陳青 王衍博 張文杰 王晨 尹俊程 郭其森

1 臨床資料

52歲男性，因“咳痰帶血、呼吸困難伴胸背部疼痛不適2月”，于2020年8月8日就診于泰安市中心醫(yī)院。2個月內體重下降5 kg，吸煙指數(shù)300年支，既往體健。聽診右肺呼吸音粗，左肺呼吸音清。血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein,AFP）和神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase,NSE）的血清水平分別為1,093 ng/mL和20.54 ng/mL（圖1A）。胸部計算機斷層掃描（computed tomography, CT）提示：右肺門惡性占位并縱隔淋巴結轉移可能；右肺多發(fā)小結節(jié)，轉移？（圖2A）。2020年8月20日行支氣管檢查，病理：（右下葉內基底段支氣管）小細胞肺癌，結合免疫組化，傾向于低分化鱗狀細胞癌可能性大，形態(tài)學不除外高級別神經內分泌癌。免疫組化：CK （-），Syn（-），CgA（-），CD56（-），TTF-1（-），Ki-67（陽性指數(shù)約95%），CK8/18（-），EMA（部分核旁點狀+），Vimentin（-），CD20（-），CD3（-），Myogentin（-），MyoD1（-），TdT（-），S-100（-），HMB45（-），CK5/6（-），P63（-），P40（-），CD117（-），SALL-4（-），GPC3（-）。2020年9月4日會診病理（齊魯醫(yī)學檢驗所，會診號：H20204771）：標本擠壓，形態(tài)不清晰，免疫組化表達不典型，傾向低分化鱗狀細胞癌，請結合臨床，排除小細胞癌。必要時重新取檢?；颊呓邮芗魉麨I+順鉑方案化療2個周期（吉西他濱1.6 g，d1，d8；順鉑30 mg，d1-d4；q3w）?；?周期后查血清AFP水平升高至1,876.10 IU/mL（圖1B），復查胸部CT示：右肺上葉癌、縱隔淋巴結腫大治療后所見；右側胸腔積液。療效評估：病情進展（progressive disease, PD）（圖2B）?；颊哂?020年10月23日入我院查血清AFP和NSE水平分別為2,245 ng/mL和20.38 ng/mL（圖1C）。包括β-絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotrophin, β-HCG）在內的其余腫瘤標記物均在正常范圍內。乙型肝炎檢測全陰性。2020年10月28日行正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography, PET/CT）：右肺上葉周圍型肺癌并右肺門、縱隔多發(fā)淋巴結轉移并右肺門結構受累；右肺多發(fā)結節(jié)，考慮轉移；肝臟、睪丸等臟器未見高代謝。頭顱磁共振正常。會診泰安市中心醫(yī)院病理（會診號：H2020-6658）：（右肺下葉內基底段支氣管活檢）惡性腫瘤，不排除低分化鱗狀細胞癌，但形態(tài)不典型。再次行支氣管鏡檢查及活檢，鏡下可見右中間支氣管黏膜腫脹隆起，表面糜爛覆壞死物（圖3）。病理：（右肺纖支鏡活檢）組織擠壓，結合病史及免疫組化，傾向低分化鱗狀細胞癌，免疫組化：CKpan（part+）、P40（+）、Syn（-）、CgA（-）、CD56（-）、TTF-1（-）、CK7（-）、LCA（-）、Ki-67（+80%）（圖4）。患者因經濟原因拒絕行基因檢測及程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand-1,PD-L1）檢測。結合臨床表現(xiàn)、腫瘤標記物和多次病理結果，不排除合并神經內分泌癌成分，給予二線依托泊苷+卡鉑方案化療2個周期（依托鉑苷0.1 g，d1-d3；卡鉑300 mg，d2；q3w）。1周期化療后第2天，患者突然出現(xiàn)意識模糊、神志淡漠。血常規(guī)檢查白細胞（23.58×109/L）和中性粒細胞（19.79×109/L）升高。臨床實驗室臨界值顯示鈉（163 mmol/L）、鈣（4.86 mmol/L）、磷（1.63 mmol/L）和氯（113 mmol/L）升高。腎功能檢查顯示肌酐（161 μmol/L）、尿酸（1,046 μmol/L）和尿素氮（16.6 mmol/L）升高。結合臨床表現(xiàn)及實驗室指標，考慮為溶瘤綜合征，予以連續(xù)血液凈化、留置導尿和營養(yǎng)支持治療后患者全身癥狀好轉，腎功能指標恢復正常。2個周期后復查血清AFP水平為1,701 ng/mL（圖1D）。復查胸部CT：右肺癌并右肺門及縱隔淋巴結轉移，較前（2020年11月24日）增大；右肺多發(fā)結節(jié)，考慮轉移，較前增大。療效評價：PD（圖2C）。給予患者三線安羅替尼+卡瑞麗珠單抗治療（安羅替尼10 mg，d1-d14；卡瑞麗珠單抗200 mg，d1；q3w）。2個周期后復查血清AFP水平下降至983.4 ng/L（圖1E）；復查CT提示右肺癌并右肺門及縱隔淋巴結轉移治療后改變，較前（2020年12月17日）好轉；右肺多發(fā)結節(jié)，考慮轉移，較前略縮小。療效評價：部分緩解（partical response,PR）（圖2D）。4個周期后血清AFP水平降至正常（圖1F）。復查胸部CT：右肺癌并右肺門及縱隔淋巴結轉移治療后，較前（2020年11月19日）好轉；右肺多發(fā)結節(jié)，考慮轉移，較前部分變化不顯著，部分飽滿，建議觀察?；颊咴l(fā)病灶基本穩(wěn)定，縱隔淋巴結較前縮小，評估病情較前好轉，綜合評估療效：疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）（圖2E）。在第5個周期治療后，患者因消化道出血停用安羅替尼，調整為白蛋白紫杉醇+卡瑞麗珠單抗方案治療（白蛋白紫杉醇400 mg，d1；卡瑞麗珠單抗200 mg，d1；q3w）。患者病情得到控制，影像學結果和血清AFP水平持續(xù)穩(wěn)定。目前患者一般情況良好，繼續(xù)治療中。

