腺癌患者基因檢測專家共識（2020年版）》［49］，依照“明確檢測目的→評估檢測指征→充分知情同意及檢測策略初步制定→檢測基因選擇及采樣→檢測報告解讀及應用”臨床管理路徑［44］，針對不同遺傳背景及檢測目的的受檢者，根據實際需要進行檢測組合的篩選、制定檢測組合和檢測流程，并在臨床應用前進行充分的性能分析評估。

⑴ Q13

關于mHSPC患者精準病理學分型（篩狀結構、導管內癌等），97%的專家推薦，3%的專家不推薦進行。

強烈共識：推薦對mHSPC患者進行精準病理學分型。

2.3 mHSPC精準病理學分型的應用

隨著前列腺癌治療的規(guī)范化，越來越多特殊亞型在臨床中被識別，該類患者目前缺乏規(guī)范化的治療方案。關于精準病理學診斷，本次投票達成共識，推薦mHSPC患者進行精準病理學分型（導管內癌、篩狀結構等）。

2022第5版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）泌尿及男性腫瘤分類更新的前列腺癌病理學類型包括高級別前列腺癌上皮內瘤變、導管內癌、腺泡腺癌及各亞型、導管腺癌、鱗狀細胞癌、腺樣囊性癌（原基底細胞癌）、治療相關神經內分泌前列腺癌（neuroendocrine prostate carcinoma，NEPC）及間質肉瘤等［50］。NEPC是前列腺癌中的一種具有高度侵襲性的組織學亞型，初診時NEPC極少見，約占2%［51］。在11% ～ 17%接受過激素治療的前列腺腺癌患者中可觀察到NEPC［51］。ADT治療后顯示完全神經內分泌分化或部分神經內分泌分化伴腺癌的腫瘤稱為治療相關NEPC，由于其具有獨特的臨床和生物學特征，盡管通常是少量的，2022年第5版WHO泌尿系統(tǒng)和男性生殖器官腫瘤分類仍將治療相關NEPC作為獨立的章節(jié)進行了描述［50，52］。該指南補充說明因為所有前列腺腺癌均呈現出不同程度的神經內分泌分化，不推薦常規(guī)進行SYN及CGA的免疫組織化學檢測鑒別神經內分泌癌。

篩狀結構的判定已經納入格里森評分（Gleason score，GS）及國際泌尿病理學會（International Society of Urological Pathology，ISUP）分級標準（ISUP grade group，GG）［50］。國內外已有研究［53-54］顯示，前列腺導管內癌（intraductal carcinoma of prostate，IDC-P）是預后不良的獨立預后預測因素。且復發(fā)性前列腺癌或mPCa的IDC-P較局限性前列腺癌顯著升高［55］，國內一項研究［56］顯示，新確診的mPCa患者IDC-P發(fā)生率約20%。目前IDC-P是否應納入GS/GG仍存在爭議，近期有研究提示IDC-P中可能存在2種差異明顯的亞型或模式［52-53，57］，但IDC-P的預后價值及納入常規(guī)病理學報告的重要性及必要性越來越受到關注及認可［55-56］。特殊的病理學分型同時也與某些基因突變有關，目前國內外指南［1，21］已推薦有導管腺癌、導管內癌及侵襲性篩狀生長型腺泡腺癌成分的患者也應考慮胚系基因變異檢測。相關研究顯示，與侵襲性臨床表現相關的基因突變可能在具有這些病理學特征的患者中富集，如DNA損傷修復相關基因突變、TP53突變及PI3K信號轉導通路相關基因突變等［58-62］。同時，胚系DNA同源重組修復基因突變的患者中導管腺癌或導管內癌也更常見［63-64］。

3 mHSPC起始應用NHT的決策

本節(jié)重點關注起始應用NHT的治療決策，主要包括二聯系統(tǒng)治療方案及三聯系統(tǒng)治療方案選擇以及臨床試驗中聯合前列腺局部治療及MDT的多模式治療（multi-model therapy，MMT）決策 等。

⑴ Q19

NHT + ADT已經成為無論高瘤、低瘤mHSPC的標準治療方案，2022年更新了NHT+多西他賽+ADT三聯系統(tǒng)治療對比多西他賽+ADT的數據（PEACE-1、ARASENS、ENZAMET亞組），目前尚缺乏三聯系統(tǒng)治療直接對比NHT + ADT的數據，關于是否認可對大多數患者推薦三聯系統(tǒng)治療，23%的專家選擇三聯適應證尚未獲批，暫不推薦；69%的專家選擇否，僅適用于新診高瘤負荷中適合并愿意接受化療的患者；8%的專家選擇是，認為可用于大多數患者。合并選項后92%專家不推薦對大部分mHSPC患者應用三聯系統(tǒng)治療方案。

