段立爽

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定,是藥品生產(chǎn)、使用、檢驗(yàn)以及藥品監(jiān)督管理部門共同遵守的法定依據(jù)。藥品通常按檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)逐項(xiàng)檢驗(yàn),根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求對(duì)質(zhì)量作出判斷。作者在工作中發(fā)現(xiàn),中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在檢驗(yàn)項(xiàng)目為全檢情況下,存在交叉檢驗(yàn)、重復(fù)判定的現(xiàn)象。本文以《中國(guó)藥典》為例,分析目前中藥標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀,借此探討中藥標(biāo)準(zhǔn)在使用過程中,針對(duì)重復(fù)檢驗(yàn)現(xiàn)象應(yīng)結(jié)合檢驗(yàn)實(shí)際情況,靈活掌握并使用標(biāo)準(zhǔn)的兩種情況。

1 《中國(guó)藥典》概況

我國(guó)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有藥典標(biāo)準(zhǔn)、局頒標(biāo)準(zhǔn)(國(guó)家藥監(jiān)局)或部頒標(biāo)準(zhǔn)(衛(wèi)健委)及地方標(biāo)準(zhǔn)等?！吨袊?guó)藥典》是國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的重要組成部分,是保證藥品質(zhì)量的法典,是國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的核心,是藥品監(jiān)督管理工作的準(zhǔn)繩［1］。在藥品檢驗(yàn)中,根據(jù)待檢樣品情況首選《中國(guó)藥典》為檢驗(yàn)依據(jù),若《中國(guó)藥典》沒有收載則采用其他適用的檢驗(yàn)依據(jù)。

《中國(guó)藥典》自1953年至今共出版11 次,1953年初版藥典共收載藥品 531 種,藥典收載品種數(shù)量隨著藥品標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善與提高、呈現(xiàn)出逐版增長(zhǎng)的趨勢(shì)。見表1?，F(xiàn)行版藥典是我國(guó)第11 版藥典,即2020 版藥典,共收載品種5911 種。一部中藥收載2711 種,其中新增117 種、修訂452 種；二部化學(xué)藥收載2712 種,其中新增117 種、修訂2387 種；三部生物制品收載153 種,其中新增20 種、修訂126 種、新增生物制品通則2 個(gè)、總論4 個(gè)；四部收載通用技術(shù)要求361 個(gè),其中制劑通則38 個(gè)(修訂35 個(gè))、檢測(cè)方法及其他通則281 個(gè)(新增35 個(gè)、修訂51 個(gè))、指導(dǎo)原則42 個(gè)(新增12 個(gè)、修訂12 個(gè))；藥用輔料收載335 種,其中新增65 種、修訂212 種。見圖1。

圖1 1953～2020年版《中國(guó)藥典》收載品種數(shù)量情況

2 中藥標(biāo)準(zhǔn)

2.1 中藥特殊性 中藥是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo),有著獨(dú)特的理論體系和應(yīng)用形式,用于預(yù)防和治療疾病并具有康復(fù)與保健作用的天然藥物及其加工代用品,包括藥材、飲片、單方制劑和成方制劑,具有化學(xué)成分多樣性、藥理活性多樣性、作用機(jī)制與靶點(diǎn)多樣性等特點(diǎn)。任何一種中藥的化學(xué)成分都十分復(fù)雜,由幾味以至幾十味藥組成的復(fù)雜中藥制劑所含成分更為復(fù)雜,并且中藥制劑產(chǎn)生的療效不是某單一成分作用的結(jié)果,也不是某些成分簡(jiǎn)單作用的加和,是各成分之間的協(xié)同作用［2,3］。中藥成分的復(fù)雜性及多樣性,雜質(zhì)來源的多途徑性,使其在質(zhì)量控制上與單一成分化學(xué)藥相比難度增大,需要測(cè)定多種有效成分,才能更加科學(xué)、客觀地評(píng)價(jià)中藥制劑質(zhì)量。

2.2 中藥標(biāo)準(zhǔn)特點(diǎn) 中藥完全不同于化學(xué)藥,其組成多為復(fù)方,成分復(fù)雜,在標(biāo)準(zhǔn)的制定上必須結(jié)合其特點(diǎn),制定適用并符合其中藥特色的標(biāo)準(zhǔn)。中藥標(biāo)準(zhǔn)正文內(nèi)容主要為性狀、鑒別、檢查、浸出物、特征圖譜或指紋圖譜、含量測(cè)定,化藥標(biāo)準(zhǔn)正文內(nèi)容主要為性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定或效價(jià)測(cè)定［4］。

