姜志潔

(陜西學前師范學院 化學化工學院，陜西 西安 710100)

亞胺自由基中氮原子以sp2雜化狀態(tài)成鍵，亞胺自由基是σ自由基，其既有親電性也有親核性[1]。亞胺自由基參與的“C—N鍵形成反應”在合成含氮化合物中發(fā)揮著不可替代的作用。然而，缺少亞胺自由基清潔高效的產(chǎn)生方法和亞胺自由基高度活潑不易控制制約了亞胺自由基化學的發(fā)展。過渡金屬催化和可見光氧化還原的蓬勃發(fā)展為亞胺自由基可控產(chǎn)生和引發(fā)的氫原子轉(zhuǎn)移C(sp3)—H鍵官能團化反應提供了有效的解決方案，取得了一系列研究成果[2-4]。本文根據(jù)產(chǎn)生亞胺自由基的來源可分為肟的衍生物、亞胺類化合物、疊氮化合物三類，通過單電子還原或者氧化的方式可以產(chǎn)生亞胺自由基進行了總結。

1 肟的衍生物為亞胺自由基前體

肟的衍生物由于分子內(nèi)存在較弱的N—O鍵(BDE≈50 kcal/mol)，O-酰基肟在有機合成中得到廣泛應用[5]。除了經(jīng)典的Beckmann和Neber重排外，O-?；靠梢酝ㄟ^氧化加成轉(zhuǎn)化為有機金屬物種[6]，或者單電子轉(zhuǎn)移生成亞胺自由基[7]。肟和酰氯經(jīng)一步簡單酯化反應制備肟酯，其經(jīng)單電子還原斷裂N—O鍵生成亞胺自由基。肟衍生羧酸化合物可以由酮與氨氧基羧酸制備，其經(jīng)單電子氧化裂解N—O鍵生成亞胺自由基。Forrester[8]、Zard[9]等課題組在亞胺自由基參與的反應方面開展了一系列開創(chuàng)性工作。近年來隨著可見光催化和金屬催化的蓬勃發(fā)展，亞胺引發(fā)的1，5-HAT反應得到了深入的研究。

1.1 光催化亞胺引發(fā)的1,5-HAT反應

近十年來，光化學反應具有反應條件溫和、官能團容忍性高、反應可控等優(yōu)點在有機合成領域展現(xiàn)出重要應用價值[10]。過渡金屬如銥、釕等與多吡啶類配體的復合物、有機染料分子、異質(zhì)半導體等將光能可控的轉(zhuǎn)化為化學能產(chǎn)生活性自由基中間體引發(fā)后續(xù)反應進行。

2017年，Nevado課題組報道了以Ir(ppy)3為催化劑經(jīng)單電子還原肟酯，生成亞胺自由基引發(fā)1，5-HAT，合成了一系列苯并環(huán)己酮衍生物(Scheme 1)[11]。酸性條件下質(zhì)子化的亞胺自由基親電性增強，1，5-HAT過程能壘降低，加速反應進行。堿性條件下，選用[Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6為光催化劑且亞胺自由基HAT位點為芐基時，可實現(xiàn)分子內(nèi)C(sp3)—N鍵構建，合成二氫吡咯化合物。該反應避免了使用Forrester報道中需要強酸高溫體系，具有反應條件溫和官能團兼容性好等優(yōu)點。

Scheme 1

Scheme 2

肟醚在無光催化劑條件下同樣可以產(chǎn)生亞胺自由基，并參與分子內(nèi)氫原子轉(zhuǎn)移反應。2017年，付華課題組通過光誘導電子給體受體(electron donor-acceptor,EDA)復合物引發(fā)的電子轉(zhuǎn)移機制，合成了天然產(chǎn)物和藥物分子中常見的咪唑類化合物(Scheme 2)[12]。在白光燈照射下，肟醚底物中富電子的三級胺與缺電子的芳環(huán)發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移經(jīng)歷自由基離子對裂解N—O鍵生成亞胺自由基引發(fā)后續(xù)反應進行。該反應體系簡單，不再需要昂貴的銥催化劑、酸堿添加劑，具有廣泛的應用前景。

