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      預(yù)期卵巢低反應(yīng)患者不同促排卵方案的結(jié)局分析

      2022-02-19 02:54:56李婉晴洪名云唐志霞
      關(guān)鍵詞:卵數(shù)拮抗劑卵泡

      李婉晴,洪名云,唐志霞

      據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示,目前育齡期夫妻中有10%~25%患有不孕癥[1],不孕癥已經(jīng)成為繼癌癥、心血管疾病后的世界第3大疾病。輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)經(jīng)濟(jì)、便捷且高效,滿足了許多不孕癥患者的生育需求,在不孕癥治療中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。近年來(lái),由于生活壓力及環(huán)境因素的影響,女性卵巢儲(chǔ)備功能下降(diminished ovarian reserve,DOR)的發(fā)生率逐年升高,從2004年的19%升高到2011年的26%[2]。由于DOR患者的卵子數(shù)量嚴(yán)重減少,在體外受精(in vitro fertilization,IVF)過(guò)程中常會(huì)發(fā)生卵巢低反應(yīng)(poor ovarian response,POR),主要表現(xiàn)為促性腺激素(gonadotropin,Gn)用量大、獲卵數(shù)少及臨床妊娠率低等[3],最終可能需要通過(guò)供卵才能解決此類患者的生育問(wèn)題。但卵子的來(lái)源嚴(yán)重不足,并且供卵生育后代的道德倫理和法律問(wèn)題依然受到社會(huì)各界廣泛討論和高度關(guān)注。

      2016年波塞冬(POSEIDON)研究小組提出了新的POR分類標(biāo)準(zhǔn)[4],將與DOR相關(guān)的POR[竇卵泡計(jì)數(shù)(antral follicle count,AFC)<5枚,抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)<1.2 ng/mL]和卵巢反應(yīng)異常導(dǎo)致的POR(AFC≥5枚,AMH≥1.2 ng/mL)進(jìn)行分類討論,對(duì)胚胎質(zhì)量和妊娠結(jié)局評(píng)估具有重要意義,有助于對(duì)不同類型臨床患者進(jìn)行個(gè)性化管理。本研究對(duì)POSEIDON標(biāo)準(zhǔn)中的預(yù)期POR患者3種促排卵方案的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床結(jié)局進(jìn)行比較,探討最經(jīng)濟(jì)、有效的促排卵方案,為臨床方案的選擇提供參考。

      1 對(duì)象與方法

      1.1 研究對(duì)象回顧性分析2016年1月—2020年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心(本中心)行IVF/卵細(xì)胞質(zhì)內(nèi)單精子注射(intra cytoplasmic sperm injection,ICSI)助孕的預(yù)期POR患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):符合POSEIDON標(biāo)準(zhǔn)的3型和4型POR患者(AFC<5枚,AMH<1.2 ng/mL)。排除標(biāo)準(zhǔn):①存在嚴(yán)重影響子宮內(nèi)膜環(huán)境的疾病,包括子宮內(nèi)膜結(jié)核、中重度子宮內(nèi)膜粘連、輸卵管積水、嚴(yán)重的子宮腺肌病和黏膜下子宮肌瘤等;②夫妻任一方染色體異常;③男方行附睪或睪丸穿刺術(shù)者。共納入614個(gè)周期,按促排卵方案分為拮抗劑組(A組,161個(gè)周期)、微刺激組(B組,300個(gè)周期)和高孕激素狀態(tài)下促排卵(progestin-primed ovarian stimulation,PPOS)組(C組,153個(gè)周期)。由于C組促排卵方案對(duì)患者子宮內(nèi)膜容受性有影響均未行鮮胚移植,A組行新鮮胚胎移植者有42個(gè)周期,B組只有9個(gè)周期,周期數(shù)量較少,因而未收集鮮胚移植周期資料,僅收集3組已完成凍融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer,F(xiàn)ET)周期資料(A組120個(gè)周期,B組114個(gè)周期,C組65個(gè)周期),分別對(duì)3組患者促排卵周期及FET周期結(jié)局進(jìn)行分析比較。