2.2.1 供試溶液制備復(fù)雜 中藥薄層鑒別、含量測(cè)定供試溶液制備不同于單一成分的化學(xué)藥?；瘜W(xué)藥供試品的配制相對(duì)簡(jiǎn)單,一般只需溶劑溶解稀釋即可；中藥薄層鑒別及含量測(cè)定供試品溶液制備相對(duì)復(fù)雜,通常要通過中藥提取、分離、凈化等技術(shù)手段制得供試品溶液,提取耗時(shí)長(zhǎng),操作過程相對(duì)繁瑣［5,6］。如二十七味定坤丸鑒別(4),取(2)藥渣用乙醇超聲提取30 min,濾液蒸干,加水溶解后用水飽合的正丁醇提取3 次,再用正丁醇飽合的水洗滌3 次,正丁醇液蒸干,甲醇溶解后加在中性氧化鋁柱上,甲醇洗脫,收集洗脫液,蒸干,甲醇溶解,作為供試品溶液。

2.2.2 控制成分較多 中藥多為成方制劑,多由幾十味甚至幾百味中藥組成,成分復(fù)雜,為保證藥品質(zhì)量,需要進(jìn)行多成分的質(zhì)量控制。牛黃上清丸鑒別(1)黃連、黃芩、甘草、連翹、黃柏、梔子、地黃、大黃、菊花、赤芍、當(dāng)歸、荊芥穗、石膏13 個(gè)顯微特征。牛黃清心丸(局方)鑒別(1)茯苓、白芍、炒白術(shù)、麥冬、甘草、黃芩、桔梗、炒苦杏仁、大棗、大豆黃卷、蒲黃、朱砂、雄黃、水牛角濃縮粉、麝香15 個(gè)顯微特征。天丹通絡(luò)片7 個(gè)鑒別項(xiàng),(1)～(7)均為薄層色譜鑒別；防風(fēng)通圣顆粒9 個(gè)鑒別項(xiàng),(1)為理化鑒別,(2)～(9)為薄層鑒別；如意金黃散9 個(gè)鑒別項(xiàng),(1)為顯微鑒別,(2)～(9)為薄層鑒別。

2.2.3 薄層鑒別、顯微鑒別大量應(yīng)用 顯微鑒別是中藥特有的檢驗(yàn)方法,中藥材、中藥飲片及以粉末或部分粉末入藥的成藥在鑒別中會(huì)輔以顯微鑒別項(xiàng),在顯微鏡下根據(jù)入藥成分的專屬性特征對(duì)藥材作出真?zhèn)闻卸ǎ?］。薄層鑒別常以對(duì)照藥材或?qū)φ掌纷鲄⒄瘴镞M(jìn)行對(duì)照鑒別。薄層鑒別在中藥真?zhèn)舞b別中有著大量廣泛的應(yīng)用,同時(shí)也是中藥檢驗(yàn)工作量大的主要因素。2020 版藥典中成藥標(biāo)準(zhǔn)中,無薄層鑒別的品種45 個(gè),2～3 個(gè)薄層色譜鑒別品種居多,其次4 個(gè)薄層鑒別,8 個(gè)薄層鑒別品種最少僅3 個(gè)。見圖2。

圖2 薄層鑒別在中成藥標(biāo)準(zhǔn)中使用數(shù)量情況

2.3 中藥標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)遵循中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律,堅(jiān)持繼承和創(chuàng)新相結(jié)合,運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù),建立科學(xué)、合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),保障藥品質(zhì)量可控。最初中藥標(biāo)準(zhǔn)參照化學(xué)藥質(zhì)量控制的模式,單一指標(biāo)性成分定性定量逐步向活性、有效成分檢測(cè)過渡,近年來隨著特征圖譜和指紋圖譜的應(yīng)用,中藥質(zhì)量控制向多成分測(cè)定及整體模式轉(zhuǎn)化,使藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)更具有實(shí)際意義［8,9］。中藥指紋圖譜是一種綜合的可量化的鑒別手段,具有整體性、宏觀和模糊分析等特點(diǎn),能夠較為全面地反映中藥及其制劑中所含化學(xué)成分的種類和數(shù)量,進(jìn)而對(duì)藥品進(jìn)行整體描述和評(píng)價(jià)。特征圖譜和指紋圖技術(shù)完善了中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)雜體系的思路、方法和模式,逐漸成為中藥整體質(zhì)量可控的發(fā)展趨勢(shì),只有進(jìn)行宏觀、綜合、整體的分析才能保證中藥制劑的內(nèi)在質(zhì)量。

