張金秀,徐暉,姜洪滿

他汀類藥物是臨床常用藥，核心藥效為降血脂，使用范圍較廣[1]，用藥后可調(diào)節(jié)三酰甘油(TG)，降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，血脂控制效果較好。有研究表明，他汀類藥物不僅可降血脂，還可抑制動脈粥樣硬化[2]。心腦血管疾病為老年人群高發(fā)病[3]，近年隨著人口老齡化進(jìn)程加劇，國內(nèi)心腦血管發(fā)病人數(shù)逐年增多，其中動脈硬化性心血管疾病(ASCVD)較高發(fā)。他汀類藥物的安全性和有效性需加以重視[4]。血脂控制需要長期或終身用藥，合理用藥對促進(jìn)血脂調(diào)節(jié)及心腦血管健康具有重要作用，可促進(jìn)ASCVD良性轉(zhuǎn)歸[5]。本文就三明市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院某段時間內(nèi)他汀類藥物用藥情況進(jìn)行調(diào)查，分析用藥的合理性，以促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取三明市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2020年10月—2021年3月收治的他汀類藥物治療的病例500例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝腎功能正常；(2)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎移植者；(2)合并惡性腫瘤者。所有患者中，男267例，女233例；年齡41～81(53.89±15.64)歲。

1.2 調(diào)查方法 (1)病情評估：分析診斷結(jié)果，結(jié)合患者癥狀對癥予以他汀類藥物；(2)整理患者資料：記錄患者基本資料，將家族病史、血脂和體質(zhì)量等與病情相關(guān)的信息編制入電子檔案并歸檔；(3)用藥情況：根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版》《血脂異?；鶎釉\療指南(2019年)》《中國心腦血管病一級預(yù)防指南(2020年)》分析他汀類藥物臨床用藥情況，重點分析適應(yīng)證、用藥劑量、用藥療程、常規(guī)用藥時間、藥物相互作用及用藥安全性，綜合上述信息，評價他汀類藥物的臨床用藥合理性，并探討更合理的用藥方法。

1.3 觀察指標(biāo) (1)藥物使用率：統(tǒng)計不同種類他汀類藥物使用情況。(2)用藥療程、用藥時間、降脂強(qiáng)度。高強(qiáng)度：阿托伐他汀鈣片用量為40～80 mg，瑞舒伐他汀鈣片用量為20 mg，使LDL-C降低幅度處于50%～60%；中等強(qiáng)度：阿托伐他汀用量為10～20 mg，瑞舒伐他汀鈣片用量為5～10 mg，氟伐他汀為80 mg，辛伐他汀為20～40 mg，使LDL-C降低幅度處于30%～49%；低強(qiáng)度：辛伐他汀用量為10 mg，氟伐他汀為40 mg，使LDL-C降低幅度<30%。(3)安全性：統(tǒng)計他汀類藥物不良反應(yīng)癥狀，分析不良反應(yīng)誘因。(4)用藥情況及心血管疾病分布：他汀類藥物的常見藥效作用是促進(jìn)LDL-C、TC水平降低，可用于防治血脂異常及相關(guān)心血管疾病。貝特類藥物的核心作用為降低TG水平，可用于治療動脈粥樣硬化等心血管疾病。按照指南要求，TG≥5.6 mmol/L視為指標(biāo)嚴(yán)重超標(biāo)，此時降脂藥物應(yīng)首選煙酸、貝特類藥物，TG未嚴(yán)重超標(biāo)患者可通過其他藥物降低LDL-C水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以頻數(shù)/率(%)表示。

2 結(jié) 果

2.1 藥物使用率 在500例應(yīng)用他汀類藥物病例中，阿托伐他汀鈣片使用率最高，占84.00%，其次為氟伐他汀緩釋片(占9.80%)、瑞舒伐他汀鈣片(占4.20%)，見表1。

表1 500例患者應(yīng)用的他汀類藥物種類分布

2.2 用藥療程、用藥時間、降脂強(qiáng)度 患者用藥療程通常為確診后開始持續(xù)用藥，并于出院后遵醫(yī)囑用藥，為長期用藥。在用藥時間上，460例患者于晚上8：00前用藥，占92.00%(460/500)；40例無固定用藥時間，占8.00%(40/500)。患者多為中等強(qiáng)度降脂，占79.00%，見表2。

表2 500例患者應(yīng)用他汀類藥物降脂強(qiáng)度

2.3 藥物不良反應(yīng)癥狀及誘因 應(yīng)用他汀類藥物患者在用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)中，消化系統(tǒng)癥狀最多，占52.00%，肝損傷最為常見(占38.00%)；其次為皮膚和皮膚附件相關(guān)癥狀(占20.00%)，以毛發(fā)脫落最為常見(占13.00%)，見表3。經(jīng)分析，應(yīng)用他汀類藥物患者用藥期間不良反應(yīng)的誘因主要為劑量不合理所致，占47.00%(235/500)；其次為對癥治療不合理，占35.00%(175/500)；患者自身因素,占18.00%(90/500)。