2017年，吳劼課題組同樣利用分子間EDA機制，在無催化劑和添加劑條件下實現(xiàn)了環(huán)狀磺酰亞胺的合成(Scheme 3)[13]。紫外-可見吸收光譜證實肟醚底物與DABSO形成EDA復合物。反應條件溫和且具有較好的官能團兼容性和底物普適性。

Scheme 3

Scheme 4

Scheme 5

亞胺自由基引發(fā)的氫原子轉(zhuǎn)移除了可通過分子內(nèi)環(huán)化構建C(sp3)—C、C(sp3)—X鍵，還適用于分子間C(sp3)—C、C(sp3)—X鍵的構建。

2018年，段新華課題組在藍光條件下，以Ir(ppy)3為光催化劑，烯烴為烷基化試劑，醇和水為親核試劑，生成了γ-羥烷基化的酮。其反應機理為單電子還原產(chǎn)生的亞胺自由基，首先發(fā)生1，5-HAT生成烷基自由基，選擇性加成到C=C雙鍵末端后生成的芐基自由基后再氧化成正離子，在H2O的親核進攻下構筑C—O鍵，最終實現(xiàn)了酮的γ-羥烷基化(Scheme 4a)[14]。這是首例由肟酯類底物為亞胺自由基前體實現(xiàn)的分子間C(sp3)—C(sp3)鍵構建反應。通過將乙腈溶劑替換為二甲基亞砜，且體系加入當量TsOH的條件下，通過消除一分子水，得到Heck類型的產(chǎn)物(Scheme 4b)[15]。除了芳基烯烴，香豆素和雌酮衍生的烯烴都能在該條件下順利與肟酯反應，可實現(xiàn)多種γ-烯基化酮化合物的合成。同期，俞壽云課題組利用相同的條件以肟酯和烯基硼酸作為底物，實現(xiàn)了經(jīng)亞胺自由基1，5-HAT后合成γ-烯基化酮化合物[16]。

2018年，Studer課題組以鏈狀肟衍生羧酸為亞胺自由基前體，通過Michael受體捕獲亞胺自由基1，5-HAT后生成的烷基自由基，實現(xiàn)了烷基酮化合物γ-C(sp3)—H鍵烷基化反應(Scheme 5)[17]。該反應也實現(xiàn)了直接由C(sp3)—H鍵直接構建分子間C(sp3)—C(sp3)鍵反應，但存在較大局限性：肟衍生羧酸遷移位點局限在三級和芐基C(sp3)—H鍵;Michael受體也局限于α-芳基丙烯酸酯和α，β-不飽和酮類化合物。

Scheme 6

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

2018年，Leonori課題組利用以吖啶鹽為光催化劑，Ag2CO3作為助催化劑，Selectfluor為氟源高效合成了γ-氟代酮和γ-氯-N-氯代亞胺(Scheme 6)[18]。詳細的理論計算解釋了肟酸底物反應位點局限在三級C(sp3)—H鍵這一現(xiàn)象。1,5-HAT位點由三級、二級到一級C—H時，反應過渡態(tài)吉布斯自由能變逐漸遞增，反應速率降低。

1.2 過渡金屬催化亞胺引發(fā)的1,5-HAT反應

2019年，郭麗娜課題組報道了Fe(II)催化下，以肟酯和雜環(huán)化合物為底物，實現(xiàn)了烷基酮的遠程C(sp3)—H鍵的雜芳基化反應(Scheme 7)[19]。除了喹喔啉酮外，喹啉酮、香豆素、喹喔啉、喹啉氮氧化物以及苯并噻唑都能順利參與反應，得到一系列γ-雜芳基化的烷基酮。這一策略為實現(xiàn)芳雜環(huán)的酮烷基化提供了一條有效的途徑。

