張志軍，黃君儀

（廣東博邁醫(yī)療科技股份有限公司，廣東 東莞 523000）

0 前言

血管支架廣泛應(yīng)用于臨床實踐，最常見的有心腦血管、下肢血管、動脈瘤等領(lǐng)域。血管支架一般由不銹鋼、鈷合金或鎳鈦合金等金屬制成，目前也正在研究由聚合物制成的支架。鎳鈦形狀記憶合金材料，憑借著優(yōu)異生物相容性、耐蝕性，特別是具有奇特的超彈性和記憶性，被廣泛應(yīng)用至血管介入及植入的醫(yī)療器械當中。綜合分析鎳鈦合金血管支架設(shè)計和應(yīng)用，具有重要的現(xiàn)實意義和價值。

1 鎳鈦合金簡述

鎳鈦合金是鎳和鈦的一種幾乎等原子的合金，具備優(yōu)異的生物相容性和耐腐蝕性，是常用于制造血管支架植入物的金屬材料。與傳統(tǒng)的不銹鋼和鈷合金材料不同，鎳鈦合金表現(xiàn)出了非常優(yōu)秀的形狀記憶特性和超彈性的特性[1]。鎳鈦合金的馬氏體相和奧氏體相的力學性能是完全不同的，因此相變產(chǎn)生的巨大力學性能的變化對血管支架的臨床應(yīng)用有很大的幫助。相變的起始溫度、轉(zhuǎn)變溫度對鎳鈦合金成品的機械性能至關(guān)重要，更具體地說，是轉(zhuǎn)變溫度和環(huán)境溫度之間的差異決定了性能。由于人體的環(huán)境溫度非常穩(wěn)定，因此鎳鈦合金植入物的機械性能也很穩(wěn)定，這也是鎳鈦合金在醫(yī)療應(yīng)用中性能穩(wěn)定，應(yīng)用較為廣泛的原因之一[2-3]。

2 鎳鈦合金類材料的優(yōu)異性能

2.1 形狀記憶優(yōu)良效應(yīng)

馬氏體相呈溫度較低的結(jié)構(gòu)狀態(tài)，即柔軟態(tài)且易形變；奧氏體相為溫度較高的結(jié)構(gòu)狀態(tài)，即較高強度且不易形變。馬氏體的狀態(tài)下形變，加熱至奧氏體的一種狀態(tài)后便恢復至原有形狀，應(yīng)變處于8%范圍內(nèi)。

2.2 優(yōu)良超彈性

奧氏體在較高溫度狀態(tài)下形變。應(yīng)力撤除后，材料則恢復至原有形狀。其彈性實際應(yīng)變范圍處于8%以內(nèi)，0.5%～8%應(yīng)變范圍當中，應(yīng)力基本可維持恒定狀態(tài)。在使用溫度影響之下，鎳鈦合金類材料兼顧著形狀的記憶效應(yīng)及超彈性這兩種不同特性。使用溫度對鎳鈦合金總體形狀的記憶效應(yīng)及其超彈性可產(chǎn)生直接影響。相變點以上特定溫度范圍內(nèi)，鎳鈦臺金類材料均可維持優(yōu)良的超彈性。

2.3 優(yōu)良的耐腐蝕性

鎳鈦合金類材料可促進TiO2（二氧化鈦）相應(yīng)保護層形成，相較316L 的不銹鋼，鎳鈦合金類材料更具優(yōu)良耐腐蝕性。鎳鈦合金與316L 的不銹鋼均具備局部溶解鎳（Ni）的能力。通過體外實施實驗可知，鎳鈦合金為13.05mg/d 溶解量而人體正常是200～300nag/d 攝入量。相比較于316L 的不銹鋼，鎳鈦合金自修復層面能力相對較強。