表3 500例患者應(yīng)用他汀類藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀分布

2.4 用藥情況及心血管疾病分布 500例應(yīng)用他汀類藥物患者中，TG>5.6 mmol/L患者共計8例，無貝特類降脂用藥?；颊咭詣用}粥樣硬化居多，占80.60%，心血管疾病分布及LDL-C控制目標(biāo)見表4。

表4 500例患者心血管疾病分布及LDL-C控制目標(biāo)

3 討 論

他汀類藥物屬于降脂藥物，用藥后可競爭性地干擾肝臟細(xì)胞中膽固醇限速酶的活性，抑制膽固醇合成，從而降低膽固醇水平；此外，他汀類藥物的有效成分還可調(diào)節(jié)肝細(xì)胞表面的LDL受體，提高受體活性、促進(jìn)血液LDL-C快速轉(zhuǎn)移至肝臟，加速LDL-C代謝，從而有效降低血脂。他汀類藥物對極低密度脂蛋白的活性具有較好的抑制作用，可有效降低TC、LDL-C、載脂蛋白B水平，同時可下調(diào)TG，上調(diào)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。他汀類藥物同時具有抗炎的功效，可緩解血管內(nèi)皮損傷，改善機(jī)體功能。他汀類藥物主要有氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。他汀類藥物不良反應(yīng)中，較嚴(yán)重的類型為肝毒性，其次為肌肉損傷，此外還具有腎毒性，極易損傷神經(jīng)系統(tǒng)，甚至具有致癌性。因此，必須合理使用他汀類藥物，提高用藥安全性。臨床在對疾病尤其是心腦血管疾病治療中，常采用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療，如在ASCVD防控中，采用他汀類藥物可改善血脂，緩解動脈粥樣硬化引起的斑塊脫落問題，但不合理用藥可導(dǎo)致肝損傷，影響肝功能，也可能誘發(fā)皮膚病癥，引起皮膚瘙癢、皮疹或脫發(fā)等[6]。本研究針對院內(nèi)應(yīng)用他汀類藥物患者的資料進(jìn)行分析，評價用藥風(fēng)險，總結(jié)不合理用藥情況及誘因，促進(jìn)臨床用藥安全。

他汀類藥物較適用于動脈粥樣硬化、心血管疾病、膽固醇過高等疾病的防治。指南指出，高?；颊卟捎萌鹗娣ニ?0～40 mg/d，可使LDL-C降低≥50%，因此對于無禁忌證的ASCVD患者可予以高強(qiáng)度他汀類藥物治療，如LDL-C>190 mg/dl且年齡<75歲的患者及45～75歲、ASCVD發(fā)生率≥7.5%的持續(xù)10年的糖尿病患者可用此藥。耐受不良患者可進(jìn)行中等強(qiáng)度用藥，如年齡>75歲或年齡為45～75歲、ASCVD發(fā)生率<7.5%的糖尿病患者可采用該治療方案。在ASCVD治療中，臨床多以他汀類藥物進(jìn)行基礎(chǔ)治療，可對HMG-CoA還原酶產(chǎn)生抑制作用，降低膽固醇合成酶的活性，延緩膽固醇合成，作用于肝臟后，LDL受體被激活，使肝臟加速吸收LDL，抑制極低密度脂蛋白并阻礙其向LDL轉(zhuǎn)化，有效清除LDL-C[7]。但他汀類藥物對HDL-C、TG的調(diào)節(jié)作用較弱，故較適用于高膽固醇血癥的治療[8]。有研究表明，他汀類藥物在治療ASCVD時可抑制血漿C反應(yīng)蛋白生成，優(yōu)化血管內(nèi)皮功能，防止血小板過度活躍，可緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊脫落，防止血栓生成，延長心肌細(xì)胞生存周期，對心功能、認(rèn)知功能具有積極作用，還可加速骨形成，預(yù)防腫瘤，具有多效性[9]。

降脂治療的預(yù)期目標(biāo)是降低LDL-C，相關(guān)研究表明，在他汀類用藥時，LDL-C水平每降低1 mmol/L，患者心腦血管損傷風(fēng)險可降低23%，在早期發(fā)病患者臨床管理時，應(yīng)加強(qiáng)生活方式管理，實施早期治療，促進(jìn)預(yù)后。常規(guī)劑量他汀類藥物通常較安全，然而因個體差異，風(fēng)險效益比也存在差異，在追求藥效的同時應(yīng)嚴(yán)格控制劑量，有效防控風(fēng)險[10]。在臨床用藥時，部分患者對他汀類藥物重癥不良反應(yīng)不耐受。本研究結(jié)果顯示，由他汀類藥物引起的消化系統(tǒng)反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)肝損傷、厭食及腹瀉癥狀，或見皮疹和皮膚瘙癢及毛發(fā)脫落，也有患者出現(xiàn)肌肉痛、神經(jīng)抽搐或見橫紋肌溶解等表現(xiàn)。部分病例用藥后出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)反應(yīng)，表現(xiàn)為尿量增多或減少，少數(shù)患者出現(xiàn)貧血等心腦血管系統(tǒng)反應(yīng)。在上述癥狀中，橫紋肌溶解為重癥不耐受，有病死風(fēng)險，應(yīng)緊急予以對癥處理。因此，該藥對肝腎功能重癥疾病、免疫系統(tǒng)疾病者不適用，應(yīng)了解其過敏史，確定無禁忌后用藥[11]。