強烈共識：不建議將三聯系統(tǒng)治療方案應用于大多數mHSPC患者。

3.1 NHT + ADT與NHT + ADT + 多西他賽系統(tǒng)治療方案作為mHSPC階段一線選擇決策

CHAARTED研究［43］顯示，與單純ADT相比，ADT+多西他賽僅在mHSPC新診高瘤患者中顯著延長總生存期（overall survival，OS）（HR=0.63，P＜0.001），低瘤人群未見顯著獲益（HR=1.04，P=0.860），目前國內外指南僅推薦ADT+多西他賽作為高瘤mHSPC的治療選擇。2022年關于NHT+ADT+多西他賽三聯系統(tǒng)治療對比多西他賽+ADT的幾項三期臨床研究發(fā)布最新數據，PEACE-1研究［65］顯示，與ADT+多西他賽（+/-放療）組患者相比，阿比特龍+ADT+多西他賽（+/-放療）三聯系統(tǒng)治療組顯著延長患者的影像學無進展生存期（radiographic progression-free survival，rPFS）（HR=0.50，P＜0.001）和OS（HR=0.75，P=0.017），但低瘤人群OS獲益尚不顯著（HR=0.83，P=0.660）。ARASENS研究［66］顯示，與安慰劑+ADT+多西他賽組相比，達羅他胺+ADT+多西他賽組顯著降低死亡風險（HR=0.68，P＜0.001），高低瘤亞組數據尚未披露，異時性轉移亞組OS獲益尚不顯著（HR=0.61，95% CI：0.35～1.05）。而ENZAMET研究［67］最終分析顯示，在早期聯合多西他賽治療的亞組中，恩扎盧胺+ADT相比單純ADT未顯著增加mHSPC患者的生存獲益（HR=0.82，95% CI：0.35～1.05），高瘤人群及低瘤人群中OS獲益均不顯著。

NHT + ADT + 多西他賽三聯系統(tǒng)治療的獲益人群和三聯系統(tǒng)治療與NHT + ADT二聯系統(tǒng)治療在療效及安全性上的比較成為爭議熱點，近期發(fā)表幾篇網狀meta分析提供了間接比較參考，但目前尚缺乏三聯系統(tǒng)治療與NHT + ADT頭對頭對比的數據，仍需要進一步臨床研究及大樣本臨床數據證實。三聯方案較多西他賽 + ADT僅在高瘤亞組及同時性轉移亞組獲益更顯著［68］，三聯系統(tǒng)治療方案較NHT + ADT未呈現顯著OS及無進展生存期（progression-free survival，PFS）獲益［69-70］；多西他賽聯合NHT + ADT使用可能優(yōu)于多西他賽序貫NHT + ADT［71-72］。2022年泛亞區(qū)ESMO指南及2022年CSCO指南更新僅將阿比特龍 + ADT + 多西他賽三聯系統(tǒng)方案納入高瘤mHSPC治療推薦［17，34］，將達羅他胺 + ADT + 多西他賽納入mHSPC推薦［34］。2022年APCCC投票結果顯示，新診mHSPC中適合化療的患者中，70%的專家選擇僅高瘤患者可推薦三聯系統(tǒng)方案，26%的專家尚不推薦；異時性mHSPC中適合化療的患者中，58%的專家選擇僅高瘤患者可推薦三聯系統(tǒng)方案，37%的專家尚不推薦［39］。本次投票同樣達成強烈共識，不推薦三聯系統(tǒng)治療方案應用于所有mHSPC患者；適用人群未達到共識。臨床實踐中治療選擇更可能為NHT + ADT方案，應權衡中國適應證獲批情況、化療可耐受性及治療意愿等考慮是否使用三聯系統(tǒng)治療方案。

⑴ Q20

關于NHT + ADT聯合前列腺局部治療的MMT策略適用人群的選擇，82%的專家認為僅mHSPC診斷時為低瘤負荷或寡轉移患者推薦局部治療聯合NHT + ADT的系統(tǒng)治療；10%的專家認為大多數新診mHSPC，無論其腫瘤轉移負荷高低均可以使用標準系統(tǒng)治療 + 前列腺局部治療；8%的專家暫不推薦mHSPC患者接受系統(tǒng)治療聯合前列腺局部治療。