2.4 生物力學優(yōu)良相容特性

應(yīng)用于介入性醫(yī)療器械制造的傳統(tǒng)材料，包括鉆鉻合金、不銹鋼鈦等，均和人體內(nèi)部組織的生物力學呈較差相客性狀態(tài)，且呈相對有限的順應(yīng)性。其應(yīng)變率一般為1%左右范圍，伴隨外力作用，線性減少或增加趨勢明顯。人體組織當中，包含肌腱、骨骼、毛發(fā)實際應(yīng)變率均可達10%，應(yīng)變率和外力部分為非線性的一種關(guān)系，所發(fā)生形變部分外力消失過后，形變可以相對較小應(yīng)力予以復原，如此便證明了鎳鈦合金類材料有著生物力學優(yōu)良相容特性。

鎳鈦合金，作為介入性醫(yī)療器械制備材料，通常應(yīng)用至生物體內(nèi)，可滿足于力學性能基本可靠性、生物學及化學可靠性等，能夠和生物體有效相容。20 世紀70 年代初期，國內(nèi)外部分研究者便著手圍繞著鎳鈦合金實施較多醫(yī)學臨床實驗是各項研究工作。大量實踐研究結(jié)果均表明了鎳鈦合金類材料所具備生物的相容特性十分良好，便將其應(yīng)用至人工器具人體植入醫(yī)學領(lǐng)域當中，期間并未有排異反應(yīng)及炎癥反應(yīng)產(chǎn)生。通過對鎳鈦合金完全達到人體所植入物質(zhì)生物學有效測定后發(fā)現(xiàn)，其具備無致癌性、無致敏性及細胞毒性等各項優(yōu)勢。因此在血管支架實際設(shè)計領(lǐng)域當中也逐步引入鎳鈦合金這類材料，并開展更多實踐研究及設(shè)計應(yīng)用?？梢哉f，介入性醫(yī)療器械領(lǐng)域當中鎳鈦合金類材料所具備優(yōu)勢十分突出，運用發(fā)展前景較為樂觀。

3 鎳鈦支架的設(shè)計

3.1 工作原理

為了確保在人體內(nèi)對血管內(nèi)部支架變形特點可以實現(xiàn)完整模擬，需要準確了解、把握臨床當中整個支架設(shè)計過程。臨床手術(shù)實踐當中，血管內(nèi)部支架基本工作原理的詳細介紹如下。

（1）首先確認血管病變的狹窄區(qū)域，借助手術(shù)把一個導管植入人體冠狀的動脈內(nèi)部。

（2）確保外部低溫環(huán)境下壓縮定型相應(yīng)形狀記憶的合金支架維持被約束狀態(tài)，借助手術(shù)植入操作逐漸沿著導管部位植入血管相對狹窄區(qū)域，而鎳鈦合金的支架此時會被壓縮至一個相對極細的保護鞘當中。因形狀記憶的合金自身柔順性優(yōu)良，且可實現(xiàn)任意彎曲。因此其易于經(jīng)過患者皮穿刺逐步進入至冠狀動脈相應(yīng)狹窄位置。

（3）待支架到達患者血管較為狹窄相應(yīng)區(qū)域過后，便可釋放約束。因人體溫度比支架實際定型溫度較高，故支架會產(chǎn)生自動膨脹現(xiàn)象，逐步恢復至原有預先所設(shè)計好相應(yīng)形狀。整個過程當中，支架自身回復力和管壁內(nèi)部壓力因產(chǎn)生相互作用，致使最終維持良好平衡狀態(tài)，血管此時便可被支架逐步擴張至相對正常尺寸范圍，血液流通性得以有效維持。

（4）支架經(jīng)擴張過后達到相對的平衡狀態(tài)，血管當中便可取出導管以及保護鞘，原有狹窄血管相應(yīng)區(qū)域則被支架逐漸擴張至正常直徑范圍。完成手術(shù)操作過后，支架則會長期留存于人體內(nèi)部，對血管起著一定支撐作用。

