韓曉雪,黃 雄,2,劉雄利,王慧娟，彭禮軍*

(1.貴州大學(xué) 西南藥食兩用資源開(kāi)發(fā)利用技術(shù)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心，貴州 貴陽(yáng) 550025；2.永康市第二中學(xué)，浙江 金華 321300)

茶香酮主要用作煙用香精和飲料香精的原料，也具有較強(qiáng)的生物活性[1-3]，目前針對(duì)茶香酮的結(jié)構(gòu)修飾或者合成其類似物文獻(xiàn)報(bào)道較少。氧化吲哚在吲哚生物堿中占有重要的地位，由于其明顯的生物活性以及獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，引起了化學(xué)合成團(tuán)隊(duì)的關(guān)注[4-10]。因此，根據(jù)新藥設(shè)計(jì)中的藥物優(yōu)勢(shì)骨架拼接理念[11-13]，將茶香酮骨架拼接到氧化吲哚骨架上，合成一系列具備潛在生物活性的茶香酮-氧化吲哚類拼接物，可以為生物活性篩選提供化合物基礎(chǔ)，對(duì)制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，以氧化吲哚1與茶香酮2為原料發(fā)生Michael加成反應(yīng)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。鑒于3-烷氧基-四取代氧化吲哚在新藥研發(fā)中的重要性，本文基于新的合成方法學(xué)研究，以氧化吲哚1與茶香酮2為原料，在DABCO和哌啶組合催化體系下，在溶劑乙醇65 ℃中發(fā)生Michael加成脫氫反應(yīng)，合成了10個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的茶香酮-氧化吲哚類拼接物3a～3j(Scheme 1),產(chǎn)率為52%～71%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，進(jìn)一步通過(guò)單晶確定化合物3e的相對(duì)構(gòu)型。該類化合物包含一個(gè)具有潛在生物活性的茶香酮骨架和氧化吲哚骨架，可以為生物活性篩選提供化合物源。

Scheme 1

Scheme 2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));MicroTMQ-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3j的合成(以3a為例)

在反應(yīng)管中依次加入29.4 mgN-甲基氧化吲哚1a(0.20 mmol)，45.6 mg茶香酮2(0.30 mmol)，4.8 mg DABCO(20 mol/mol，0.04 mmol),3.4 mg哌啶(20 mol/mol，0.04 mmol)和2.0 mL乙醇溶液，在65 ℃中攪拌反應(yīng)24 h，TLC檢測(cè)至基本反應(yīng)完全。旋干溶劑后，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=7/1)純化得41.6 mg化合物3a。

用類似的方法合成3b～3j。

3a:淡黃色固體,m.p.119.2～120.7 ℃,產(chǎn)率70%;1H NMRδ:1.20(s,6H),2.21(s,3H),2.50(d,J=16.0 Hz,1H),2.62(d,J=16.0 Hz,1H),3.22(s,3H),4.41(s,1H),6.81(d,J=8.0 Hz,1H),6.87～6.90(m,1H),7.21～7.25(m,1H);13C NMRδ:13.1,25.0,25.6,44.2,45.7,50.0,107.5,121.3,121.4,125.9,127.6,143.8,146.5,194.2,201.7;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C18H19NNaO3{[M+Na]+}320.1257,found 320.1257。

3b:淡黃色固體,m.p.122.3～123.8 ℃;產(chǎn)率65%;1H NMRδ:1.22(s,6H),2.26(s,3H),2.54(d,J=16.4 Hz,1H),2.66(d,J=16.4 Hz,1H),4.60(s,1H),6.73(d,J=7.6 Hz,1H),6.91-6.93(m,1H),7.13～7.16(m,1H),7.34～7.37(m,2H),7.46～7.50(m,4H);13C NMRδ:13.2,25.0,44.3,45.8,50.0,108.8,121.7,125.7,125.9,127.2,127.5,128.7,143.6,144.1,146.4,173.8,194.2,201.7;H-RMS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C23H21NNaO3{[M+Na]+}382.1414,found 382.1411。