2019年，吳小鋒課題組報道了Fe(acac)3催化肟酯經(jīng)單電子還原生成亞胺自由基，經(jīng)1，5-HAT生成的烷基自由基被CO順利捕獲，最后經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化以高產(chǎn)率和優(yōu)異的化學選擇性地構建了各種六元內(nèi)酰胺化合物(Scheme 8)[20]。這一工作擴展了由亞胺自由基氫原子轉(zhuǎn)移后生成三級自由基的羰基化反應。

2019年，祝介平課題組報道了以Fe(acac)3為催化劑，TMSN3為氮源，實現(xiàn)肟酯γ-C(sp3)—H的疊氮化合成了γ-疊氮酮(Scheme 9)[21]。類似于郭麗娜課題組報道1 eq.HOAc為添加劑加速了1，5-HAT速度有利于提高反應收率。

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

2020年，祝介平課題組延續(xù)前期工作報告了以Cu(OTf)2為催化劑，t-Bu3-TERPY為配體，肟酯γ-C(sp3)—H與末端炔烴的炔基偶聯(lián)反應，合成了各種γ-炔基酮化合物(Scheme 10)[22]。

在上述亞胺自由基氫原子轉(zhuǎn)移后構建分子間化學鍵反應過程中，亞胺最后都水解為羰基因此局限于烷基酮化合物的合成。2020年，陳應春課題組發(fā)展了一種FeCl2催化以肟酯為五原子結構單元，利用亞胺自由基引發(fā)的1，5-HAT/(5+2)或(5+1)與各種缺電子烯烴串聯(lián)反應，合成了許多天然產(chǎn)物的核心結構或者生物活性分子的氮雜環(huán)庚烷化合物和螺-琥珀酰亞胺-四氫吡啶衍生物(Scheme 11)[23]。通過引入缺電子烯烴作為C2或C1單元，實現(xiàn)了亞胺1，5—HAT后分子間C(sp3)—C(sp3)鍵和C(sp3)—N鍵的構建。該反應具有底物范圍廣，官能團兼容性好的特點。

2 亞胺類化合物為亞胺自由基前體

2011年，Chiba課題組報道了Cu(II)催化亞胺自由基誘導的芐基C(sp3)—H鍵氧化反應合成1，2-二?；筋惢衔?Scheme 12)[24]。格氏試劑和苯腈加成生成芳基亞胺。氧氣氛圍下，Cu(II)氧化亞胺得到自由基，1，5-HAT后生成芐基自由基并且成功捕獲氧氣生成過氧自由基通過芐位氧化和亞胺基水解得到1，4-二羰基化合物。通過底物結構設計，該課題組在類似條件下以脒作為底物，通過自由基的氫遷移策略實現(xiàn)了二氫惡唑的合成[25]。

2018年，陳弓、何剛課題組報道了加熱條件下，NIS催化亞胺酸酯底物合成β-胺基醇和2-芳基噁唑啉的反應(Scheme 13)[26]。在化學當量的NIS條件下原位生成N—I鍵，通過N—I鍵均裂生成亞胺自由基。該反應具有非常廣的底物范圍，且一級、二級、三級β-C(sp3)—H鍵都可高效胺化。當R1為芳基時，生成的2-芳基噁唑啉較穩(wěn)定，可經(jīng)柱層析分離純化;當R1為三氯乙?；鶗r，產(chǎn)物不穩(wěn)定經(jīng)酸解得到胺的鹽酸鹽。這一研究為芳基噁唑啉類化合物的合成提供了便捷的方法。

