劉柘君 湯軼波 于淑俊 唐田 劉丹 劉振權(quán)

〔摘要〕 目的 分析并總結(jié)國醫(yī)大師王琦院士治療精液不液化的組方特點和用藥規(guī)律，為中醫(yī)治療精液不液化提供新的參考。方法 收集并規(guī)范王院士門診收治精液不液化患者病例數(shù)據(jù)，通過頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等方法對病例進行數(shù)據(jù)挖掘和可視化分析，明確核心組方并挖掘潛在新處方。結(jié)果 共納入有效醫(yī)案28份，處方51首，涉及中藥77味，得出高頻藥物15味，性味以辛溫為主，得到核心組方6組，主要有雞內(nèi)金-魚鰾-淡豆豉、麥芽-雞內(nèi)金-山楂-淡豆豉、秦皮-車前子-麥芽-金錢草等，獲得3首治療精液不液化的新處方：雞內(nèi)金-魚鰾-淡豆豉-麥芽-山楂、秦皮-車前子-麥芽-金錢草-山楂、菟絲子-延胡索-巴戟天-柴胡-黃芪-徐長卿。結(jié)論 王院士治療精液不液化時強調(diào)“扶正祛邪，恢復(fù)氣化功能”的用藥原則，著眼于“腎陰陽失調(diào)，氣化失?！钡牟C，臨床用藥以補虛藥、消食藥和活血化瘀藥為主。

〔關(guān)鍵詞〕 精液不液化;王琦;國醫(yī)大師;用藥規(guī)律;中醫(yī)傳承輔助平臺;陰陽失調(diào);氣化失常

〔中圖分類號〕R277.5 ? ? ? 〔文獻標(biāo)志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.01.028

〔Abstract〕 Objective To summarize and analyze master of traditional Chinese medicine and academician Wang Qi's clinical prescription characteristics and prescription regularity in treating nonliquefaction of semen， so as to provide a new reference for the clinical treatment of Chinese medicine. Methods The case data of patients with nonliquefaction of semen admitted to academician Wang's outpatient clinic were collected and standardized， data mining and visual analysis of the cases were conducted through frequency analysis， association rules， cluster analysis and other methods， the core formula was clarified and potential new prescriptions was discovered. Results A total of 28 valid medical records and 51 prescriptions were included， involving 77 Chinese medicines. 15 high-frequency drugs were discovered. The nature and flavor were mainly spicy and warm. The 6 core prescriptions mainly Jineijin （Galli Gigerii Endothelium Corneum）-Yubiao （Swim Bladder）-Dandouchi （Sojae Semen Praeparatum）， Maiya （Hordei Fructus Germinatus）-Jineijin （Galli Gigerii Endothelium Corneum）-Shanzha （Crataegi Fructus）-Dandouchi （Sojae Semen Praeparatum）， Qinpi （Fraxini Cortex）- Cheqianzi （Plantaginis Semen）-Maiya （Hordei Fructus Germinatus）-Jinqiancao （Lysimachiae Herba）， etc. 3 new prescriptions for the treatment of nonliquefaction of semen were obtained， namely Jineijin （Galli Gigerii Endothelium Corneum）-Yubiao （Swim Bladder）-Dandouchi （Sojae Semen Praeparatum）-Maiya （Hordei Fructus Germinatus）-Shanzha （Crataegi Fructus）， Qinpi （Fraxini Cortex）-Cheqianzi （Plantaginis Semen）-Maiya （Hordei Fructus Germinatus）-Jinqiancao （Lysimachiae Herba）-Shanzha （Crataegi Fructus）， Tusizi （Cuscutae Semen）-Yanhusuo （Corydalis Rhizoma）-Bajitian （Morindae Officinalis Radix）-Chaihu （Bupleuri Radix）-Huangqi （Astragali Radix）-Xuchangqing （Cynanchi Paniculati Radix Et Rhizoma）. Conclusion Academician Wang emphasizes the medication principle of"strengthening the vital to eliminate pathogenic factor and restoring the function of Qi" when treating nonliquefaction of semen， focusing on the pathogenesis of "the disorder of kidney Yin and Yang， and the disorder of movement and change of Qi". The clinical prescription is mainly based on tonic medicine， digestion drugs and blood circulation drugs.