3c:淡黃色固體,m.p.65.4～66.9 ℃;產(chǎn)率70%;1H NMRδ:1.21(s,6H),2.21(s,3H),2.50(d,J=16.0 Hz,1H),2.62(d,J=16.0 Hz,1H),3.19(s,3H),4.38(s,1H),6.66～6.70(m,2H),7.02(d,J=7.6 Hz,1H);13C NMRδ:12.6,19.6,24.6,24.8,43.8,45.3,49.6,106.8,121.8,125.6,127.4,130.4,141.0,143.0,145.9,173.8,193.8,201.3;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H21NNaO3{[M+Na]+}334.1414,found 334.1414。

3d:淡黃色固體,m.p.115.2～116.7 ℃;產(chǎn)率71%;1H NMRδ:1.21(s,6H),2.20(s,3H),2.51(d,J=16.0 Hz,1H),2.63(d,J=16.0 Hz,1H),3.20(s,3H),4.40(s,1H),6.61～6.63(m,1H),6.71～6.74(m,1H),6.91～6.93(m,1H);13C NMRδ:13.1,25.0,25.7,44.3,45.9,50.0,107.8(d,JCF=8.2 Hz),109.7(d,JCF=25.1 Hz),113.7(d,JCF=24.2 Hz),127.5,139.8,142.7,146.9,157.6(d,JCF=244.0 Hz),173.8,194.1,201.4;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C18H18FNNaO3{[M+Na]+}338.1163,found 338.1165。

3e:淡黃色固體,m.p.105.7～106.2 ℃;產(chǎn)率63%;1H NMRδ:1.21(s,6H),2.20(s,3H),2.50(d,J=16.4 Hz,1H),2.63(d,J=16.0 Hz,1H),3.58(s,3H),4.38(s,1H),6.71～6.73(m,1H),6.78～6.82(m,1H),7.13～7.15(m,1H);13C NMRδ:13.1,25.0,29.0,44.3,45.5,49.9,114.9,119.8,121.9,128.5,129.9,139.7,142.9,146.7,174.4,194.1,201.5;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C18H18ClNNaO3{[M+Na]+}354.0867,found 354.0871。

3f:淡黃色固體,m.p.92.4～93.9 ℃;產(chǎn)率64%;1H NMRδ:1.21(s,6H),2.20(s,3H),2.51(d,J=16.0 Hz,1H),2.63(d,J=16.0 Hz,1H),3.64～3.71(m,1H),3.78～3.85(m,1H),4.38(s,1H),6.61～6.64(m,1H),6.73～6.76(m,1H),6.89～6.94(m,1H);13C NMRδ:11.0,13.1,25.0,34.1,44.3,45.9,50.0,107.9(d,JCF=7.3 Hz),109.9(d,JCF=24.4 Hz),113.6(d,JCF=23.3 Hz),127.7,127.7,138.8,144.8,146.8,157.7(d,JCF=241.3 Hz),173.4,194.1,201.5;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H20FNNaO3{[M+Na]+}352.1319,found 352.1320。

3g:淡黃色固體,m.p.72.3～73.8 ℃;產(chǎn)率53%;1H NMRδ:1.21(s,6H),1.30～1.34(m,3H),2.20(s,3H),2.50(d,J=16.0 Hz,1H),2.64(d,J=16.0 Hz,1H),4.11～4.18(m,2H),4.37(s,1H),6.72(d,J=7.2 Hz,1H),6.78～6.82(m,1H),7.15(d,J=8.4 Hz,1H);13C NMRδ:13.2,13.3,25.0,35.9,44.2,45.5,49.9,114.4,119.9,121.8,128.9,130.0,139.1,143.0,146.6,174.2,194.0,201.6;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H20ClNNaO3{[M+Na]+}368.1024,found 368.1030。

3h:淡黃色固體,m.p.75.6～77.1 ℃;產(chǎn)率64%;1H NMRδ:1.23(s,6H),2.16(s,3H),2.23(s,3H),2.55(d,J=16.4 Hz,1H),2.68(d,J=16.0 Hz,1H),4.49(s,1H),4.82(d,J=16.0 Hz,1H),5.00(d,J=16.0 Hz,1H),6.50(d,J=8.0 Hz,1H),6.67(s,1H),6.87(d,J=8.0 Hz,1H),7.17～7.29(m,4H),7.38(d,J=7.6 Hz,1H);13C NMRδ:11.7,18.6,23.6,41.8,42.9,44.5,48.6,107.0,120.8,124.5,124.9,125.0,125.4,126.2,126.3,129.5,133.5,139.0,141.9,145.1,172.7,192.7,200.4;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C25H25NNaO3{[M+Na]+}410.1727,found 410.1734。

