譚曉嬋,賀曉旭,石學(xué)敏△

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300193；2.浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，浙江 杭州 310004)

腦卒中后認(rèn)知障礙(Post-stroke Cognitive Impairment，PSCI)定義為在卒中這一臨床事件后6個月內(nèi)出現(xiàn)達(dá)到認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征，臨床主要表現(xiàn)為不能準(zhǔn)確時空定向、容易遺忘、不能集中精神和不能讀寫認(rèn)等。隨著腦卒中發(fā)病率的日益增高，PSCI發(fā)病率亦呈線性增長。有調(diào)查顯示，急性腦卒中后3個月有24%～55%患者出現(xiàn)至少1項認(rèn)知域功能障礙[1-3]，有69.80%的患者在腦卒中后1年時仍存在認(rèn)知損害[4-5]，并有1/3的患者最終會發(fā)展成癡呆。對PSCI的早期干預(yù)是改善卒中患者預(yù)后、提升患者生活質(zhì)量的重要措施。目前有多項研究將針灸療法應(yīng)用于PSCI的治療中。本研究嘗試通過匯總目前針灸治療PSCI的臨床隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)，提取有效的針灸處方，運(yùn)用頻次統(tǒng)計法、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析法對腧穴處方進(jìn)行深入的研究，以期為臨床實踐提供治療參考及研究思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

使用計算機(jī)檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫自建庫至2020年3月31日以來公開刊載的文獻(xiàn)。依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊[6]的推薦，針對各類數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)采取相應(yīng)的檢索策略。見表1。

表1 中英文數(shù)據(jù)庫檢索策略

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨機(jī)臨床對照試驗；②確診為PSCI的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國內(nèi)或國際權(quán)威組織制定的標(biāo)準(zhǔn)；③試驗組以針灸療法(針刺、艾灸)為主要研究措施，對照組為除針灸外的任何中西醫(yī)療法；④針灸腧穴處方完整明確；⑤采用國內(nèi)外認(rèn)可的量表等進(jìn)行療效評定，且結(jié)論為針灸治療PSCI有確切效果。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①同一研究項目重復(fù)發(fā)表(選取實驗數(shù)據(jù)研究最全面者)，文章數(shù)據(jù)類似有抄襲嫌疑(選取發(fā)表時間最早者)；②各組完成研究例數(shù)<10例者；③動物實驗。

1.3 文獻(xiàn)篩選

將在九大數(shù)據(jù)庫檢索得到的文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入NoteExpress，通過查重、閱讀各題錄的題目和摘要、下載題錄全文細(xì)讀等步驟，按照納排標(biāo)準(zhǔn)剔除不符合的文獻(xiàn)，并記錄剔除數(shù)目及原因。

1.4 數(shù)據(jù)提取

最終納入的文獻(xiàn)由兩名研究人員獨(dú)立完成數(shù)據(jù)提取并交叉核對，所有資料統(tǒng)一使用Microsoft Excel 2010表格提取、錄入并保存，采集包括篇名、作者、發(fā)表年份、期刊、腧穴處方和治療信息等。參照《腧穴名稱與定位》(GB/T12346-2006)規(guī)范腧穴信息，并基于提取的有效處方建立腧穴數(shù)據(jù)庫。

1.5 研究方法

1.5.1 頻次統(tǒng)計法 運(yùn)用頻次統(tǒng)計法對所有腧穴的歸經(jīng)、特定穴歸屬進(jìn)行歸類、統(tǒng)計，描述其計量學(xué)特征，探討針灸治療PCSI腧穴處方的整體選穴規(guī)律。