〔Keywords〕 nonliquefaction of semen; Wang Qi; master of traditional Chinese medicine; prescription regularity; traditional Chinese medicine inheritance assistant platform; disorder of Yin and Yang; disorder of movement and change of Qi

在室溫下，男性禁欲3～5 d后排出體外的精液超過60 min不能液化則稱為精液不液化[1]。液化時間長短是衡量精液是否健康正常的重要標(biāo)準(zhǔn)之一，正常情況，精液排出體外后，會在5～20 min發(fā)生液化[2]。中醫(yī)文獻中對精液不液化的相關(guān)詳細(xì)記錄較少，可能和精寒、精熱、淋濁等病癥有關(guān)[3]?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為男性精液屬于“陰津”“津液”等范疇，因此陰虛火旺，內(nèi)灼津液，煉液為痰，可導(dǎo)致精液不易液化，從而將精液不液化定義為“精滯”[4-5]。

西醫(yī)學(xué)者認(rèn)為慢性前列腺炎、生殖道感染等炎癥是引起精液不液化的誘因，常采用喹諾酮等抗生素和維生素進行治療，治療特異性差且抗生素長期使用會對男性生精功能和精子活力造成影響[6]。中醫(yī)學(xué)者則認(rèn)為精液不液化病因病機復(fù)雜多樣，常虛實寒熱混雜，強調(diào)辨證論治的同時注重個體病因病機病位的差異性[7]，主張臨床過程中將辨體與辨證相結(jié)合，在治療病證的同時促進機體臟腑經(jīng)絡(luò)調(diào)和，既避免了不良反應(yīng)的發(fā)生又有益于機體的整體和諧。

王琦教授是國醫(yī)大師、中國工程院院士，是中醫(yī)男科學(xué)的創(chuàng)始人，臨床治療男性精液不液化已有多年，具有極其豐富的臨床經(jīng)驗和科研經(jīng)驗。王院士認(rèn)為“腎陰陽失調(diào)，氣化失常”是精液不液化的基本病機，其中精液不液化常表現(xiàn)為“邪實為多，腎虛為少”的觀點在其臨床治療和研究中具有深遠(yuǎn)的意義[1]。本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5探索和挖掘王院士治療精液不液化的用藥規(guī)律，為中醫(yī)臨床治療和科學(xué)研究提供更多的思路和參考。

1 資料和方法

1.1 ?研究對象

收集2012年9月10日至2016年7月6日在北京中醫(yī)藥大學(xué)國醫(yī)堂中醫(yī)門診部王院士門診就診且有效的28位精液不液化患者的病歷資料，共計有效醫(yī)案28份，處方51首（包括同一患者初診及復(fù)診的病案），中藥77味。

1.2 ?診斷標(biāo)準(zhǔn)

在室溫25 ℃左右，若精液排出體外后60 min以上無法液化，則診斷為精液不液化[1]。

1.3 ?納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合《王琦男科學(xué)》[1]中精液不液化診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者病歷資料;（2）一般資料、中藥處方用藥資料等信息記錄完整的患者。

1.4 ?排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）不符合精液不液化診斷標(biāo)準(zhǔn)的病歷資料;（2）處方用藥資料中未標(biāo)注中藥的劑量或方劑數(shù)量的病歷資料

1.5 ?數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

對于病歷資料中涉及炮制和別名的中藥，為了減少同一中藥的不同名稱影響藥物頻次統(tǒng)計，參照《中華人民共和國藥典》[8]和《中藥學(xué)》[9]，將病歷中包含的所有中藥名稱進行規(guī)范處理。如將桑葚子、桑椹子統(tǒng)一為桑椹，將炒雞內(nèi)金、雞納金統(tǒng)一為雞內(nèi)金。

1.6 ?數(shù)據(jù)錄入與核對

將篩選規(guī)范后的病歷資料錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5”軟件中，建立治療精液不液化的處方數(shù)據(jù)庫，采取雙人合作，一人錄入后一人進行核對，避免數(shù)據(jù)錄入過程中出現(xiàn)錯錄、漏錄等情況。

1.7 ?數(shù)據(jù)分析

進入中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)，點擊“統(tǒng)計報表”和“數(shù)據(jù)分析”模塊，根據(jù)其包含的功能進行藥物信息統(tǒng)計規(guī)律分析，并通過藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和藥物聚類分析對核心組方和潛在新方進行挖掘。

2 結(jié)果

2.1 ?藥物頻次分析

治療精液不液化的中藥共涉及中藥77味，使用共計500次。使用頻次≥10的藥物依次降序為當(dāng)歸、黃芪、巴戟天、菟絲子、枸杞子等15味。見表1。

2.2 ?藥物性味分析

在藥物的四氣五味分析中，藥物五味頻次居于首位的是甘味，其次為辛味、苦味、酸味、咸味，末位為澀味;藥物四氣頻次首位是溫，其次為平、寒、涼，末位為熱。見表2。

2.3 ?藥物歸經(jīng)分析

在藥物的歸經(jīng)分析中，歸經(jīng)頻次居于首位的是肝，其次為脾、腎、肺、胃、心、膀胱、小腸、膽、大腸、三焦，末位為心包。見表3。

2.4 ?基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析藥物組方規(guī)律

進入中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)，點擊數(shù)據(jù)分析的“組方規(guī)律”板塊，支持度個數(shù)設(shè)置為≥25，置信度設(shè)置為≥0.95，可得到藥物組合26條，包含中藥5味，將藥物組合頻次從大到小進行排序。見表4。提取藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示圖。見圖1。通過藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度≥0.95），可得到23條藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則。見表5。

