羥氯喹為4-氨基喹啉類衍生物,主要作用為免疫抑制、抗炎、抗病毒等。臨床主要用于治療瘧疾、風(fēng)濕免疫疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、光線性疾病,以及抗病毒、抗腫瘤、免疫抑制等
。新冠疫情爆發(fā)以來,羥氯喹用于新冠肺炎的治療也備受關(guān)注
。口腔黏膜病病因復(fù)雜,目前發(fā)病機(jī)制仍未明確,口腔扁平苔蘚是一種口腔黏膜慢性炎癥性疾病,發(fā)病率為0.1%~4.0%,好發(fā)于中年女性
。目前口腔扁平苔蘚的臨床藥物治療以糖皮質(zhì)激素為主,國內(nèi)《口腔扁平苔蘚診療指南(試行)》推薦潑尼松劑量不宜超過1 mg/kg/d,臨床多采用小劑量治療(15~30 mg/d),療程一般為1~2 周;國外也有文獻(xiàn)推薦潑尼松劑量30~60 mg,療程為4~6周
。近些年研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹在口腔黏膜病,如口腔扁平苔蘚、天皰瘡、慢性唇炎、口腔干燥綜合征等方面有一定療效
,其作用機(jī)制可能與通過調(diào)節(jié)CD4
/CD8
T 細(xì)胞比值,從而改善機(jī)體細(xì)胞免疫功能有關(guān)??谇火つげ〔〕搪L,羥氯喹起效較慢,通常用藥6 周后才逐漸起效,3~6 個月才能觀察到明顯的臨床效果
。羥氯喹治療窗窄,嚴(yán)重的不良反應(yīng)時有報道,對世界衛(wèi)生組織藥物警戒數(shù)據(jù)庫中羥氯喹嚴(yán)重不良反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn),羥氯喹主要不良反應(yīng)為過敏性反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛和皮膚疾患
。長期使用后,會出現(xiàn)明顯的眼部毒性和心臟毒性。因此,在觀察其有效性的同時,更應(yīng)關(guān)注其安全性。本文通過對某三甲口腔??漆t(yī)院近兩年報告的13 例硫酸羥氯喹片的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)進(jìn)行總結(jié)分析,為羥氯喹臨床安全合理使用提供參考。
第一,在實際的口譯過程中,譯員根據(jù)自己對這種角色的理解而有可能采取不恰當(dāng)?shù)牟呗?,過度行使了自由裁定權(quán),越出了職權(quán)的范圍。
某三甲口腔??漆t(yī)院2019 年5 月-2021 年5月使用硫酸羥氯喹治療口腔扁平苔蘚出現(xiàn)不良反應(yīng)并上報患者的信息,13 例患者使用的硫酸羥氯喹片生產(chǎn)廠家均為上海上藥中西制藥有限公司。
“凡事預(yù)則立,不預(yù)則廢”。這句話揭示了前期準(zhǔn)備工作的重要性。對于公路工程來說,加強(qiáng)施工管理必須做好施工前的準(zhǔn)備工作,為后期的施工現(xiàn)場管理打好基礎(chǔ)。首先,在施工前選擇科學(xué)合理的施工設(shè)計方案,一般公路工程施工前會有多種設(shè)計方案以供選擇,施工單位需要權(quán)衡利弊,綜合考慮施工環(huán)境的復(fù)雜性,施工技術(shù)要求,工期長短、施工人員配備以及成本預(yù)算等因素,從多套設(shè)計方案中選擇最為科學(xué)合理的一套[2]。
對納入分析的13 例ADR 用藥時間、用法用量、療程、ADR 名稱、結(jié)果等進(jìn)行歸納整理,采用Excel 2010 及SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析,計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。