在ASCVD治療中，調(diào)脂治療的重點降低LDL-C，降低心腦血管病死風(fēng)險。本研究中，80.60%的患者為動脈粥樣硬化，經(jīng)他汀類藥物治療后可將LDL-C控制在<1.8 mmol/L。在實際臨床治療中，血脂異?；颊叱：喜⑵渌膊?，單一調(diào)脂藥物的藥效有限，但盲目增加用藥劑量會造成不良反應(yīng)風(fēng)險升高，故可聯(lián)用其他類別調(diào)脂藥，如聯(lián)合使用貝特類或煙酸類藥物，也可聯(lián)用依折麥布。聯(lián)用貝特類藥物時，后者可促進(jìn)肝細(xì)胞氧化脂肪酸，干預(yù)血液循環(huán)過程，有效分解含TG脂蛋白，降低TG水平，可調(diào)控血脂代謝，促進(jìn)HDL-C合成，并延緩肝臟極低低密度脂蛋白合成，與他汀類用藥的藥效互補(bǔ)。聯(lián)用煙酸類藥物后，可抑制TC、LDL-C，提升HDL-C，優(yōu)化血脂譜。聯(lián)用依折麥布時，后者抑制膽固醇以及植物固醇吸收和合成，強(qiáng)化膽固醇控制[12]。需要注意的是：奧美拉唑膠囊與他汀類藥物聯(lián)合使用會對他汀類藥物代謝產(chǎn)生抑制作用，故其與阿托伐他汀或辛伐他汀聯(lián)合用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎。硝苯地平屬于酶底物，聯(lián)合他汀類藥物會形成競爭作用，使血藥濃度升高而引起不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，在500例應(yīng)用他汀類藥物病例中，使用最頻繁的他汀類藥物是阿托伐他汀鈣片，占84.00%。且中等強(qiáng)度降脂較普遍，占79.00%；分析樣本可知，消化系統(tǒng)反應(yīng)是他汀類藥物常見的不良反應(yīng)，50%以上的病例出現(xiàn)肝損傷或厭食、腹瀉等癥狀，以肝損傷居多，而誘發(fā)不良反應(yīng)的因素多為劑量使用不當(dāng)，其次為適應(yīng)證問題、患者自身因素。綜上，提示臨床應(yīng)用他汀類藥物后應(yīng)加強(qiáng)患者耐受性觀察，及時分析不良反應(yīng)并對癥處理，重點進(jìn)行24 h內(nèi)用藥反應(yīng)監(jiān)控，綜合分析病情，科學(xué)控制劑量，強(qiáng)化用藥管理，監(jiān)督住院患者按時、按量遵醫(yī)囑用藥，如實上報個體病情及其他用藥情況，杜絕隨意用藥。

經(jīng)分析，他汀類藥物較常見消化系統(tǒng)異常，原因為該藥物多經(jīng)由消化系統(tǒng)代謝，較易受到藥物影響，常見此類反應(yīng)；部分病例在應(yīng)用他汀類藥物后肝功能發(fā)生異常，故在疑似癥狀出現(xiàn)后，應(yīng)行肝功能檢測，對癥處理以抑制肝損傷。此外，劑量控制不當(dāng)也會導(dǎo)致機(jī)體不耐受，因此在用藥時應(yīng)監(jiān)控病情進(jìn)展及時調(diào)整藥量。在他汀類用藥期間，應(yīng)保證隨訪到位，了解異常癥狀，予以對癥干預(yù)，緩解不良反應(yīng)。在應(yīng)用他汀類藥物時，應(yīng)基于循證理論科學(xué)用藥，借鑒可靠的臨床試驗結(jié)果，綜合循證依據(jù)，促進(jìn)科學(xué)用藥和改善預(yù)后[13]。他汀類藥物中也可能會導(dǎo)致機(jī)體肝腎功能異常，應(yīng)予以功能監(jiān)測，異常癥狀發(fā)生后應(yīng)調(diào)整藥量或暫時性停藥，保證安全性和最佳療效[14]。根據(jù)血脂異常防治專家建議，當(dāng)TG≥5.6 mmol/L時，應(yīng)將煙酸、貝特類藥物作為首選治療藥物，以預(yù)防急性胰腺炎。本研究中，TG>5.6 mmol/L患者共計8例，未使用貝特類藥物，此為用藥不合理情況，此類患者治療中應(yīng)先行煙酸藥物或貝特類藥物治療，以緩解TG超標(biāo)問題，再以他汀類藥物調(diào)脂治療。

綜上所述，本院他汀類藥物中阿托伐他汀鈣片使用率較高，多為中等劑量用藥，患者較易發(fā)生肝損傷等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，多因劑量問題引起，因此臨床應(yīng)對癥和規(guī)范用藥，綜合分析病情，科學(xué)調(diào)整劑量，保證合理用藥，提升他汀類藥物的安全性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。