      1.2 促排卵方案①拮抗劑方案:月經(jīng)第2~3天開(kāi)始給予Gn 225~300 U/d,當(dāng)卵泡直徑≥14 mm或血清雌二醇(E2)水平≥300 pg/mL(1 pg/mL=3.66 pmol/L)時(shí)開(kāi)始注射醋酸西曲瑞克(思則凱,默克雪蘭諾有限公司)0.25 mg/d,至注射人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonado tropin,hCG,麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠)日。②微刺激方案:月經(jīng)第2~4天口服來(lái)曲唑(Letrozole,LE,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)2.5 mg/d或枸櫞酸氯米芬(clomiphene citrate,CC,上海衡山藥業(yè)有限公司)50 mg/d,同時(shí)開(kāi)始肌內(nèi)注射人絕經(jīng)期促性腺激素(human menopausal gonadotropin,HMG,注射用尿促性素,麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠),啟動(dòng)劑量150 IU/d,至hCG日。③PPOS方案:月經(jīng)第2~4天口服醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA,浙江仙琚制藥股份有限公司)8~10 mg/d,同時(shí)注射Gn 150~225 U/d,至hCG日。以上方案中Gn均為重組人促卵泡激素(果納芬,默克雪蘭諾有限公司)或尿促卵泡素(麗申寶,麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠)。用藥3~5 d后B超監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)情況,結(jié)合血清黃體生成激素(luteinizing hormone,LH)、E2及孕酮水平適時(shí)調(diào)整用藥劑量,當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)到16~18 mm時(shí)于當(dāng)晚9點(diǎn)注射hCG 5 000~10 000 U或注射用醋酸曲普瑞林(達(dá)菲林,法國(guó)益普生生物制藥公司)0.1 mg,36~38 h后穿刺取卵。根據(jù)取卵日男方精液情況及獲卵數(shù)選擇行IVF或ICSI,按本中心常規(guī)進(jìn)行胚胎評(píng)估和培養(yǎng)[5],不符合新鮮周期移植條件的患者將所有可利用胚胎玻璃化冷凍,擇期行FET。

      1.3 妊娠診斷胚胎移植術(shù)后14 d檢測(cè)血β-hCG,β-hCG>5 U/L為陽(yáng)性,診斷為生化妊娠;移植后30 d行B超檢查,可見(jiàn)妊娠囊者診斷為臨床妊娠。

      1.4 觀察指標(biāo)①促排卵周期基礎(chǔ)資料:年齡、不孕時(shí)間、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、AMH及基礎(chǔ)卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,F(xiàn)SH)。②促排卵結(jié)局:Gn用量及時(shí)間、獲卵數(shù)、成熟卵子數(shù)(MⅡ卵數(shù))、可用胚胎及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、受精率、卵裂率及周期取消率。③FET周期結(jié)局:移植胚胎數(shù)、移植日子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)質(zhì)胚胎移植率、著床率、流產(chǎn)率、生化妊娠率及臨床妊娠率。

      計(jì)算公式:受精率=受精卵數(shù)/MⅡ卵數(shù)×100%,卵裂率=已分裂胚胎數(shù)/受精卵數(shù)×100%,優(yōu)質(zhì)胚胎移植率=移植含有優(yōu)質(zhì)胚胎的周期/移植周期×100%,著床率=移植30 d宮內(nèi)妊娠囊數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%,流產(chǎn)率=妊娠20周之前的流產(chǎn)數(shù)/臨床妊娠數(shù)×100%,生化妊娠率=β-hCG陽(yáng)性而B(niǎo)超陰性周期/β-hCG陽(yáng)性周期×100%,臨床妊娠率=臨床妊娠周期/移植周期×100%。

      1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組間比較采用方差分析;不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25,P75)]表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn)。定性資料采用例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 各組患者基礎(chǔ)資料比較3組患者的年齡、不孕時(shí)間、BMI、AMH及基礎(chǔ)FSH比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

      表1 各組患者基礎(chǔ)資料比較

      2.2 各組促排卵結(jié)局比較A組患者Gn用量高于B組及C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。B組使用Gn時(shí)間小于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組獲卵數(shù)最多,B組次之,C組最少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。A組MⅡ卵數(shù)多于B組和C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。C組的周期取消率高于A組和B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組患者可用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、受精率及卵裂率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