強烈共識：前列腺局部治療聯合NHT + ADT的系統(tǒng)治療推薦僅適用于新診低瘤負荷或寡轉移的mHSPC患者。

⑵ Q21

Q20中選擇可進行NHT + ADT聯合前列腺局部治療的MMT方案的專家中，關于MMT中前列腺局部治療方案是否能從放療類推擴展至減瘤性前列腺切除術的考量，64%的專家選擇是，36%的專家選擇否。

一般共識-A類：對于接受前列腺局部治療聯合NHT + ADT系統(tǒng)治療的低瘤負荷或寡轉移mHSPC患者，可考慮從放療類推擴展至減瘤性前列腺切除術。

⑶ Q23

關于NHT + ADT + 前列腺局部治療再聯合MDT的MMT適用的患者選擇，85%的專家選擇僅低瘤或寡轉移或M1a等轉移負荷較低的患者考慮該方案，15%的專家認為大多數mHSPC患者都可以采用上述治療方案。

強烈共識：僅低瘤或寡轉移或M1a等轉移負荷較低的患者可考慮采用NHT + ADT + 前列腺局部治療再聯合MDT的MMT方案。

⑷ Q24

對適用MDT的mHSPC患者的MDT方案選擇，92%的專家選擇立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT），5%的專家則選擇轉移灶切除手術，3%的專家選擇其他方式。

強烈共識：對適用MDT的mHSPC患者，推薦選擇SBRT。

3.2 mHSPC階段聯合NHT + ADT系統(tǒng)治療的MMT應用人群選擇及方案決策

近年來，寡轉移/低瘤mHSPC治療模式快速發(fā)展，包括系統(tǒng)治療方案、局部治療方式、MDT及MMT組合。STAMPEDE研究及事后分析結果顯示，體外放射治療 + ADT較單純ADT在低瘤mHSPC患者中可顯著改善OS［73-75］，體外放射治療聯合系統(tǒng)治療也因此被納入低瘤mHSPC患者的治療推薦［16，33］。2022年國內一項前瞻性Ⅱ期隨機對照臨床研究［22］結果顯示，新診寡轉移mHSPC患者（≤5處轉移灶，無內臟轉移）接受ADT + 局部根治性治療（減瘤性根治術為主，約占85%）較單純ADT的系統(tǒng)治療方案可顯著改善患者OS及rPFS。隨著NGI的發(fā)展，更早期的轉移灶或微轉移灶可能被識別，同時可能也為患者提供了接受完全消除性治療（total eradication therapy，TET）以獲得臨床治愈的機會，目前僅初步證實其可行性及安全性，仍需要大型研究進一步確認遠期獲益及患者選擇［76-77］。關于是否可類推適用局部減瘤性根治術仍存在爭議，目前指南中推薦僅限于臨床試驗。

隨著NHT+ADT系統(tǒng)治療方案更廣泛的應用，聯合NHT+ADT的MMT是必然趨勢，PEACE-1及STAMPEDE研究中均納入了一定比例ADT + NHT + 局部放療的患者，由于目前未進行單獨的亞組分析，獲益尚不清楚［65，73］。2021年APCCC投票數據［35］顯示，對于無癥狀新診低瘤mHSPC患者，77%的專家選擇根治性局部治療 + ADT + 額外的系統(tǒng)治療 + /-MDT；關于局部根治性治療，93%的專家選擇放射治療；關于額外的系統(tǒng)治療方案，84%選擇NHT；對于轉移灶治療，60%的專家選擇系統(tǒng)治療 + MDT，36%的專家選擇僅系統(tǒng)治療，無需MDT。若是無癥狀新診低瘤mHSPC但不接受局部治療的患者，91%的專家選擇NHT + ADT的系統(tǒng)治療方案。雖然目前尚無NHT + ADT + 局部治療 + /-MDT的大型研究結果，但本次投票結果達成共識，以NHT + ADT作為系統(tǒng)治療的MMT方案僅考慮應用于新診低瘤或寡轉移mHSPC患者，結合指南建議僅在臨床試驗應用。

