正清風(fēng)痛寧治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效及安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)和GRADE證據(jù)級(jí)別評(píng)價(jià)①

向高 何克劍 尹龍 侯曉強(qiáng) 馮知濤

（三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，宜昌市中心人民醫(yī)院，宜昌 443003）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，主要導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹和破壞，從而導(dǎo)致殘疾［1］。據(jù)估測(cè)，我國(guó)RA發(fā)病率約為0.4%，以此計(jì)算，目前我國(guó)RA患者約有500余萬(wàn)人，是最常見(jiàn)的炎癥性關(guān)節(jié)炎之一［2］。RA病程長(zhǎng)、病勢(shì)遷延難愈，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)不斷進(jìn)展，但早期診斷、早期治療仍是控制RA病情發(fā)展的重要方法。

目前，治療RA的常用藥物有傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等［3］。然而，傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥和糖皮質(zhì)激素毒副作用大難以維持，生物制劑靶向藥物的價(jià)格高昂無(wú)法全面推廣，因此，尋找一種有效的方案治療RA已成為當(dāng)今迫切需要解決的問(wèn)題［4］。傳統(tǒng)中草藥治療風(fēng)濕類疾病具有悠久的歷史，其中正清風(fēng)痛寧在臨床治療RA有顯著療效［5］。青藤堿為正清風(fēng)痛寧的主要活性成分，既往研究顯示其具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制等作用，用于治療RA、痛風(fēng)、強(qiáng)直性脊柱炎［6-7］。盡管已有學(xué)者對(duì)正清風(fēng)痛寧的療效和安全性進(jìn)行了分析［8-9］，但上述研究的用藥方案過(guò)于單一、評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)不全且偏于主觀化，難以有效評(píng)價(jià)治療RA的療效，臨床指導(dǎo)性較差。故本文納入多種臨床常用的聯(lián)合用藥方案，增加了納入研究的證據(jù)評(píng)價(jià)等級(jí)系統(tǒng)（grading of recommendations，assessment，development and evaluation，GRADE）評(píng)分，采用客觀化的評(píng)價(jià)指標(biāo)如28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)評(píng)分（disease activity score in 28 joints，DAS28）、美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)20%改善標(biāo)準(zhǔn)（American College of Rheumatology 20，ACR20）、ACR50，并通過(guò)亞組分析來(lái)說(shuō)明各研究異質(zhì)性的來(lái)源，系統(tǒng)評(píng)價(jià)正清風(fēng)痛寧聯(lián)合用藥治療RA的有效性和安全性，以期為正清風(fēng)痛寧聯(lián)合用藥治療RA提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，更好地指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型公開發(fā)表的正清風(fēng)痛寧治療RA隨 機(jī) 對(duì) 照 實(shí) 驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），語(yǔ)種不限。

1.1.2 研究對(duì)象明確診斷為RA的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1987年ACR（American College of Rheumatology）標(biāo)準(zhǔn)，年齡、性別、種族不限。

1.1.3 干預(yù)措施對(duì)照組采用非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）和改善病情抗風(fēng)濕藥（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）單用或聯(lián)用；試驗(yàn)組為正清風(fēng)痛寧或青藤堿（鹽酸青藤堿）聯(lián)合對(duì)照組，療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)主要標(biāo)準(zhǔn)：總有效率；次要標(biāo)準(zhǔn)：晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目、紅細(xì)胞沉降率（eryth?rocyte sedimentation rate，ESR）、類風(fēng)濕因子（rheu?matoid factor，RF）、C-反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）、DAS28、ACR20、ACR50、不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)非RCT；無(wú)法獲得全文的研究；綜述性文獻(xiàn)、病例報(bào)告、前瞻性回顧性研究的文獻(xiàn)；無(wú)具體數(shù)據(jù)的研究；動(dòng)物研究等。

1.3 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）及PubMed、EMbase、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集正清風(fēng)痛寧（鹽酸青藤堿）治療RA的RCT，檢索時(shí)間均從建庫(kù)時(shí)間至2021年6月30日。中文檢索詞包括“正清風(fēng)痛寧”“青藤堿”“鹽酸青藤堿”“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”等，英文的檢索詞為“Zhengqing Fengtongning”“Sinome?nine”“RA”“rheumatoid arthritis”。外語(yǔ)檢索策略如表1所示。