      表2 各組促排卵結(jié)局比較

      2.3 FET周期患者基礎(chǔ)資料比較3組行FET患者的年齡、BMI、子宮內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎移植率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表3。

      表3 FET周期患者基礎(chǔ)資料比較

      2.4 FET周期結(jié)局比較3組行FET患者的著床率、臨床妊娠率和流產(chǎn)率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);B組生化妊娠率高于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

      表4 FET周期臨床結(jié)局比較[%(n/n)]

      3 討論

      1983年首次提出POR概念,2011年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)(EuropeanSocietyofHumanReproduction and Embryology,ESHRE)制 定 的 博 洛 尼 亞 共 識(shí)(Bologna criteria)[6]首次規(guī)范了POR的診斷。但在之后的臨床研究中發(fā)現(xiàn)此共識(shí)可能將生物學(xué)特征有差異的女性歸于一組[7],以此為標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)可能存在基線不同和臨床預(yù)后多樣化的問(wèn)題[8],導(dǎo)致潛在的偏倚。2016年,Alviggi等[4]嘗試建立新的分類而提出了POSEIDON標(biāo)準(zhǔn),將患者根據(jù)年齡、AMH和AFC分為4組,基于POR異質(zhì)性將患者分為不同的預(yù)后類別,以更好地反映這些患者的生殖潛能。眾所周知,POR患者IVF助孕妊娠率低,約10%~20%[9],且周期取消率高,患者往往承擔(dān)了更多情感、身體以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),對(duì)此類患者的臨床管理和治療非常棘手且具有爭(zhēng)議。預(yù)期POR患者因其卵巢儲(chǔ)備功能下降,可獲得的卵母細(xì)胞數(shù)及可用胚胎數(shù)有限,多數(shù)患者不得不通過(guò)反復(fù)地取卵周期才能獲得1枚可移植胚胎,極大地降低了ART的成功率。因此,預(yù)期POR患者如何選擇合適的促排卵方案能最大限度地獲得優(yōu)質(zhì)卵母細(xì)胞及胚胎,同時(shí)減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力,是亟待解決的問(wèn)題。目前臨床上應(yīng)用于POR患者的促排卵方案有多種,但具體哪種方案最適合預(yù)期POR患者尚無(wú)定論。

      3.1 3種方案促排卵結(jié)局比較文獻(xiàn)報(bào)道拮抗劑方案的優(yōu)勢(shì)是可以縮短Gn用量和Gn使用時(shí)間[10],促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑是人工合成的GnRH類似物,在卵泡發(fā)育的中、晚期使用,可以直接競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合GnRH受體,在短時(shí)間內(nèi)抑制內(nèi)源性LH、FSH的釋放,有效抑制早發(fā)LH峰。微刺激方案不進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié),通過(guò)CC或LE抑制雌激素負(fù)反饋?zhàn)饔?,促進(jìn)下丘腦釋放內(nèi)源性FSH和LH,從而減少Gn的用量。PPOS方案通過(guò)卵泡期給予外源性的孕酮,如MPA等,阻斷雌激素誘導(dǎo)的正反饋?zhàn)饔茫种苾?nèi)源性LH峰的形成[11]。本研究將POSEIDON標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)期POR患者作為研究對(duì)象,回顧性分析以上3種促排卵方案實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù),結(jié)果顯示,相對(duì)于拮抗劑方案,微刺激及PPOS方案的Gn用量明顯減少,其中微刺激方案的Gn使用時(shí)間也有所縮短,這與目前多數(shù)的研究結(jié)果一致[12-14]。有學(xué)者認(rèn)為拮抗劑方案比微刺激方案獲得的卵母細(xì)胞及有效胚胎更多,且能增加新鮮周期移植率[15]。還有研究發(fā)現(xiàn)在DOR患者中,CC+Gn方案的平均獲卵數(shù)與高劑量刺激方案相似[16]。本研究結(jié)果顯示,拮抗劑方案獲卵數(shù)及MⅡ卵數(shù)在3組中最多,分析可能與拮抗劑方案Gn用量大、作用時(shí)間長(zhǎng),卵泡有更多的機(jī)會(huì)募集和生長(zhǎng)有關(guān)。但值得注意的是,微刺激方案和PPOS方案最終卻能獲得和拮抗劑方案相似的可用胚胎數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù),提示Gn劑量的增加并不能改善此類患者的臨床結(jié)局,減少藥物的干預(yù)時(shí)間及劑量可能使卵泡更好地經(jīng)過(guò)自然選擇,獲得高質(zhì)量的卵母細(xì)胞。另外,研究認(rèn)為PPOS方案可以抑制早發(fā)的LH峰,預(yù)防早發(fā)排卵,減少周期取消率[17]。本研究結(jié)果顯示PPOS方案周期取消率最高,與目前大多數(shù)報(bào)道不同。究其原因,可能與本研究所統(tǒng)計(jì)的取消周期包括卵泡生長(zhǎng)不良、卵子早排、自身因素未行取卵周期、未取到卵周期及未形成胚胎周期,而目前報(bào)道多僅比較早發(fā)LH峰及早排卵周期有關(guān)。

