李 真，王可欣，王興玲，張俊韋，任炳楠，管一春

鄭州大學第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心 鄭州450052

控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)是體外受精(invitrofertilization，IVF)/卵胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)-胚胎移植(embroy transfer，ET)的重要組成部分，其通過給予外源性促性腺激素(gonadotropin，Gn)來促進多個卵泡的同步發(fā)育。目前，臨床上應用于COH的主要Gn依其原料來源不同分為兩大類：基因重組人促卵泡激素(genetically recombinant follicle stimulating hormone，rFSH；默克雪蘭諾公司)和尿促卵泡激素(urinary-derived follicle stimulating hormone，uFSH；麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司)。比較這兩種FSH的相關臨床研究很多，但一直存在爭議。BMI在輔助生殖技術中對卵巢刺激和妊娠結局均有一定的影響[1-5]，但是關于不同促排卵藥物在不同BMI患者中的應用研究國內(nèi)外報道很少。本研究回顧性分析了上述兩種FSH在不同BMI的預期卵巢正常反應的患者IVF/ICSI-ET中的應用效果，以期為臨床應用提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2015年9月至2019年12月在鄭州大學第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心行早卵泡期長效長方案(長長方案)IVF/ICSI-ET的患者。納入標準：①年齡<35歲的預期卵巢正常反應[6-7]。②卵巢儲備功能正常[1.0 μg/L(7.14 pmol/L)<抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)<4.0 μg/L (28.56 pmol/L)，基礎FSH<10 IU/L]。③既往無卵巢低反應或高反應的IVF周期取消史。排除標準：①子宮畸形。②子宮內(nèi)膜異位性疾病。③宮腔粘連。④多囊卵巢綜合征(PCOS)、卵巢功能減退。⑤有未處理的輸卵管積水等病史。該研究為回顧性研究，所選患者入組時均遵守《赫爾辛基宣言》。按照納排標準共納入5 146例患者。

1.2 病例分組按照BMI分為3組：偏瘦或正常組(BMI<24 kg/m2)、超重組(24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2)和肥胖組(BMI≥28 kg/m2)。每組再按照使用不同類型的Gn分為rFSH組和uFSH組(為排除年齡、竇卵泡數(shù)、不孕年限、基礎FSH和AMH對研究結果的影響，對兩組患者進行1∶1傾向性評分匹配)，其中偏瘦或正常組1 056例，超重組554例，肥胖組112例。

1.3 COH方法卵泡早期(月經(jīng)周期2～4 d)肌注長效促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)長效制劑(曲普瑞林)3.75 mg，降調(diào)30～40 d后行陰超檢查并抽血查FSH、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、黃體酮(progesterone，P)、雌二醇(estradiol，E2)，達到降調(diào)標準后，根據(jù)患者年齡、體重、BMI、AMH、基礎FSH水平和竇卵泡數(shù)，給予不同起始劑量/類型的Gn(100～300 IU/d)以促進多個卵泡的同步發(fā)育。于Gn應用第5天開始行超聲檢查監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，當最大卵泡直徑達17 mm時，每日行陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況并抽取靜脈血測LH、P、E2，當1～3個主導卵泡平均直徑≥20 mm或≥50%～60%的主導卵泡群徑線≥16 mm時于當晚皮下注射重組人絨促性素注射液(默克雪蘭諾公司)250 μg，36～38 h后在陰道B超引導下行穿刺取卵術，后行常規(guī)IVF/ICSI-ET。

1.4 觀察指標主要指標為：臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%，活產(chǎn)率=活產(chǎn)分娩周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%。次要指標為：優(yōu)質(zhì)胚胎率=優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/2PN卵裂數(shù)×100%；中重度卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)發(fā)生率=中重度OHSS發(fā)生周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；胚胎著床率=植入胚胎數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%；流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；累積臨床妊娠率即每例妊娠或移植完一個取卵周期的所有胚胎后，妊娠人數(shù)占取卵總周期數(shù)的百分比；累積分娩率[8]為一次取卵后總周期數(shù)中首次分娩數(shù)的百分比。

1.5 統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0進行數(shù)據(jù)分析。應用兩獨立樣本t檢驗比較兩組患者Gn啟動量、Gn時間、Gn總量、HCG日內(nèi)膜厚度、LH、E2、P、≥14 mm卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)的差異。應用χ2檢驗比較兩組優(yōu)質(zhì)胚胎率、中重度OHSS發(fā)生率、臨床妊娠率、著床率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、累積臨床妊娠率和累積分娩率的差異。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 傾向性評分匹配后不同BMI患者臨床及實驗室資料的比較見表1～3。rFSH組和uFSH組比較，Gn時間、獲卵數(shù)、中重度OHSS發(fā)生率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，uFSH組的Gn啟動量、Gn總量明顯高于rFSH組(P<0.05)，而Gn費用明顯低于rFSH組(P<0.05)；肥胖組中uFSH組的優(yōu)質(zhì)胚胎率高于rFSH組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 偏瘦或正常rFSH組和uFSH組患者相關指標的比較