Scheme 13

Scheme 14

Scheme 15

亞胺酸酯在光照條件下，同樣可以產(chǎn)生亞胺自由基參與HAT反應。2017年，Nagib課題組報道了光誘導以亞胺酸酯為底物合成了β-胺基醇(Scheme 14)[27]。在NaI和PhI(OAc)2原位生成I3-催化磺酰胺分子內(nèi)胺化策略可高收率得到C(sp3)—H鍵胺化產(chǎn)物。反應機理如下：光照條件下，均裂原位生成的亞胺酸酯N—I鍵生成亞胺自由基。隨后經(jīng)1，5-HAT生成β-位碳自由基，該自由基與碘自由基結合，再經(jīng)分子內(nèi)親核取代生成噁唑啉，酸解生成β-胺基醇。以三氯乙酰亞胺酸酯為底物可實現(xiàn)芐基和烯丙基C(sp3)—H鍵的胺化;以苯酰亞胺酸酯為底物則實現(xiàn)鍵能較高的二級和一級C(sp3)—H鍵胺化。后續(xù)該課題組利用亞胺酸酯底物經(jīng)1，5-HAT，實現(xiàn)了β-雙鹵代醇、噁唑和咪唑的合成[28-29]。

Scheme 16

2020年，Nagib課題組通過光誘導銅催化不對稱自由基碳氫鍵胺化實現(xiàn)了手性β-胺基醇的合成(Scheme 15)[30]。手性雙噁唑啉配體既控制反應選擇性又影響反應效率，陰離子B(ArF)4可以有效增加立體選擇性控制。此外，樟腦酸作為共催化劑增加反應速率。該課題組基于理論計算、光淬滅實驗、同位素標記實驗、競爭實驗、去對稱化實驗以及自由基Clock實驗提出如下反應機理：醇與亞胺酰氯反應生成亞胺酸酯底物，與手性銅催化劑配位生成中間體。在可見光激發(fā)下，光催化劑通過能量轉(zhuǎn)移活化銅絡合物，通過氧化加成生成亞胺酸酯自由基，其經(jīng)過1，5-HAT得到β烷基自由基，中間體最后經(jīng)分子內(nèi)胺化伴隨近一步立體控制得到手性噁唑啉。最后，在酸性條件水解生成手性β-氨基醇。這是首例利用亞胺自由基1，5-HAT后實現(xiàn)的高對應選擇性反應。

疊氮化合物生成亞胺自由基經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化合成各種氮雜環(huán)化合物已得到廣泛研究，但疊氮化合物作為亞胺自由基前體引發(fā)的HAT反應鮮有報道[31]。2017年，Nevado課題組報道了以烷基羧酸和烯基疊氮為底物，以Ag2CO3為催化劑，K2S2O8為氧化劑，高立體選擇性合成了一系列苯并環(huán)己酮化合物(Scheme 16)[32]。該反應經(jīng)歷了氧化脫羧、自由基加成、脫氮氣、亞胺自由基引發(fā)1，5-HAT、分子內(nèi)環(huán)化等串聯(lián)過程實現(xiàn)了目標產(chǎn)物的合成。該策略可高效、簡潔地合成天然產(chǎn)物和藥物分子，這也為復雜藥物分子后期引入羰基提供了思路。機理驗證實驗和理論計算表明，1，5-HAT過程是反應的決速步驟。

亞胺自由基引發(fā)的氫原子轉(zhuǎn)移反應是合成烷基酮以及氮雜環(huán)化合物的重要方法。目前，可控產(chǎn)生亞胺自由基及其引發(fā)的1，5-氫原子轉(zhuǎn)移構建分子內(nèi)C(sp3)—C鍵、C(sp3)—N鍵以及構建分子間C(sp3)—C鍵、C(sp3)—N鍵、C(sp3)—X鍵取得了系列研究進展，但仍然存在巨大挑戰(zhàn)。例如，亞胺基自由基引發(fā)的1，5-HAT實現(xiàn)C(sp3)—H鍵官能化的多組分反應值得更多關注;探索新的反應模式，尤其通過將光氧化還原催化與其他成熟的催化技術(如過渡金屬催化、有機催化和生物催化)相結合也是重點研究方向;鑒于亞胺自由基的高活性其參與的立體選擇性反應研究較少，利用不對稱自由基接力策略實現(xiàn)亞胺自由基引發(fā)的1，5-HAT后立體選擇性C(sp3)—H鍵官能團化反應也是未來的發(fā)展方向之一。