      3.2 3種方案獲胚胎后FET周期的結(jié)局近年來(lái),隨著胚胎冷凍技術(shù)及FET技術(shù)的成熟發(fā)展,生殖醫(yī)生越來(lái)越傾向于復(fù)蘇周期移植凍融胚胎來(lái)規(guī)避新鮮周期子宮內(nèi)膜容受性不同步的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)高孕酮狀態(tài)對(duì)獲卵數(shù)及胚胎質(zhì)量無(wú)不良影響[18],且國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)了FET技術(shù)的安全性[19-20],為PPOS方案無(wú)法行新鮮周期移植提供了技術(shù)支持。由于預(yù)期POR患者通常年齡較高、卵巢儲(chǔ)備功能減退,本中心對(duì)此類患者通常采用“攢胚胎”的方式,即爭(zhēng)取在卵巢功能進(jìn)一步衰竭之前通過(guò)多次促排卵盡可能地獲得更多可移植胚胎,增加患者的移植率和妊娠機(jī)會(huì),所以新鮮周期胚胎移植率低,本研究中未行統(tǒng)計(jì)分析。據(jù)報(bào)道預(yù)期POR患者臨床妊娠率20.5%~45.5%不等[21-22]。本研究通過(guò)分析比較以上3種促排卵方案所獲胚胎行FET周期的臨床結(jié)局發(fā)現(xiàn),拮抗劑組胚胎著床率及臨床妊娠率最高(23.98%和30.00%),微刺激組次之(20.25%和26.32%),PPOS組最低(17.71%和24.62%),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,3組間流產(chǎn)率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示這3種方案所獲胚胎質(zhì)量和發(fā)育潛能相似。另外,結(jié)果顯示微刺激組生化妊娠率較高,可能與該組患者平均年齡較大有關(guān),也可能由于周期數(shù)較少存在偶然因素。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)間,有許多凍融胚胎尚未移植,部分患者仍處于妊娠狀態(tài),筆者將繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析以期得到更具指導(dǎo)意義的結(jié)果。

      研究發(fā)現(xiàn)預(yù)期POR患者隨著IVF周期的增加,POR發(fā)生率呈增加趨勢(shì),提示卵巢低儲(chǔ)備患者改善卵巢反應(yīng)方法有限[23]。臨床上應(yīng)該從經(jīng)濟(jì)及時(shí)間因素出發(fā),根據(jù)術(shù)前檢查結(jié)果早期識(shí)別此類患者,選擇最合適的方案使患者獲益最大化。綜上所述,筆者認(rèn)為微刺激方案能以更短的時(shí)間、更低的經(jīng)濟(jì)成本獲得與拮抗劑及PPOS方案相似的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)和臨床妊娠率,且具有較低的周期取消率,對(duì)于預(yù)期POR患者是更合適的促排卵方案。此外,微刺激方案更為溫和,提高了患者臨床治療依從性。本研究的局限性是回顧性分析包含同一患者的不同促排卵周期資料,F(xiàn)ET周期數(shù)據(jù)較少,尚需更多前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)提供更加可靠的證據(jù),以便更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐,為POR患者帶來(lái)更多的獲益。

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