4 治療應答及預后再評估

第三部分重點關注短期內治療應答評估及基于治療適應性的預后再評估，主要包括評估指標、評估時間點、評估目的及適應性評估后的決 策。

⑴ Q25

關于起始治療后進行治療應答評估的時間，25%的專家選擇1個月；67%的專家選擇3個月；8%的專家選擇6個月。

一般共識-A類：在起始治療后3個月進行治療應答評估。

⑵ Q26

關于治療評估的首選指標，92%的專家選擇PSA應答（PSA50、PSA90或PSA≤0.2 ng/mL）；5%的專家選擇影像學應答（客觀緩解率或轉移灶數量變化等）；0%的專家選擇原發(fā)灶下尿路癥狀等相關癥狀改善；3%的專家選擇其他指標改善。

強烈共識：首選PSA動力學指標如PSA50、PSA90或PSA≤0.2 ng/mL作為治療應答初步判定指標。

⑶ Q27

關于短期治療應答的評估目的，13%的專家選擇評估患者遠期預后；85%的專家選擇評估患者的疾病固有特性對當下治療的敏感性以決策是否進行治療調整或強化等；2%的專家選擇僅作為隨訪檢測指標之一。

強烈共識：評估治療應答主要用于明確患者的疾病固有特性對當下治療的敏感性及適應性，以決策是否進行治療調整或強化或繼續(xù)維持等。

⑷ Q28

關于治療應答相關預后分層，SWOG9346研究提出7個月后PSA達到0.2 ng/mL及以下是更好的預后組，CHAARTED研究事后分析同樣可見在接受多西他賽 + ADT患者群體中，PSA降低至0.2 ng/mL及以下可作為預后分析組；2021年更新的TITAN研究則顯示，3個月的PSA達到0.2 ng/mL以下的患者生存獲益顯著。關于是否推薦將3個月PSA應答作為預后評估分層因素之一，83%的專家選擇是；17%的專家選擇否。

強烈共識：可將治療后3個月的PSA應答作為預后評估分層因素之一。

定期進行疾病治療應答評估有利于更好地了解抗腫瘤作用的發(fā)生時間，并減少無效治療的暴露時間，同時臨床實踐中還應注意鑒別短期內指標波動對應答評估的影響。前列腺癌臨床研究工作組（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3，PCWG3）［78］基于幾項mPCa的臨床試驗［79-81］，建議按周期（每3 ～ 4周）評估1次血液學標志物、患者報告結局，起始治療后的前6個月內每隔8 ～ 9周進行1次影像學檢查（CT/MRI和骨掃描），后續(xù)每隔12周評估1次。2022年NCCN指南［82］則建議每6 ～ 12個月監(jiān)測PSA，對于高?；颊呖梢悦?個月監(jiān)測1次。

本次投票達成強烈共識，推薦使用PSA動力學作為臨床實踐中使用的評估指標。多項大型研究事后分析提示接受治療后不同時間點PSA與患者臨床結局及生活質量密切相關。SWOG9346研究［83］及CHAARTED研究事后分析［84］顯示，mPCa患者接受系統(tǒng)治療7個月后的PSA水平與預后相關，治療7個月后PSA≤0.2 ng/mL的患者死亡風險更低。LATITUDE研究事后分析顯示，接受阿比特龍 + 潑尼松 + ADT治療6個月、12個月后達到PSA≤0.1 ng/mL與更長的rPFS和OS顯著相關［85］。ARASENSE研究事后分析結果顯示，接受達羅他胺 + ADT + 多西他賽治療6個月及9個月后達到PSA≤0.2 ng/mL與改善的OS相關［86］。PEACE-1研究事后分析結果顯示，治療8個月實現PSA≤0.2 ng/mL可顯著預測mHSPC患者的rPFS與OS［87］。

TITAN研究事后分析結果顯示，接受阿帕他胺 + ADT治療期間實現及治療后3個月實現PSA≤0.2 ng/mL與改善OS、rPFS及進展至mCRPC時間顯著相關［88-90］。此外，TITAN事后分析還顯示治療3個月及6個月實現PSA≤0.2 ng/mL的患者癌癥治療功能評估-前列腺（FACT-P）總分惡化或體能狀態(tài)惡化風險較低，簡明疼痛量表-簡表（BPI-SF）、重度疼痛或簡明疲勞評估量表（BFI）重度疲勞進展的風險較低［88-89］。本次投票達成共識，起始應用NHT + ADT治療3個月后的PSA應答情況可作為mHSPC預后評估的分層因素之一。