3 標(biāo)準(zhǔn)交叉檢驗(yàn)問題

基于中藥本身的特點(diǎn),中藥品種數(shù)量多,中藥標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容復(fù)雜性,中藥檢驗(yàn)工作存在一定的難度,檢驗(yàn)工作量大。一個(gè)全檢項(xiàng)目品種相當(dāng)于2～3 個(gè)化學(xué)藥品種,在時(shí)間上耗時(shí)較多,相比化學(xué)藥品檢驗(yàn)在供試品溶液制備上操作更復(fù)雜,使其檢驗(yàn)難度也增大。作者在長(zhǎng)期從事一線檢驗(yàn)工作中發(fā)現(xiàn),全檢項(xiàng)目中檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容有交叉檢驗(yàn)、重復(fù)判定的部分。在實(shí)際工作中的使用中,可以將重復(fù)判定內(nèi)容根據(jù)情況作出適當(dāng)調(diào)整,在不影響藥品質(zhì)量的判定前提下,可減少不必要的工作量,節(jié)省人力,同時(shí)又能避免資源的浪費(fèi)。

3.1 顯微鑒別與薄層鑒別重復(fù)判定 專屬性顯微特征是指僅存在于某一種中藥材的單一顯微特征,或幾個(gè)顯微特征存在于某一藥材中的組合顯微特征,對(duì)于具有專屬性顯微征的藥材或飲片如若薄層鑒別下也對(duì)該藥材或飲片進(jìn)行判定,那么就存在重復(fù)或雙重判定的情況。專屬性顯微特征在一定程度上可以明確該類藥材的存在與同薄層鑒別具有相同的判定意義。檢驗(yàn)工作者完全可以根據(jù)檢驗(yàn)工作情況對(duì)檢驗(yàn)內(nèi)容作出適當(dāng)調(diào)整,沒有必要同時(shí)進(jìn)行鑒定。如：一捻金膠囊處方為大黃、炒牽牛子、檳榔、人參、朱砂,5 味藥均以粉末形式入藥,鑒別(1)項(xiàng)下采用光學(xué)顯微鏡對(duì)大黃、人參、炒牽牛子、檳榔、朱砂進(jìn)行了顯微專屬鑒定。鑒別(2)、(3)項(xiàng)利用色譜法以大黃、人參為對(duì)照藥材對(duì)大黃、人參再次進(jìn)行了薄層鑒別。

3.2 薄層鑒別與含量測(cè)定重復(fù)判定 薄層鑒別通常以對(duì)照藥材、對(duì)照品或?qū)φ账幉募皩?duì)照品作為參照物進(jìn)行比對(duì),用于確定藥品藥品真?zhèn)?。含量測(cè)定項(xiàng)下測(cè)定某一成分的含量通常以對(duì)照品作為對(duì)照,用來評(píng)價(jià)藥物質(zhì)量?jī)?yōu)劣［10］。當(dāng)含量測(cè)定項(xiàng)下與薄層鑒別為同一對(duì)照品時(shí),含量測(cè)定值既能反映該對(duì)照品的含量大小,也能反映該藥品中含有該成分,具有與薄層相同的鑒定意義,作者認(rèn)為是重復(fù)或者說雙重判定,這種情況下和含量測(cè)定有關(guān)的對(duì)照品薄層鑒別項(xiàng)完全可以考慮輔以說明,如芪蛭降糖片測(cè)定黃芪甲苷含量,鑒別(3)以供試品色譜峰中,應(yīng)呈現(xiàn)與對(duì)照品色譜保留時(shí)間相同的色譜峰判斷黃芪甲苷的存在,減輕工作量同時(shí)也避免資源浪費(fèi)。再如：一清膠囊含量測(cè)定項(xiàng)下對(duì)大黃、黃芩進(jìn)行測(cè)定,分別以大黃素、黃芩苷為對(duì)照品采用高效液相色譜法對(duì)其進(jìn)行含量測(cè)定。在鑒別(1)中以大黃素為對(duì)照品,在鑒別(2)中以黃芩苷為對(duì)照品采用薄層色譜法對(duì)大黃、黃芩進(jìn)行了鑒別。

4 討論

我國(guó)新版藥典從可控性、可行性及安全性等方面對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行增修訂,不斷提高檢測(cè)方法的靈敏度；從專屬性、適用性和可靠性等方面加強(qiáng)藥品質(zhì)量控制,保障藥品質(zhì)量,提升藥品監(jiān)管能力,保證公眾用藥的安全有效［11,12］。藥品是特殊商品,堅(jiān)持“質(zhì)量第一,安全有效,技術(shù)先進(jìn)”是藥品標(biāo)準(zhǔn)制定的基本原則。加強(qiáng)藥品質(zhì)量控制手段,不斷健全以《中國(guó)藥典》為核心的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)體系,使藥品標(biāo)準(zhǔn)不斷得到提升。基層工作人員也應(yīng)熟練掌握檢驗(yàn)知識(shí),熟悉標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容,在實(shí)際檢驗(yàn)過程中準(zhǔn)確把控檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容,注意重復(fù)判定適當(dāng)調(diào)整,發(fā)揮檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的最大效能,對(duì)藥品質(zhì)量作出公正、準(zhǔn)確的判定。