表1 外語(yǔ)文獻(xiàn)檢索策略Tab.1 Search strategy of foreign language literature

1.4 文獻(xiàn)篩選由2名研究者根據(jù)事前確定的標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取資料并進(jìn)行交叉核對(duì)，將文獻(xiàn)檢索結(jié)果提交給有文獻(xiàn)篩選經(jīng)驗(yàn)的研究員進(jìn)一步審核最終得到目標(biāo)文獻(xiàn)。使用NoteExpress軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀剩余文獻(xiàn)的標(biāo)題及摘要進(jìn)行初步篩選，排除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀全文，確定是否納入。建立Excel提取表提取納入文獻(xiàn)資料，提取內(nèi)容為：①研究的基本信息：篇名、作者、發(fā)表年份；②患者特征：樣本量、用藥方案、療程；③結(jié)局指標(biāo)。

1.5 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)Cochrane手冊(cè)推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具Review Manager 5.3質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)分組、分組結(jié)果隱藏、試驗(yàn)人員盲法、研究人員盲法、數(shù)據(jù)完整、選擇性報(bào)告、其他，最終對(duì)文獻(xiàn)做出“風(fēng)險(xiǎn)高”“風(fēng)險(xiǎn)低”“風(fēng)險(xiǎn)不確定”的判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析使用Review Manager 5.3進(jìn)行Meta分析，若結(jié)局指標(biāo)為二分類變量則用相對(duì)危險(xiǎn)度（odds ratio，OR）作為效應(yīng)量，若結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)性變量則采用均方差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)均方差（standardized mean difference，SMD）作為效應(yīng)量，并分別計(jì)算95%置信區(qū)間（credibility interval，CI）。研究間的異質(zhì)性通過(guò)I2和卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)I2<50%或P≥0.1視為無(wú)顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2≥50%或P<0.1時(shí)，視為有顯著異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析并通過(guò)Stata16進(jìn)行敏感度分析來(lái)檢驗(yàn)異質(zhì)性來(lái)源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索初步檢索得到1 114篇相關(guān)文獻(xiàn)，使用NoteExpress軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)339篇，排除其他類型文獻(xiàn)526篇后剩余249篇，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，初步篩選出58篇作為全文評(píng)估，進(jìn)一步閱讀全文，剔除不符合要求的文獻(xiàn)，最終納入17項(xiàng)研究［10-26］，17項(xiàng)研究全部為中文研究，共涉及1 365例患者，試驗(yàn)組患者721例，對(duì)照組患者644例；涉及用藥方案3種。文獻(xiàn)篩選流程如圖1所示，納入文獻(xiàn)基本特征如表2所示。

表2 納入文獻(xiàn)基本特征Tab.2 Basic characteristics of included literatures

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature screening process

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)共納入17項(xiàng)研究，有2項(xiàng)研究未交待分組方法，4項(xiàng)研究使用了隨機(jī)數(shù)字分組，其余交代了隨機(jī)分組未說(shuō)明具體分組方式，所有研究均未交待分配方法；所有研究均未使用試驗(yàn)人員、研究人員盲法，均未發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告、其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖Fig.2 Assessment diagram of risk of bias

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率共有9項(xiàng)研究報(bào)告了有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究之間無(wú)異質(zhì)性（P=0.82，I2=0%），Meta分析結(jié)果顯示OR=2.81，95%CI（1.89，4.17），表明正清風(fēng)痛寧聯(lián)合用藥治療RA總有效率優(yōu)于對(duì)照組（P<0.000 01），見(jiàn)圖3。

圖3 總有效率森林圖Fig.3 Forest map of overall response rate

2.3.2 晨僵共有11項(xiàng)研究報(bào)告了晨僵時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究之間有較大異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=96%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型并進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組晨僵時(shí)間明顯少于對(duì)照組［MD=-14.72，95%CI（-21.14，-8.29）］，且在減少晨僵時(shí)間上正清風(fēng)痛寧聯(lián)合NSAIDs效果最好，見(jiàn)圖4。

圖4 晨僵時(shí)間森林圖Fig.4 Forest map of morning stiffness time

2.3.3 關(guān)節(jié)壓痛數(shù)共有7項(xiàng)研究報(bào)告了關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究之間有較大異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=81%），逐一排除后發(fā)現(xiàn)李霞［19］的研究對(duì)異質(zhì)性影響較大，剔除后采用隨機(jī)效應(yīng)模型并進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)少于對(duì)照組［MD=-2.19，95%CI（-3.11，-1.27）］，且正清風(fēng)痛寧聯(lián)合DMARDs與NSAIDs效果最好，見(jiàn)圖5。

圖5 關(guān)節(jié)壓痛森林圖Fig.5 Forest map of tenderness number of joint

2.3.4 ESR 17項(xiàng)研究均報(bào)告了ESR這一指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究之間有較大異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=95%），敏感性分析提示劉穎等［17］的研究對(duì)異質(zhì)性影響較大，見(jiàn)圖6。剔除后采用隨機(jī)效應(yīng)模型并對(duì)其進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組ESR小于對(duì)照組［MD=-10.30，95%CI（-14.40，-6.20）］，且正清風(fēng)痛寧聯(lián)合NSAIDs降低RA患者紅細(xì)胞沉降率的效果好，見(jiàn)圖7。