據(jù)此分析,當(dāng)磷肥用量為71.6 kg/畝時,小麥的株高可達(dá)97.00 cm;小于此值時,小麥的株高隨著磷肥的用量增加而增高;大于此值時,小麥的株高隨著磷肥的用量增加而變矮,但都高于未施用磷肥的處理。單純從株高的角度看,磷肥用量71 kg小麥最高,但從小麥高產(chǎn)栽培措施要求看,小麥應(yīng)以矮桿為好。
1 例患者因高血壓合并使用硝苯地平控釋片17 年,未見明顯不良反應(yīng),該患者使用硫酸羥氯喹后不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為視力下降、全身皮膚瘙癢、四肢散在紅色皮疹,呈水泡型,考慮到硝苯地平不良反應(yīng)中也有視覺異常及皮疹,不能完全排除。按照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行因果評價:①患者使用羥氯喹之前無類似不良反應(yīng)癥狀,用藥與ADR 的出現(xiàn)存在時間關(guān)聯(lián)性;②視覺異常、皮疹為羥氯喹已知ADR;③由于患者治療需要,連續(xù)使用4 d 羥氯喹癥狀逐漸加重遂停藥;④用藥4 d 停藥,未再使用;⑤ADR 不能完全否定合并用藥品引起。因此,基于上述判定結(jié)果,該患者的關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為“可能”。2 例合并使用白芍總苷膠囊,該藥主要ADR 為軟便,在臨床使用監(jiān)測過程中有腹瀉現(xiàn)象,但無視力下降,羥氯喹已知不良反應(yīng)中視力下降、腹瀉均有,1 例患者合并出現(xiàn)視力下降及腹瀉,但停藥后未再使用,基于上述結(jié)果該患者關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”。其余患者合并用藥與出現(xiàn)的ADR 均不相符,但停藥后均未重復(fù)使用,關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果均為“很可能”。
引讀是在小學(xué)語文教學(xué)中常用的方法,特別是對低年級的小學(xué)生特別有效。教師可以用提問、插話等方式,引導(dǎo)學(xué)生理解文本的意思,抓住文本的重點。這需要教師做大量工作,精心地選擇,充分地研究文本,巧妙地設(shè)計問題。在引讀過程中,通過提問的方式可以讓學(xué)生去思考,鍛煉其思維能力。提示的方式最常用在出現(xiàn)天氣、時間、心理活動等地方。在詩歌的教學(xué)中,插話的引讀方式最常用到。我國古典詩詞語言凝練。教師在教學(xué)中可以插入大量的景色描寫、心理活動描寫、歷史知識添加等,這樣就讓學(xué)生容易理解詩詞的內(nèi)涵和意義。
2.2.3 羥氯喹ADR 患者年齡與發(fā)生時間的相關(guān)性 報告的13 例患者中,60 歲以上者占53.85%,出現(xiàn)ADR 的時間為用藥后1~4 d,平均(2.43 ±1.51)d,相較60 歲以下患者時間平均(4.83 ±3.06)d,60 歲以上患者ADR 發(fā)生時間顯著早于60 歲以下患者。
糖尿病是一種常見多發(fā)慢性血糖升高的代謝性非傳染性疾病,2011年發(fā)布的全國糖尿病篩查結(jié)果顯示,我國22%~23%老年人患有糖尿病且隨著年紀(jì)增長,糖尿病患病數(shù)大幅增加,其中2型糖尿病患者占主要部分[1]。糖尿病患者由于機(jī)體長期處于高糖水平細(xì)菌易滋生繁殖,促使住院治療患者極易感染,同時,糖尿病患者由于高血糖、高滲透、并發(fā)癥等因素,導(dǎo)致患病死亡風(fēng)險增加[2]。糖尿病目前尚無治愈辦法,患者須接受包括口服降壓藥、注射胰島素等終身治療,良好生活方式及自我管理可顯著影響患者生活質(zhì)量[3]。2016年1月~2018年1月,我們對89例老年糖尿病患者實施基于多元化護(hù)理模式,效果滿意?,F(xiàn)報告如下。