5 隨訪監(jiān)測、進展判定及后續(xù)治療選擇

本節(jié)重點關注起始應用NHT治療的長期隨訪、進展判定標準選擇及后續(xù)治療決策。2021年EAU前列腺癌指南推薦M1患者沒有PSA進展仍應常規(guī)進行影像學隨訪（弱推薦）［91］。

⑴ Q30

關于隨訪策略，23%的專家選擇定期PSA監(jiān)測，當PSA異?；蛐掳l(fā)臨床癥狀再進行影像學監(jiān)測；74%的專家選擇定期PSA監(jiān)測及影像學監(jiān)測；3%的專家選擇其他。

一般共識-A類：建議定期對mHSPC患者進行PSA監(jiān)測及影像學檢查。

⑵ Q32

關于mHSPC初始應用NHT后進展的判定標準，85%的專家選擇PSA進展、影像學進展、臨床進展中至少出現兩項者；10%的專家選擇僅PSA進展；3%的專家選擇至少至影像學進展；3%的專家選擇其他。

強烈共識：mHSPC初始應用NHT后，若出現PSA進展、影像學進展、臨床進展中的至少兩項者，可以判定為進展。

⑶ Q35

關于傳統(tǒng)影像學進展判定標準，85%的專家選擇PCWG3推薦：依據RECIST標準，其中對于骨轉移灶“2 + 2”原則，至少發(fā)現2處新增轉移灶，且需要再進行1次確認檢查，再發(fā)現2處新增轉移灶；15%的專家選擇其他。

強烈共識：參考PCWG3推薦進行影像學進展判定，參考RECIST標準，其中關于骨轉移灶遵循“2 + 2”原則，至少發(fā)現2處新增轉移灶，且再進行1次確認檢查再發(fā)現2處新增轉移。

疾病進展包括PSA進展、影像學進展、臨床進展，而mHSPC患者這三項指標的評估結果可能存在不一致的情況［92-93］，仍需要更多mHSPC起始應用NHT + ADT患者的進展模式數據。2022 EAU指南［94］建議根據疾病階段、既往癥狀、預后因素和治療方式確定個體化的隨訪策略：M1患者至少每3 ～ 6個月隨訪1次。但僅靠PSA監(jiān)測并不足以判斷mHSPC患者的疾病進展情況，在CHAARTED試驗［92］中，有1/8的患者出現臨床進展但PSA＜2 ng/mL，約1/4的患者在未證實PSA進展的情況下發(fā)生臨床進展，且這些患者自隨機化后的OS短于單獨PSA進展的患者。ARCHES事后分析結果顯示，出現影像學進展的患者中，67.1%未出現PCWG2標準定義的PSA進展，不同進展模式的患者預后不同［93］。本次共識建議同時進行常規(guī)的PSA監(jiān)測及影像學監(jiān)測。

此外，系統(tǒng)治療開始后，骨顯像的“閃爍”［常發(fā)生在治療后12周內，表現為灶性骨病變的數量和（或）強度的增加，常被誤解為疾病進展］增加了對骨轉移患者治療反應的評估復雜化程度。如果將骨“閃爍”解釋為進展，則存在過早終止治療的風險。最新研究［95］結果提示，堿性磷酸酶是可能鑒別骨轉移患者骨“閃爍”與骨顯像疾病進展的一個有用的血清學標志物，但目前仍缺乏明確有效的方法用以鑒別影像學進展和骨“閃爍”。雖然目前mHSPC階段閃爍現象的發(fā)生率遠不及mCRPC階段，對于使用傳統(tǒng)影像學進行隨訪的患者，本共識多數專家仍推薦參考PCWG3標準［96］進行判定。

⑷ Q36

關于NHT治療進展后考慮停止目前治療的指征，87%的專家選擇參考PCWG3標準：PSA進展，臨床癥狀進展，影像學進展三者中有兩者出現后進行決策，不推薦單純PSA進展作為立刻停止當前治療的指征；13%的專家選擇僅PSA進 展。

強烈共識：NHT治療進展后考慮更換治療的指征為PSA進展、臨床癥狀進展、影像學進展三者中至少出現兩項者，不推薦單純PSA進展作為停止目前治療的唯一指征。

⑸ Q37

關于mHSPC階段起始使用系統(tǒng)NHT + ADT治療發(fā)生進展后，拒絕或者無法耐受化療的患者，對于大多數患者的一線選擇，67%的專家選擇不同于mHSPC階段使用的另一種AR信號轉導通路靶向藥物；23%的專家選擇NHT + ADT + 其他機制抗腫瘤藥物的聯合治療方案；0%的專家選擇靶向放射治療；10%的專家選擇其他