圖6 ESR敏感性分析森林圖Fig.6 Forest map of sensitivity analysis

圖7 ESR森林圖Fig.7 Forest map of ESR

2.3.5 RF共有16項(xiàng)研究報(bào)告了RF，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究之間有較大異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=94%），因?yàn)楦餮芯繑?shù)據(jù)相差較大故采用隨機(jī)效應(yīng)模型、SMD作為效應(yīng)量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示SMD=-1.01，95%CI（-1.50，-0.51），表明正清風(fēng)痛寧聯(lián)合用藥能更好地降低患者RF，見(jiàn)圖8。

圖8 RF森林圖Fig.8 Forest map of RF

2.3.6 CRP有15項(xiàng)研究報(bào)告了CRP，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究之間有較大異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=98%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型并進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組CRP優(yōu)于對(duì)照組［MD=-4.21，95%CI（-5.69，-2.74）］，且正清風(fēng)痛寧聯(lián)合DMARDs與NSAIDs能更有效地降低RA患者CRP，見(jiàn)圖9。

圖9 CRP森林圖Fig.9 Forest map of CRP

2.3.7 DAS28有6項(xiàng)研究報(bào)告了DAS28，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究之間有較大異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=93%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型并進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組DAS28優(yōu)于對(duì)照組［MD=-0.80，95%CI（-1.47，-0.13）］，且 正 清 風(fēng) 痛 寧 聯(lián) 合DMARDs與NSAIDs能更好地緩解患者28個(gè)關(guān)節(jié)癥狀，見(jiàn)圖10。

圖10 DAS28森林圖Fig.10 Forest map of DAS28

2.3.8 ACR20僅有3項(xiàng)研究報(bào)告了ACR20。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究之間有較大異質(zhì)性（P=0.07，I2=62%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示OR=3.11，95%CI（1.14，8.50），表明正清風(fēng)痛寧聯(lián)合用藥相比對(duì)照組能有效提高20%緩解率（P=0.03），見(jiàn)圖11。

圖11 ACR20森林圖Fig.11 Forest map of ACR20

2.3.9 ACR50有3項(xiàng)研究報(bào)告了ACR50，異質(zhì)性檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（P=0.88，I2=0%），結(jié)果顯示OR=2.30，95%CI（1.29，4.11），表明正清風(fēng)痛寧聯(lián)合用藥能有效提高50%緩解率（P=0.005），見(jiàn)圖12。

圖12 ACR50森林圖Fig.12 Forest map of ACR50

2.3.10 不良反應(yīng)共有11項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)，其中試驗(yàn)組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)中是皮疹、胃腸道反應(yīng)、瘙癢，對(duì)照組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)和肝功能損害。

異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究之間異質(zhì)性小（P=0.23，I2=22%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示OR=0.66，95%CI（0.45，0.98），試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率少于對(duì)照組（P=0.04），表明相比于對(duì)照組，正清風(fēng)痛寧聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率低安全性好，見(jiàn)圖13。

圖13 不良反應(yīng)森林圖Fig.13 Forest map of adverse reactions

2.4 發(fā)表偏倚選取結(jié)局指標(biāo)的納入研究數(shù)量超過(guò)10項(xiàng)的晨僵和ESR進(jìn)行發(fā)表偏倚的評(píng)估，結(jié)果顯示左右不完全對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)，這可能與納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高、各研究組的基線人群不一致、用藥方案不同、研究時(shí)間等有關(guān)，見(jiàn)圖14、圖15。

圖14 晨僵時(shí)間漏斗圖Fig.14 Funnel plot of morning stiffness

圖15 ESR發(fā)表偏倚漏斗圖Fig.15 Funnel plot of ESR

2.5 GRADE評(píng)分應(yīng)用GRADE pro 3.6軟件對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)。由于各研究均缺失盲法實(shí)施、分配隱藏、各研究間異質(zhì)性高，可能存在發(fā)表偏倚，結(jié)局指標(biāo)中除總有效率證據(jù)級(jí)別為低級(jí)，其他均為極低級(jí)，見(jiàn)表3。

表3 正清風(fēng)痛寧治療RA的GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.3 Evidential quality evaluation of GRADE in treatment of RA with Zhengqing Fengtongning