2.5 ?藥物聚類分析

2.5.1 ?基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法提取藥物核心組合 ?點擊數(shù)據(jù)分析的“新方分析”模塊，相關(guān)度設(shè)定為8、懲罰度設(shè)定為2，點擊“提取組合”，以復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法分析得到核心組方6組，主要有雞內(nèi)金-魚鰾-淡豆豉、麥芽-雞內(nèi)金-山楂-淡豆豉等。見表6。

2.5.2 ?基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新方組合 ?熵聚類分析后，進一步層次分析演化得到3個新方：雞內(nèi)金-魚鰾-淡豆豉-麥芽-山楂、秦皮-車前子-麥芽-金錢草-山楂、菟絲子-延胡索-巴戟天-柴胡-黃芪-徐長卿。見表7、圖2。

3 討論

隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，男性不育的發(fā)病率也隨之升高。資料表明，精液不液化約占男性不育全部病因的12%～29%[10]。正常情況下，精液是一種均勻黏稠略帶腥臭味的淡黃色或灰白色液體，以液體形式存在于男性生殖道內(nèi)，射精時即為液化狀態(tài)，射精后立即變?yōu)槟z凍狀，經(jīng)過5～20 min后再次液化。精液最開始的液化狀態(tài)利于男性射精，之后的膠凍狀是利于精液有足夠時間在女性陰道內(nèi)停留，再次液化有利于精液中的精子通過宮頸運動至宮腔，便于精卵的結(jié)合[11]。因此，精液不液化會引起精子的凝集，抑制精子向?qū)m頸的游動，最終難以受孕?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云：“陽化氣，陰成形”，說明津液的氣化與人體的陰陽協(xié)調(diào)平衡密不可分。因此，當(dāng)先天不足或后天失養(yǎng)，久病入經(jīng)絡(luò)，使腎陽不足氣化失司;嗜食肥膩辛辣或外感濕邪，致濕熱下注精室煎熬，最終均能引起精液不液化。因此，精液不液化治療關(guān)鍵在于恢復(fù)腎陰陽平衡，恢復(fù)其氣化功能[12]。

本研究對王院士治療精液不液化的藥物性味歸經(jīng)、使用頻次、關(guān)鍵藥物以及藥物組合規(guī)律進行了統(tǒng)計分析。首先，藥物的四氣、五味的分布顯示，臨床用藥多選擇藥性溫、平、寒的中藥，溫則血通經(jīng)絡(luò)，寒則養(yǎng)護營陰。藥味上多選擇甘、辛和苦的中藥，甘能補虛入脾，辛能活血行氣，苦能泄火堅陰，辛開苦降則氣機順暢，以上結(jié)果與精液不液化病因病機相互印證。其次通過研究藥物歸經(jīng)情況分析發(fā)現(xiàn)，王院士用于治療精液不液化藥物歸經(jīng)多屬肝、脾、腎經(jīng)。肝疏泄有序則排精正常，若肝失疏泄，肝氣犯逆紊亂，則導(dǎo)致男性排精不暢。脾主運化，為后天之本，精液屬“津液”范疇，若脾失健運，則無以化精，影響精液液化。腎主命門，為先天之本，有藏先天之精和主生殖的功能。因此，肝脾腎功能正常，三臟調(diào)和，則氣血充足，精血津液通暢，氣化功能正常。反之，三臟失調(diào)，貯藏化生受阻則會產(chǎn)生濕熱、痰濁、瘀血等表現(xiàn)，影響男性精液的液化過程。

組方藥物使用頻次表明，藥物使用頻次最高的5味藥物依次為當(dāng)歸、黃芪、巴戟天、菟絲子、枸杞子，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析組方規(guī)律顯示，當(dāng)歸、黃芪、巴戟天、菟絲子、枸杞子這5味藥同樣是核心組方的藥物組成。然后基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類提取的藥物核心組方分析表明，黃芪、巴戟天、菟絲子是演化出5味藥核心組方的主要組成藥物，最后基于無監(jiān)督熵層次聚類提取的新處方分析顯示，黃芪、巴戟天、菟絲子是演化出6味藥新處方的主要組成藥物。