1.5.2 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析法 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)(Complex Networks)是以網(wǎng)絡(luò)化建模形式研究復(fù)雜現(xiàn)象的一種方法，用來描述真實世界中所存在的大量復(fù)雜系統(tǒng)[7]，其基本結(jié)構(gòu)由節(jié)點(diǎn)和邊組成，節(jié)點(diǎn)表示所研究的各個元素，而連線則表示元素間的相互作用關(guān)系[8]。本研究在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化分析軟件Gephi 0.9.2上以完全圖的方式建立可優(yōu)化的腧穴配伍網(wǎng)絡(luò)模型，單個腧穴即為網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)，兩個腧穴在單處方中的配伍關(guān)系即為邊，單處方中的所有腧穴通過邊相連形成一個子網(wǎng)絡(luò)，再將所有處方形成的子網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行疊加便可得到一個全連通的腧穴處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，即可建立復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)并對其進(jìn)行拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析。采用節(jié)點(diǎn)個數(shù)、邊個數(shù)、平均路徑長度(L)、平均聚類系數(shù)(C)及節(jié)點(diǎn)度的分布來反映該復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的特征，腧穴重要性用節(jié)點(diǎn)的強(qiáng)度、介數(shù)和特征向量三者來共同衡量，腧穴配伍情況用邊的權(quán)重表示，同時應(yīng)用k-core分解篩選核心腧穴，并對核心腧穴的部位、歸經(jīng)和特定穴進(jìn)行分析，以挖掘現(xiàn)代臨床中針刺治療PSCI的重點(diǎn)選穴規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初步獲取文獻(xiàn)996篇，查重后排除302篇，閱讀題目及摘要后排除551篇，下載全文閱讀后排除88篇，最終納入文獻(xiàn)55篇。其中英文文獻(xiàn)2篇，中文文獻(xiàn)53篇。

2.2 統(tǒng)計結(jié)果

2.2.1 PSCI腧穴處方一般規(guī)律 納入文獻(xiàn)提取的55個有效處方中，涉及59個腧穴，總使用頻次達(dá)344次。處方中腧穴數(shù)1～13個不等，以6～11個腧穴使用為多。

2.2.1.1 腧穴-歸經(jīng)統(tǒng)計 所有腧穴按其歸經(jīng)整理，共涉及13條經(jīng)脈。見表2。

2.2.1.2 腧穴-特定穴統(tǒng)計 所有腧穴按其特定穴歸屬整理，共涉及35個，總頻次達(dá)280次。見表3。

表3 腧穴-特定穴統(tǒng)計表

2.2.2 PSCI腧穴處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究

2.2.2.1 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)基本構(gòu)成和屬性 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)具備小世界網(wǎng)絡(luò)、無標(biāo)度和社團(tuán)結(jié)構(gòu)等特征屬性。小世界網(wǎng)絡(luò)是指復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)同時具有大的聚類系數(shù)和小的平均距離[9]，在腧穴配伍網(wǎng)絡(luò)中，其體現(xiàn)著腧穴配伍關(guān)系的緊密程度；無標(biāo)度則指網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)度服從冪律分布，表現(xiàn)為網(wǎng)絡(luò)中大多數(shù)節(jié)點(diǎn)度值較小，相反少數(shù)節(jié)點(diǎn)卻擁有大量度值；社團(tuán)結(jié)構(gòu)亦稱為模塊性(modularity)，指網(wǎng)絡(luò)中組內(nèi)連接比較稠密的某些頂點(diǎn)構(gòu)成的組別[10]。本研究構(gòu)建的腧穴處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)基本參數(shù)見表4。有60個節(jié)點(diǎn)、488條邊，表示處方中共涉及60個腧穴、488組對穴；網(wǎng)絡(luò)直徑為2提示每條處方中平均包括2個腧穴；平均路徑短，表示任意腧穴間平均經(jīng)過1.72個腧穴即可相互聯(lián)系；聚類系數(shù)(介于 0～1 之間，1 表示全連通網(wǎng)絡(luò))為 0.82，說明本網(wǎng)絡(luò)連通程度較高。從特征屬性而言，本網(wǎng)絡(luò)的平均路徑長度/平均聚類系數(shù)(即L/C)為2.09，小于隨機(jī)設(shè)置一個網(wǎng)絡(luò)所得的比值(L/C=3.786/0.108)35.06，可見本復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)具有小世界效應(yīng)，同時腧穴節(jié)點(diǎn)度的分布呈現(xiàn)冪律分布特征，表示該網(wǎng)絡(luò)具備無標(biāo)度特性。