3 討論

RA是最常見(jiàn)的免疫性疾病之一，目前尚無(wú)法根治，需要終身監(jiān)測(cè)和治療［27］。臨床上常采用改善病情抗風(fēng)濕藥來(lái)緩解癥狀、消除炎癥、恢復(fù)關(guān)節(jié)功能來(lái)改善RA患者生活質(zhì)量，雖然能在一定程度緩解病情進(jìn)展，但長(zhǎng)期使用易引起不良反應(yīng)［28-29］。國(guó)外一項(xiàng)大樣本的RCT研究顯示，小劑量MTX也會(huì)導(dǎo)致胃腸道感染、肺部疾病等多種不良反應(yīng)［30］。反觀植物化學(xué)物質(zhì)則顯示出協(xié)同治療效果，同時(shí)降低了當(dāng)前RA治療的毒性反應(yīng)［31］。正清風(fēng)痛寧因其強(qiáng)抗炎免疫調(diào)節(jié)特性，廣泛用于治療各種風(fēng)濕免疫疾病，且取得了顯著臨床療效。青藤堿是其主要藥理成分，現(xiàn)代基礎(chǔ)研究表明青藤堿可通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路、多途徑來(lái)達(dá)到治療RA的目的［32］。其作用機(jī)制有：①抑制α7nAChR表達(dá)發(fā)揮抗炎作用［33］；②抑制RA-FLS中MyD88和TRAF-6的表達(dá)，預(yù)防軟骨和軟骨下骨破壞［34］；③抑制CaN/NFAT信號(hào)通路活性，減少破骨細(xì)胞分化，進(jìn)而抑制RA骨破壞［35］；④抑制mPGES-1表 達(dá) 并 抑 制 炎 癥 和 關(guān) 節(jié) 炎［36］；⑤下 調(diào)miR-192并抑制NF-κB和MAPK信號(hào)傳導(dǎo)的激活緩解脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）介導(dǎo)的軟骨源性ATDC5細(xì)胞損傷［37］；⑥通過(guò)阻斷激活的TLR4/NF-κB信號(hào)通路抑制LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞免疫反應(yīng)［38］。青藤堿的副作用較傳統(tǒng)藥物小，目前的研究表明青藤堿有皮疹、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，這可能與其較強(qiáng)的組胺釋放及促肥大細(xì)胞脫落有關(guān)［39-40］。但與常規(guī)治療相比，青藤堿聯(lián)合用藥不良反應(yīng)發(fā)生率更低［29］，與本研究一致?；谝陨嫌^點(diǎn)，本文對(duì)正清風(fēng)痛寧聯(lián)合用藥治療RA有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

Meta分析結(jié)果提示：相對(duì)于常規(guī)治療，正清風(fēng)痛寧聯(lián)合用藥能顯著提高總有效率、緩解臨床癥狀（晨僵、關(guān)節(jié)壓痛、DAS28、ACR20、ACR50）、降低炎癥因子水平（ESR、RF、CRP），且不良反應(yīng)比對(duì)照組低。對(duì)晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)、ESR、RF、CRP、DAS28均進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示：在3種治療方案中，正清風(fēng)痛寧聯(lián)合NSAIDs在降低晨僵時(shí)間、ESR效果更佳，正清風(fēng)痛寧聯(lián)合DMARDs與NSAIDs在緩解關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、改善DAS28上效果更明顯。對(duì)晨僵時(shí)間及ESR進(jìn)行了發(fā)表偏倚分析，發(fā)現(xiàn)各研究組所對(duì)應(yīng)的點(diǎn)不完全對(duì)稱，偏倚可能與用藥方案不同有關(guān)。對(duì)各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行GRADE證據(jù)等級(jí)分析，結(jié)果表明證據(jù)等級(jí)較低，可能與相關(guān)研究方案設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、異質(zhì)性較高有關(guān)。

本研究也存在一定的局限性：①納入的RCT研究在分配隱藏、盲法方面均未做出明確的敘述，導(dǎo)致其質(zhì)量評(píng)價(jià)較低；②納入的研究雖然在用藥方案上進(jìn)行了限定，但聯(lián)用的藥物并不完全一致，其種類及劑量的選擇可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響；③納入研究的療程不一致，可能導(dǎo)致了部分研究組之間相關(guān)指標(biāo)存在較大差異，而影響結(jié)果的判定；④納入的研究?jī)H有3項(xiàng)對(duì)ACR20、ACR50進(jìn)行了評(píng)價(jià)，存在一定的偶然性；⑤納入研究的結(jié)局指標(biāo)均顯示了一定的異質(zhì)性影響結(jié)論的可信度。

綜上所述，正清風(fēng)痛寧聯(lián)合用藥在治療RA上具有較好的療效和安全性，但鑒于本研究存在納入研究的質(zhì)量一般、異質(zhì)性較大、療程不一等問(wèn)題，研究結(jié)論尚需高質(zhì)量和設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。