2 討論

AFP是一種在人胚胎、肝臟、卵黃囊和胃腸道細胞中合成的血清蛋白[1]。AFP是診斷和預后肝癌和睪丸癌的可靠標志物，也可見于胃癌和胰腺癌[2-5]。Corlin等[6]首先報道了AFP異常升高的支氣管癌，隨后陸續(xù)有產生AFP的原發(fā)性肺癌的報道，但其中大多數(shù)病理類型為肺腺癌。據我們所知，到目前為止只有4篇關于產生AFP肺鱗癌的報告[7-10]。這4例患者的年齡從16歲-64歲，其中3例患者的總生存時間不超過2年。同樣，我們的患者52歲，在很短的時間內病情迅速進展。不難發(fā)現(xiàn)產生AFP的原發(fā)性肺鱗癌具有惡性程度高、疾病進展快、生存期短的特點，如果治療不當，患者會在短時間內死亡。

原發(fā)性肺癌AFP異常升高的真正機制尚不清楚。Okunaka等[11]回顧了24例產生AFP的肺癌，系統(tǒng)分析了原發(fā)性肺癌AFP升高的可能原因。首先，肺臟與肝臟一樣均起源于前腸內胚層，因此可能也像肝臟一樣保留了產生AFP的能力；其次，肝細胞癌異位到肺臟可導致AFP增加；此外，性腺外生殖細胞癌綜合征也可能導致AFP水平升高。在今后的臨床研究中，探索原發(fā)性肺癌AFP升高的真正原因，從而找到產生AFP的肺癌的最佳治療方法是需要解決的課題。

在我們的病例中，患者的腫瘤標志物主要以血清AF P水平異常增高為主，隨著治療的進展及患者病情變化，血清AFP水平上下波動。這表明AFP可能是檢測AFP異常增高的原發(fā)性肺癌的可靠標志物。

病例報道中患者在接受二線化療后病情并未得到控制，表明AFP異常增高的原發(fā)性肺鱗癌可能對化療反應極差。三線安羅替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療2個周期后評估療效為PR，4個周期后評估療效為SD，血清AFP水平逐漸恢復正常，病情得到長期控制。可見，安羅替尼聯(lián)合免疫檢查點抑制劑在該患者中療效顯著。安羅替尼作為一種新型的、口服的多靶點抗血管生成藥物，在小細胞肺癌和非小細胞肺癌三線治療均獲批適應證[12,13]。此外，Basse等[14]報道了1例產生AFP的原發(fā)性肺癌，在使用免疫檢查點抑制劑治療后達到了PR，即使PD-L1表達陰性。Pasricha等[15]對6例AFP增高肺癌患者進行了PD-L1的免疫組化檢測。其中4例PD-L1表達>1%，2例PD-L1表達>50%。這提示我們無論PD-L1表達如何，免疫治療可能對產生AFP的原發(fā)性肺癌的治療均有效果，PD-L1表達在AFP增高的原發(fā)性肺癌中很常見。安羅替尼與免疫檢查點抑制劑在抗腫瘤過程中發(fā)揮協(xié)同作用。一方面，異常的腫瘤新生血管可以阻斷周圍T細胞向腫瘤組織的積累和浸潤。安羅替尼可以使腫瘤血管正常化，改善腫瘤的免疫微環(huán)境；另一方面，內皮細胞表達的PD-L1的減少可引起血管內皮細胞生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR-2）的增加，因此PD-L1對腫瘤血管生成具有潛在的調節(jié)作用[16-18]。有報道[19]顯示，安羅替尼聯(lián)合免疫檢查點抑制劑可使二線治療失敗的晚期非小細胞肺癌患者的客觀緩解率（objective response rate, ORR）為18.8%，疾病控制率（disease control rate, DCR）為79.2%，無進展生存時間（progression free survival, PFS）為6.7個月（95%CI:6.13-7.24）。因此，安羅替尼聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療可能是AFP增高的原發(fā)性肺鱗癌有效的治療手段。

總之，以惡性程度高、進展快為特征的產生AFP的原發(fā)性肺鱗癌在臨床上很少見。安羅替尼聯(lián)合免疫治療可能是產生AFP的原發(fā)性肺鱗癌的合適方案。需要進一步的研究來解釋AFP升高的機制，并為產生AFP肺癌建立有效的治療方法。