表2 超重rFSH組和uFSH組患者相關指標的比較

表3 肥胖rFSH組和uFSH組患者相關指標的比較

2.2 肥胖rFSH組和uFSH組患者累積臨床妊娠率和累積分娩率比較為避免出現(xiàn)較大偏倚，同時進行了保守估計和樂觀估計。uFSH組的累積臨床妊娠率和累積分娩率數(shù)值均高于rFSH組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 肥胖rFSH組和uFSH組患者累積臨床妊娠率和累積分娩率的比較 %(例)

3 討論

在IVF/ICSI-ET助孕超促排卵過程中，選擇哪一種FSH藥物可使不孕癥患者的個體化助孕治療達到滿意療效仍存在爭議。國外的學者[9]認為，rFSH與uFSH相比，卵巢反應性更高，Gn消耗更少，妊娠成功率更高。2015年一篇關于rFSH與uFSH用于IVF-ET的meta分析[10]共納入21篇研究(共6 496個周期)，發(fā)現(xiàn)rFSH比uFSH獲卵數(shù)更多,FSH用藥總量更少，在輔助生殖技術中具有更好的控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation，COS)有效性。而另一篇同樣比較兩種藥物的meta分析[11]認為兩種促排卵藥物臨床療效等同。葉虹等[12]發(fā)現(xiàn)在IVF/ICSI-ET助孕中，使用uFSH進行超促排卵具有與rFSH等同的臨床妊娠率及出生率，而且價格更低。蔣元華等[13]認為rFSH組的促排卵效果要優(yōu)于uFSH組，但二者的臨床結局差異無統(tǒng)計學意義；uFSH組明顯存在價格上的優(yōu)勢，在妊娠率無明顯差異的前提下，仍是IVF-ET治療中較為理想的促排卵藥物。因uFSH價格低廉，故對于需要大劑量Gn啟動的患者，我中心一般偏向于選擇應用uFSH來降低患者的花費。而需要大劑量Gn啟動的患者一般為年齡偏大、AFC偏少、基礎FSH偏高、AMH值偏低的患者，故對于原始數(shù)據(jù)分析就發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不匹配。本研究對兩組患者根據(jù)年齡、不孕年限、竇卵泡數(shù)等因素進行1∶1傾向性評分匹配后發(fā)現(xiàn)，不同BMI患者uFSH組與rFSH組獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)、臨床妊娠率、活產(chǎn)率比較差異均無統(tǒng)計學意義，但不同BMI組中的uFSH組Gn啟動量、偏瘦或正常組和超重uFSH組的Gn總量亦明顯高于rFSH組，說明uFSH的臨床有效性不低于rFSH，但COS有效性低于rFSH。

IVF/ICSI-ET助孕是個費時且昂貴的過程，我國并沒有將IVF/ICSI-ET助孕納入社會醫(yī)療保險的范疇，因此在助孕過程中對經(jīng)濟成本的考慮也是非常重要的。De Mouzon等[14]研究認為在uFSH和rFSH等效的情況下，平均每個取卵周期使用uFSH的經(jīng)濟學成本明顯低于rFSH，更具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。本研究中不同BMI患者應用uFSH組的Gn費用均明顯低于rFSH組，與其結論相符。

本研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者中uFSH組的優(yōu)質(zhì)胚胎率高于rFSH組。有臨床研究[15]表明，PCOS患者使用uFSH后獲得的優(yōu)質(zhì)胚胎率更高，其可能的機制為uFSH是從絕經(jīng)后女性尿中提取精制而得，含有更多的酸性成分，在體內(nèi)清除率低，半衰期較長，所以在同等劑量的情況下，uFSH在體內(nèi)作用時間更長?？谆劬甑萚16]認為單個取卵加后續(xù)解凍的全部周期的累積分娩率能更全面地反映生育力，故作者進一步統(tǒng)計了肥胖患者中兩組患者的累積臨床妊娠率和累積分娩率，發(fā)現(xiàn)uFSH組的累積臨床妊娠率和累積分娩率均高于rFSH組，但差異無統(tǒng)計學意義，考慮可能與肥胖組樣本較少有關；其具體機制尚不明確，故需進一步的基礎研究及大樣本的隨機對照研究加以證實。

綜上，本研究結果表明uFSH的臨床有效性不低于rFSH，COS有效性低于rFSH；uFSH的經(jīng)濟成本低，具有顯著經(jīng)濟學優(yōu)勢；對于預期卵巢正常反應的肥胖患者使用uFSH可獲得更高的優(yōu)質(zhì)胚胎率，肥胖患者可能更適合選用uFSH進行超促排卵。