表4 研究構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)屬性

2.2.2.2 基于節(jié)點(diǎn)中心性指標(biāo)的核心節(jié)點(diǎn)挖掘 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)中心性又稱節(jié)點(diǎn)重要性、中心化。無標(biāo)度效應(yīng)的存在使得復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中擁有“核心節(jié)點(diǎn)”“末梢節(jié)點(diǎn)”，通過節(jié)點(diǎn)中心性指標(biāo)可以分析出那些具有較大直接/間接影響力或占據(jù)著網(wǎng)絡(luò)中的重要位置的重要節(jié)點(diǎn)。在腧穴配伍網(wǎng)絡(luò)中，重要的節(jié)點(diǎn)意味著具有更多配伍次數(shù)的或更強(qiáng)的配伍作用的腧穴，這些重要的腧穴成為治療疾病的“核心腧穴配伍”。常用的節(jié)點(diǎn)中心性指標(biāo)包括節(jié)點(diǎn)度/強(qiáng)度(體現(xiàn)著該腧穴對其他腧穴的直接影響力和其在網(wǎng)絡(luò)中的重要性)、介數(shù)[11](考慮腧穴節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的樞紐性即眾多腧穴中通過該腧穴與其他腧穴形成配伍關(guān)系的可能性，高介數(shù)值的腧穴體現(xiàn)著更高的配伍能力)和特征向量[12](根據(jù)與腧穴節(jié)點(diǎn)相配伍的腧穴的重要性線性疊加體現(xiàn)著該節(jié)點(diǎn)的重要性，從側(cè)面反應(yīng)節(jié)點(diǎn)的重要程度)。本研究應(yīng)用節(jié)點(diǎn)中心性指標(biāo)對腧穴進(jìn)行排序，以強(qiáng)度排序為首要排序方式，篩選出強(qiáng)度>100的腧穴節(jié)點(diǎn)共7個。拓?fù)渲狄姳?。

表5 節(jié)點(diǎn)中心性排序表(強(qiáng)度>100)

2.2.2.3 基于邊權(quán)重的核心腧穴配伍挖掘 在腧穴復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，若兩個腧穴配伍在多個處方中出現(xiàn)則其配伍關(guān)系即邊被賦予權(quán)重，隨著處方數(shù)量的增加，網(wǎng)絡(luò)中腧穴之間配伍關(guān)系的權(quán)重也會逐漸增加。本研究針對腧穴配伍網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用邊的權(quán)重對腧穴配伍進(jìn)行發(fā)掘，其中權(quán)重>10的腧穴配伍共有14對。見表6。

表6 核心腧穴配伍關(guān)系表(權(quán)重>10)

2.2.2.4 基于K核分解方法的核心子網(wǎng)絡(luò)挖掘 K-core[13-14]分解方法類似于剝洋蔥，依據(jù)節(jié)點(diǎn)中心性依賴于其在整個網(wǎng)絡(luò)中的位置的思想，通過逐層遞歸地移除網(wǎng)絡(luò)中度值小于或等于k的節(jié)點(diǎn)，最終得出度值均大于k的核心子網(wǎng)絡(luò)。本研究應(yīng)用Gephi軟件中“過濾”版塊中“拓?fù)?K-核心”對所構(gòu)建的腧穴配伍網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行處理，得出包含16個腧穴節(jié)點(diǎn)的核心子網(wǎng)絡(luò)。子網(wǎng)絡(luò)見圖1,核心腧穴屬性見表7。分別為百會、神庭、內(nèi)關(guān)、四神聰、風(fēng)池、足三里、三陰交、水溝、腎俞、合谷、豐隆、太沖、太溪、神門、風(fēng)府和印堂穴。