13 例患者中,1 例因合并高血壓使用硝苯地平控釋片,且已使用17 年,2 例因扁平苔蘚合并使用白芍總苷膠囊,2 例因扁平苔蘚合并使用西吡氯銨含片,2 例因扁平苔蘚合并使用復(fù)方替硝唑溶液,1例因扁平苔蘚合并使用多維元素分散片。
2.2.2 ADR 累及器官及臨床表現(xiàn) 13 例ADR 報告中,8 例ADR 累及多個系統(tǒng)-器官,占61.54%。將ADR 按照名稱進(jìn)行分類統(tǒng)計,合計ADR 表現(xiàn)29 例次。統(tǒng)計結(jié)果表明,硫酸羥氯喹主要累及系統(tǒng)-器官包括:中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及其附件、胃腸道系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)等;ADR 臨床表現(xiàn)以視力下降、皮疹、瘙癢為主,其中視力下降患者占46.15%,見表2。
2.2.1 13 例ADR 報告發(fā)生時間 將用藥時間與ADR 發(fā)生時間進(jìn)行統(tǒng)計分析,ADR 發(fā)生時間為用藥后1~9 d,平均發(fā)生時間為(3.54 ± 2.57)d。用藥后1 d 出現(xiàn)ADR 的為4 例,占30.77%,用藥4 d 以內(nèi)(含4 d)出現(xiàn)ADR 的為10 例,占76.92%,且4 d 以內(nèi)出現(xiàn)ADR 患者中7 例為60 歲以上老年患者,占70.00%,見表1。
2.2.4 ADR 結(jié)果 報告的13 例患者中,停藥后轉(zhuǎn)歸情況均為好轉(zhuǎn)或愈痊,其中好轉(zhuǎn)為6 例,占比為46.15%,7 例為愈痊,占比為53.85%。好轉(zhuǎn)的6 例中1 例患者停藥10 d 后全身紅斑基本消失但視力未恢復(fù),該患者合并有高血壓,繼續(xù)隨訪至20 d 時患者視力基本恢復(fù)。
13例患者中11例給藥劑量為每次200 mg,每天2 次;2 例患者給藥劑量為每次100 mg,每天2 次。說明書中推薦劑量為第一次劑量為每天400 mg,分次服用。當(dāng)療效不再進(jìn)一步改善時,劑量可減至200 mg 維持。如果治療反應(yīng)有所減弱,維持劑量應(yīng)增加至每天400 mg。應(yīng)使用最小有效劑量,不應(yīng)超過6.5 mg/kg/d(自理想體重而非實際體重算得)或400 mg/d,甚至更小量。13 例患者用藥劑量均未超過說明書中推薦最大劑量。
ADR 報告整體情況見表1。2019 年5 月-2021年5 月該院使用硫酸羥氯喹片患者為4 273 人次,上報不良反應(yīng)為13 例,硫酸羥氯喹片不良反應(yīng)發(fā)生率為0.3%。報告人口學(xué)情況13 例患者中,男性4 例,女性9 例,男女比例1∶2.25。最大年齡81 歲,最小年齡24 歲,平均年齡(59.08±20.93)歲。13 例ADR 報告嚴(yán)重程度均為一般。
報告的13 例患者中,60 歲以上者占53.85%,出現(xiàn)ADR 的平均時間為(2.43 ± 1.51)d,60 歲以下患者出現(xiàn)ADR 的平均時間為(4.83 ± 3.061)d,60 歲以上患者發(fā)生ADR 的時間明顯早于60 歲以下患者。這與老年患者對藥物的吸收、分布、代謝和排泄功能變化有關(guān)
。老年人體內(nèi)各器官和系統(tǒng)功能均有所減退,對于藥物反應(yīng)的適應(yīng)和應(yīng)變力減弱;尤其對于肝腎功能減退者,藥物在體內(nèi)代謝、排泄速度均下降,導(dǎo)致藥物在體內(nèi)濃度增加,易蓄積,ADR 發(fā)生風(fēng)險升高
。因此羥氯喹在60 歲以上人群中使用的安全性更值得關(guān)注。