一般共識-A類：對于mHSPC階段起始使用系統(tǒng)NHT + ADT治療發(fā)生進展，且拒絕或無法耐受化療的患者，可考慮選擇不同于mHSPC階段使用的另一種AR信號轉導通路抑制藥物。

PCWG3標準［96］推薦，PSA進展、臨床癥狀進展、影像學進展三者中有兩項出現后進行決策，不推薦單純PSA進展作為立刻停止當前治療的指征。本共識多數專家建議仍參考PCWG3標 準。

2021年NCCN及CSCO指南對mCRPC階段治療推薦模式進行大幅改動，將mCRPC多線治療推薦分類更新為既往是否NHT或化療失敗，進一步證實NHT + ADT作為早期治療對前列腺癌全程管理的影響，但目前尚缺乏大型Ⅲ期臨床研究納入mHSPC階段應用NHT + ADT治療進展至mCRPC的患者進行后續(xù)不同治療方案比較的研究數據，方案選擇存在明顯爭議。一項真實世界研究［97］顯示，在一線接受NHT的mPCa患者中，選擇序貫NHT治療的患者較化療的比例更高。TITAN、ARCHES及PEACE-1研究中的患者序貫治療也以NHT為主［65，98-99］。TITAN研究中，患者接受序貫化療及序貫新型內分泌治療，阿帕他胺 + ADT相比單純ADT均能顯著延長中位PFS2［98］。結合真實世界序貫NHT更為常見，本次投票關于后續(xù)基于NHT的治療方案達成一般共識，考慮選擇不同于mHSPC階段使用的另一種AR信號轉導通路抑制藥物，對于mHSPC全程治療序列的更優(yōu)策略仍需要更多真實世界研究及臨床試驗數據。

6 結論

NHT + ADT作為mHSPC階段新興的系統(tǒng)治療方案于2018年首次被納入治療指南［100］，真實世界數據也顯示，自2018年mHSPC階段NHT + ADT的使用比例呈現快速增長趨勢［101］。更趨復雜的決策及患者動態(tài)的應答分析都需要更加精準和個性化的全程管理，仍需要更多清晰可靠的臨床研究和數據［102］。中國可及的診療手段及中國前列腺癌多學科專家的診療理念與國際已逐漸趨于同步，本文針對部分爭議問題通過CPCC專家組投票提供“共識”級別的管理參考（表1、2），結合指南及循證更新，共同推動mHSPC全程管理的實踐規(guī)范化。

專家組參考APCCC 問題設計，篩選出mHSPC階段四大板塊中重要決策點相關的問題，本次共識現有問卷可信度不及APCCC，但問卷報告形成及討論部分均經過專家組討論審閱，同時與國內外指南、共識及最新循證醫(yī)學的異同進行對比說明。近2/3的問題在本次投票中達成共識，再一次證實mHSPC全程管理中仍有許多爭議點和需要解決的臨床問題及證據缺口。針對于本次投票中未達成共識的問題及投票結果可參考補充材料。結合APCCC未達共識的后續(xù)分析［103］，還可以通過繼續(xù)挖掘未達成共識的原因及存在的證據缺口，結合正在開展的臨床研究，作為中國mHSPC患者管理的臨床研究方向參考。

表1 強烈共識＊

表2 一般共識-A類

部分投票結果可能出乎意料甚至與某些研究結果不一致，請充分知曉投票類共識不能取代指南及高質量的循證醫(yī)學證據，投票問題不及臨床研究有嚴格的納排標準，但可以補充指南尚未覆蓋臨床實踐的部分。我們在投票前已經說明，題干并未納入臨床決策過程中必須考慮的各種背景條件。但是我們希望通過對爭議問題的捕捉及CPCC多學科專家組的投票和討論，為廣大臨床工作者在真實世界實踐過程中遇到類似問題時提供決策和管理參考。

最后，CPCC專家組倡導各單位協(xié)力開展中國前列腺癌患者的臨床研究，未來將繼續(xù)結合本土數據、循證醫(yī)學爭議及臨床實踐面臨的新問題更新共識，進一步規(guī)范及優(yōu)化適合中國患者的前列腺癌?？迫坦芾砺窂?。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。