表7 K-core核心子網(wǎng)絡(luò)腧穴屬性

3 討論

3.1 中醫(yī)學(xué)對PSCI的認(rèn)識

PSCI在中醫(yī)學(xué)中無專病名，其雖結(jié)合了卒中及認(rèn)知障礙兩種疾病，在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，仍依其主要臨床癥狀歸于“不慧”“呆癡”“癡呆”等范疇。歷代醫(yī)家對此病的發(fā)病機(jī)制有著不同的認(rèn)識。有從五臟論治者，如汪昂在《醫(yī)方集解·補(bǔ)養(yǎng)之劑》中言:“人之精與志，皆藏于腎，腎精不足則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也?！庇袕年庩栒撝握撸鐚O思邈在《備急千金要方》中云:“又呻而好恚，恚而善忘，恍惚有所思，此為土克水，陽擊陰，陰氣伏而陽氣起”，言明善忘與陰陽有聯(lián)系。亦有從虛、火、痰和瘀等論治者，如王清任《醫(yī)林改錯》有“高年無記性者，腦髓漸空”“凡有瘀血也令人善忘”的描述，《臨證指南醫(yī)案》中曰：“風(fēng)陽上擾,痰火阻竅，神識不清”，陳士鐸在《臨證錄》亦言:“痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病矣。”這些認(rèn)識沿用至今仍符合臨床實際且為現(xiàn)代醫(yī)家[15-17]所認(rèn)可。在此基礎(chǔ)上，現(xiàn)代醫(yī)家也有新的認(rèn)識，如王永炎院士[18]提出從濁毒論治，認(rèn)為痰瘀釀生濁毒、敗壞腦絡(luò)腦髓是導(dǎo)致本病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，即“濁毒損傷腦絡(luò)”是主要病機(jī)。

3.2 針灸治療PSCI的整體選穴規(guī)律

綜合前文所述選穴的歸經(jīng)、特定穴統(tǒng)計結(jié)果而言，除手太陽小腸經(jīng)外，其余經(jīng)脈均有涉及，腧穴所屬特定穴種類較多，但總的看來重點(diǎn)鮮明，所選腧穴多屬督脈、膽經(jīng)，特定穴歸屬則是以交會穴、五輸穴為主。

《難經(jīng)·二十八難》載：“督脈者……上至風(fēng)府，入屬于腦?！倍矫}是十四經(jīng)中唯一一條直接與腦絡(luò)屬的經(jīng)脈，刺激督脈腧穴可通髓益智、調(diào)氣醒腦?！鹅`樞·經(jīng)脈》言：“膽足少陽之脈，起于目銳眥，上抵頭角，下耳后……其支者，從耳后入耳中，出走耳前，至目銳眥后……”?？梢娮闵訇柮}遍絡(luò)頭部，且膽經(jīng)屬膽絡(luò)肝，刺激膽經(jīng)腧穴能疏通頭部局部氣血、行瘀開閉。本研究納入的五腧穴經(jīng)統(tǒng)計均為合穴及輸穴，其中合穴五行屬土和水，輸穴全為陰經(jīng)穴，五行屬土。刺激這些腧穴，既可滋先天之精，又可補(bǔ)后天之本，使氣血有源、濡養(yǎng)髓竅。而交會穴兼治本經(jīng)病和所交經(jīng)脈病。本研究中使用頻次最高的交會穴為百會、神庭和風(fēng)池，風(fēng)池屬膽經(jīng)交陽維脈，百會、印堂屬督脈交膀胱經(jīng)、胃經(jīng)等，皆與頭部有著緊密的聯(lián)系，可通調(diào)全身氣血以上榮腦竅、調(diào)神益智。

3.3 針灸治療PSCI的重點(diǎn)選穴規(guī)律

近年來，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法被引入中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域用于相關(guān)知識的發(fā)掘，越來越多的研究[19-21]結(jié)果表明，使用該法可更好地再現(xiàn)中醫(yī)體系與臨床的復(fù)雜性，尤其可反映腧穴之間非線性、動態(tài)性和復(fù)雜性的特征[22-23]。將復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)運(yùn)用于針灸治療PSCI的現(xiàn)代臨床研究中，發(fā)現(xiàn)該處方中的腧穴網(wǎng)絡(luò)具有小世界網(wǎng)絡(luò)和無標(biāo)度的屬性，符合復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的基本特征?？梢?，該處方并非腧穴的隨機(jī)組合，而是在中醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下，通過少部分重要的腧穴節(jié)點(diǎn)，將其他隨癥或辨證的配穴緊密地聯(lián)結(jié)在了一起。