說明書中推薦,應(yīng)使用最小有效劑量,不應(yīng)超過6.5 mg/kg/d(自理想體重而非實際體重算得)或400 mg/d,甚至更小量。老年患者用藥為“無相關(guān)資料”,缺乏對于老年患者用量研究。查閱FDA 羥氯喹說明書,老年患者推薦劑量與成年人相同。英國眼科學(xué)院指南指出,羥氯喹日劑量超過5 mg/kg/d是出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變高危因素之一,而年齡是次要危險因素
。本次研究中7 例年齡大于60 歲的患者中1 例給藥劑量為100 mg/次,2 次/d,患者用藥1 d 出現(xiàn)頭暈、頭脹,無法耐受,遂停藥。其余患者每天服用400 mg 羥氯喹,這比任何體重低于80 kg的患者的推薦劑量都要高。按照平均體重60 kg 計算,使用量5 mg/kg/d,常規(guī)使用量應(yīng)為300 mg/d。而對于老年患者、腎功能損傷患者未明確用藥劑量及減量原則,因此建議廠家修訂藥品說明書,明確老年患者用藥劑量。
文獻(xiàn)報道,長期使用羥氯喹可出現(xiàn)嚴(yán)重的ADR,主要包括心臟毒性、黃斑變性、聽力減退、低鉀血癥等
。本研究中未出現(xiàn)文獻(xiàn)中報道的嚴(yán)重ADR 報告,考慮與用藥療程較短相關(guān)性大。國外文獻(xiàn)報道羥氯喹眼毒性發(fā)生率為1%~4%
,最近的一份報告估計,長期服用羥氯喹的患者視神經(jīng)毒性發(fā)生率為7.5%
,部分為不可逆性,羥氯喹引起視神經(jīng)毒性主要與其在眼部組織濃度較高及可影響視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的代謝功能有關(guān)
,且嚴(yán)重程度與用藥療程相關(guān)性大。同時多項研究表明,羥氯喹的視神經(jīng)毒性與給藥劑量相關(guān)性大,羥氯喹平均日劑量為>5.0 mg/kg 的患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變的比率比平均日劑量≤5.0 mg/kg 的患者高5.7 倍
。因此美國眼科學(xué)會在氯喹和羥氯喹視網(wǎng)膜病變篩查的建議中明確了基于體重的羥氯喹給藥劑量,服用超過5 mg/kg/d 的患者風(fēng)險增加
。歐洲口腔扁平苔蘚指南推薦羥氯喹200~400 mg/d,療程2個月用于治療口腔黏膜扁平苔蘚
。口腔扁平苔蘚治療中使用羥氯喹的療程雖較類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎短,但報告的13 例患者中6 例出現(xiàn)視力下降,且發(fā)生時間最晚的也僅為用藥后9 d。目前國內(nèi)在口腔扁平苔蘚患者中使用羥氯喹未進(jìn)行常規(guī)的視神經(jīng)毒性篩查,羥氯喹出現(xiàn)視神經(jīng)毒性的發(fā)生率與使用劑量及療程密切相關(guān),使用過程中應(yīng)高度關(guān)注。
綜上所述,羥氯喹在口腔黏膜病治療中應(yīng)用逐漸廣泛,應(yīng)用的同時需警惕藥物導(dǎo)致的眼毒性、心臟毒性、皮膚毒性等不良反應(yīng)。對于老年患者應(yīng)高度關(guān)注,建議說明書中規(guī)范老年患者用藥劑量及極量,臨床用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測,患者用藥安全性。
Lin Y wrote the article. Huang J analyzed the data. Xue XJ revised the article. Zhang H collected the references.Feng B revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.
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