3i:淡黃色固體,m.p.109.7～11.2 ℃;產(chǎn)率52%;1H NMRδ:1.22(s,6H),2.19(s,3H),2.23(s,3H),2.55(d,J=16.0 Hz,1H),2.69(d,J=16.0 Hz,1H),4.52(s,1H),5.10(d,J=16.6 Hz,1H),5.25(d,J=16.6 Hz,1H),6.71～6.73(m,1H),6.86～6.89(m,1H),7.27～7.32(m,2H);13C NMRδ:13.1,17.7,25.1,44.5,45.6,50.0,119.3,121.4,124.8,126.0,126.5,127.8,131.5,137.0,140.9,143.3,146.6,175.1,194.1,201.8;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C25H25NNaO3{[M+Na]+} 410.1727,found 410.1731。

3j:淡黃色固體,m.p.98.2～99.7 ℃;產(chǎn)率57%;1H NMRδ:1.18(s,6H),2.22(s,3H),2.55(d,J=16.0 Hz,1H),2.68(d,J=16.0 Hz,1H),4.51(s,1H),5.26(d,J=16.0 Hz,1H),5.39(d,J=16.0 Hz,1H),6.75(d,J=7.2 Hz,1H),6.80～6.84(m,1H),7.09(d,J=8.0 Hz,1H),7.18～7.20(m,2H),7.25～7.29(m,2H),7.35(d,J=7.6 Hz,1H);13C NMRδ:13.2,25.0,28.7,44.3,45.6,49.9,114.7,119.9,122.1,125.5,126.0,127.5,128.6,130.1,136.8,142.7,147.0,174.5,193.9,201.5;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C24H22ClNNaO3{[M+Na]+}430.1180,found 430.1175。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

反應(yīng)前期我們對(duì)催化劑進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)只在DABCO或者哌啶催化下，該反應(yīng)不能進(jìn)行。在DABCO和哌啶組合催化下，65 ℃乙醇中24 h內(nèi)能反應(yīng)完全，產(chǎn)率達(dá)到70%。降低溫度在室溫下，該反應(yīng)產(chǎn)率降低。最終對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行了擴(kuò)展，在DABCO和哌啶組合催化體系下，反應(yīng)活性較高，在溶劑乙醇65 ℃中反應(yīng)24 h，產(chǎn)率為52%～71%。

2.2 化合物3e的單晶制備

在無(wú)水乙醇溶劑中對(duì)化合物3e進(jìn)行了單晶培養(yǎng)，分析確證白色晶體3e(CCDC:2113676)的結(jié)構(gòu)。圖1為化合物3e的單晶結(jié)構(gòu)圖。由圖1分析可知，化合物3e屬monoclinic晶系，I2/a空間群，晶胞參數(shù)a=21.2913(15)?，b=15.6806(8)?，c=22.2924(15)?，α=90°，β=117.781(9)°，γ=90°。

圖1 化合物3e的單晶結(jié)構(gòu)Figure 1Single crystal structure of compound 3e

2.3 反應(yīng)機(jī)理

基于文獻(xiàn)[14-15]報(bào)道和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，推測(cè)該反應(yīng)機(jī)理Scheme 2所示：茶香酮在哌啶的活化下生成亞胺正離子中間體A，氧化吲哚1在DABCO催化下發(fā)生Michael加成反應(yīng)，進(jìn)攻中間體A，生成中間體B。然后中間體B在空氣氧化下發(fā)生脫氫反應(yīng)生成產(chǎn)物茶香酮-氧化吲哚類拼接物3。

基于新的方法學(xué)研究，合成了10個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的茶香酮-氧化吲哚類拼接物3a～3j，產(chǎn)率為52%～71%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，進(jìn)一步通過(guò)單晶確定化合物3e的相對(duì)構(gòu)型。該類化合物包含一個(gè)具有潛在生物活性的茶香酮骨架和氧化吲哚骨架，可以為生物活性篩選提供化合物基礎(chǔ)。相關(guān)藥理活性的研究后續(xù)正在進(jìn)行中。