結(jié)合節(jié)點(diǎn)中心性指標(biāo)、K-core分解方法對針灸治療PSCI腧穴處方進(jìn)行優(yōu)化后，得出16個核心腧穴形成核心處方，本處方選穴以局部頭部督脈腧穴為主，配合心肝腎臟腑原穴、脾胃經(jīng)補(bǔ)益之穴，再輔以各經(jīng)交會穴，總絡(luò)全身。其中百會、神庭、四神聰、風(fēng)池、水溝、風(fēng)府和印堂穴位于頭部，PSCI病位即腦，體現(xiàn)了“腧穴所在，主治所在”的作用特點(diǎn)，且此七穴均可清利頭目、調(diào)神益智；現(xiàn)代影像學(xué)[24]也證實針刺百會、印堂可激活多個腦功能區(qū)，有助于減輕認(rèn)知障礙患者的神經(jīng)精神癥狀。內(nèi)關(guān)、水溝及三陰交三穴亦為石學(xué)敏院士“醒腦開竅”針刺法之主穴，內(nèi)關(guān)為八脈交會穴，通陰維脈，養(yǎng)心安神、通調(diào)氣血，是治療心、神志疾患的首選穴位；水溝一為督脈穴，瀉之可開竅啟閉、健腦安神;二為十三鬼穴之一，長于治療精神、神志疾患。三陰交為肝、脾和腎三經(jīng)之交會，可補(bǔ)三陰、益腦髓和安神志。足三里、豐隆健脾可培固后天，腎俞填精可滋養(yǎng)先天，豐隆又可祛濕化痰為治痰要穴，三穴合之以補(bǔ)益氣血、化痰開竅。合谷、太沖合稱“四關(guān)”穴，有行氣活血、開竅安神之功。太沖、太溪和神門又分別為肝、心和腎經(jīng)之原穴，呆癡之病與心、肝、脾、腎的臟腑功能失調(diào)相關(guān)，所謂“五臟有疾，當(dāng)取之十二原”，此三穴可調(diào)臟腑行氣血，以補(bǔ)虧虛之本。

通過腧穴網(wǎng)絡(luò)邊的權(quán)重來看，本研究核心腧穴的配伍在百會、神庭、四神聰、內(nèi)關(guān)、風(fēng)池、足三里和三陰交中最為常見，配穴方法則以局部配穴和上下配穴為主。對于病變部位明確的病癥，局部配穴法可疏調(diào)對應(yīng)部位的經(jīng)絡(luò)氣血，且《靈樞·終始》篇言:“病在上者下取之，病在下者高取之，病在頭者取之足，病在足者取之腘”。可見針刺治療PSCI的腧穴配伍綜合考量、兼顧虛實，充分體現(xiàn)了以四肢部為“本”、頭面部為“標(biāo)”的標(biāo)本理論內(nèi)涵之一。

總之，本病的病機(jī)治療雖歷代以來認(rèn)識皆有不同，但正如中醫(yī)藥可“以方測證，以證測病”，亦可從文獻(xiàn)中的有效臨床腧穴處方推斷和認(rèn)識現(xiàn)代PSCI的發(fā)病機(jī)制。綜述前文可看出，現(xiàn)代PSCI病機(jī)多責(zé)之于心、肝、脾和腎等臟功能失調(diào)，為本虛標(biāo)實之證。導(dǎo)師石學(xué)敏院士在結(jié)合前人理論及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)上提出，本病病位在腦，腦為元神之府，神機(jī)、記憶皆生于腦，腦病則神機(jī)失用、記憶匱乏；腦亦為奇恒之腑，諸髓所聚，腎精衰虧，腦失所養(yǎng)，痰瘀阻竅，竅閉神匿，神機(jī)失用，發(fā)為癡呆；治療上則以“醒腦補(bǔ)腦、調(diào)神益智”為主。

4 小結(jié)

針灸療法是一種操作簡便、運(yùn)用靈活、安全有效和價格低廉的獨(dú)特的非藥物療法，臨床應(yīng)用于多種疾病的治療，尤其在治療腦卒中、認(rèn)知障礙和疼痛類病癥等方面發(fā)揮著重要作用，其內(nèi)在含義值得繼續(xù)深入挖掘。本研究分析了國內(nèi)外近20年的臨床文獻(xiàn)信息，探索目前針灸治療PSCI的臨床研究現(xiàn)狀、腧穴處方規(guī)律，再次印證了復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究方式應(yīng)用于針灸療法數(shù)據(jù)挖掘的可行性，也開拓了相關(guān)治療參考及研究思路，以期使針灸療法更好地服務(wù)于臨床。