當(dāng)歸為補血藥，《本草求真·補劑·溫中·當(dāng)歸》曰：“當(dāng)歸……能通心而血生，號為血中氣藥。”研究表明，當(dāng)歸具有抗凋亡作用，能調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-睪丸軸提高精子的質(zhì)量[13-14]。有形之血生于無形之氣，且精氣奪則虛，因此使用補血藥通常配伍補氣藥，黃芪屬于補氣藥，能補氣升陽，生津養(yǎng)血。研究表明，黃芪可降低炎癥因子過表達，對前列腺癌細(xì)胞有明顯抑制作用[15-16]。當(dāng)歸和黃芪配伍即為當(dāng)歸補血湯組成，二者可發(fā)揮益氣生血之效[17]，以后天氣血滋養(yǎng)先天腎精，符合中醫(yī)男科“補腎生精”的理論。巴戟天為補陽藥，能補腎陽強筋骨，《名醫(yī)別錄·下品·巴戟天》曰：“巴戟天……益精，利男子”。研究表明，巴戟天能夠修復(fù)生殖功能損傷，改善睪丸的超微結(jié)構(gòu)，保護精子膜結(jié)構(gòu)[18]。菟絲子為補陽藥，能陰陽雙補且肝、腎、脾三臟同補。研究表明，菟絲子能促進小鼠生殖系統(tǒng)發(fā)育，減少生殖細(xì)胞的凋亡以及睪丸組織的損傷[19]。枸杞子為補陰藥，能滋肝補腎益精明目。研究表明，枸杞子中的活性成分可抑制睪丸細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)性激素合成和分泌，促進精子功能的表達[20]?！拜私z子-枸杞子”是治療男性不育癥的常用藥對[21]，能補益肝腎固精縮尿，菟絲子偏補腎陽，枸杞子偏補腎陰，兩者合用則溫陽而不燥，滋陰而不寒，體現(xiàn)了王院士治療精液不液化“扶正祛邪”的原則。藥理研究表明“菟絲子-枸杞子”對于生精功能障礙大鼠血睪屏障具有修復(fù)作用[22]。

以上5味中藥均為補虛之品，是王院士臨床治療精液不液化時使用頻次較高的藥物，也是中醫(yī)傳承輔助平臺基于關(guān)聯(lián)規(guī)則提取到的核心組方的組成。王院士臨床治療過程中基于“扶正祛邪，恢復(fù)氣化功能”的指導(dǎo)原則，在核心組方基礎(chǔ)上加減藥物進行調(diào)整，調(diào)節(jié)陰陽平衡，恢復(fù)氣化功能，達到治療目的。

最后基于無監(jiān)督熵層次聚類得出3個潛在新方，發(fā)現(xiàn)新方用藥多為滋補肝腎、行氣消食、清熱燥濕藥，兼治作用亦符合精液不液化病程中常見伴隨癥狀。方1中魚鰾能補肝腎，散瘀消腫，適用于伴有腰膝無力遺精滑精者;加之雞內(nèi)金、麥芽、山楂改善納差促進運化;淡豆豉能宣散胸中邪熱除煩，適用于伴有煩躁胸悶者。方2可針對性治療由生殖道感染或前列腺炎引起的精液不液化，方中秦皮、車前子能清熱利尿，收澀通淋，可改善由炎癥引起的熱淋澀痛;麥芽、山楂能健脾行氣，適用于伴有情志不暢者。方3有菟絲子、巴戟天能固精縮尿，補肝益腎，可治療伴有陽痿遺精或遺尿尿頻;徐長卿能祛風(fēng)化濕，適用于精液不液化伴有痹痛者;加之延胡索、柴胡、黃芪能補氣升陽止痛，適用于伴有氣虛乏力胸脅脹痛者。

根據(jù)以上數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果可見，王院士治療精液不液化從肝、腎、脾三臟入手，常用補虛藥、消食藥和活血化瘀藥，圍繞“腎陰陽失調(diào)，氣化失?！钡牟∫蜻M行辨證論治，以此達到治療精液不液化的目的，并且用藥具有氣血雙補、陰陽并調(diào)的特點。以上均可為臨床治療提供參考，但其確切療效仍需要進一步考證，同時由于本研究納入病歷資料數(shù)量較少，并沒有對精液不液化進行具體分型，因此后續(xù)研究可能會增加王院士門診處方樣本數(shù)量，以便更加系統(tǒng)全面地總結(jié)王院士治療精液不液化的用藥組方規(guī)律和探索潛在新處方，從而更好地傳承國醫(yī)大師的學(xué)術(shù)經(jīng)驗。

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