處于自由狀態(tài)之下，形狀記憶的合金相變發(fā)生有四個不同的溫度轉(zhuǎn)變，即為Ms、Mf、Ms、Mf，其各自表示著馬氏體的相變開始與結(jié)束時具體溫度、奧氏體相變的開始與結(jié)束時具體溫度。通常情況下，記憶合金實際轉(zhuǎn)變溫度相互間關(guān)系為Ms＜As，溫度處于Ms＜T＜As該范圍當中，馬氏體和奧氏體不會有相變發(fā)生，其能夠共存至此溫度范圍當中。形狀記憶的合金倘若處于高溫且奧氏體完全狀態(tài)之下，所制成的支架和人體血管大小較為相似（直徑約4ram）。然后降溫處理支架，該支架則開始變形，初期因未有相變發(fā)生，以至于此結(jié)構(gòu)關(guān)系初期一段屬于直線關(guān)系，待降溫過后逐漸膨脹產(chǎn)生卸載這一過程當中，支架材料則開始有馬氏體的相變發(fā)生。相變產(chǎn)生整個過程當中，該支架材料便會處在馬氏體以及奧氏體共存的一種狀態(tài)當中，應(yīng)力應(yīng)變此時曲線所顯示出其結(jié)構(gòu)關(guān)系則是因同時存在這兩種不同晶體，以至于非線性這種關(guān)系變化產(chǎn)生，一直到結(jié)束馬氏體這種相變現(xiàn)象，材料處于低溫應(yīng)力完全馬氏體的一種狀態(tài)之中，此時支架定型過后，支架直徑則是原有所預設(shè)的直徑約一半，易于植入人體所在病變位置。那么，上述整個過程便屬于材料的形狀記憶具體產(chǎn)生過程。

支架在逐步植入人體內(nèi)部過后，人體處于一種高溫環(huán)境之下，也就是相當于加熱處理支架。但初期階段會存在熱滯現(xiàn)象，支架此時仍然處在低溫完全馬氏體的一種狀態(tài)當中，且該結(jié)構(gòu)關(guān)系此時仍然處于線性變化規(guī)律當中，一直到實際溫度準備升高至一定范圍，材料才開始有奧氏體的相變發(fā)生，血管支架原狀便開始慢慢恢復。整個卸載的過程當中，這兩種不同的晶體則同時在材料當中共存，這與前期加載過程等同，整個結(jié)構(gòu)關(guān)系此時為非線性的一種關(guān)系。那么，伴隨著實際溫度持續(xù)升高，其材料實際形狀則越為接近于原有大小形狀。結(jié)束加熱操作過程后，因存在著部分殘余的應(yīng)變，以至于支架無法完全恢復至原有形狀大小狀態(tài)。卸載整個過程便屬于形狀記憶一種消退變化過程。材料加熱處理過后，所殘余的應(yīng)變則實現(xiàn)完全恢復，以至于材料可以完全達到前期所預設(shè)相應(yīng)形狀大小。支架逐步恢復至原有的設(shè)定形狀，對狹窄血管便可起到良好支撐作用。達到治療效果。形狀記憶的合金（SMA），其自身形狀記憶的效應(yīng)相對獨特，形狀記憶基本效應(yīng)能簡單描述成處于馬氏體相低溫狀態(tài)之下，塑性變形產(chǎn)生，卸去外載狀態(tài)之下，通過加熱處理至特定的溫度，所殘余的部分應(yīng)變便會逐漸消失，再恢復至最初原有形狀。如果要阻止形狀逐步恢復這一過程，SMA 內(nèi)部便需有大回復應(yīng)力情況產(chǎn)生，該特點和奧氏體相、馬氏體相相互間產(chǎn)生相變以及逆相變關(guān)聯(lián)性大。血管支架便可以此原理為基礎(chǔ)，達到一定治療效果。

3.2 設(shè)計步驟

形狀記憶的合金材料血管內(nèi)部支架，其逐步植入至人體內(nèi)部過后，擴張階段相對關(guān)鍵，其對人體內(nèi)支架所起到支撐治療效果有著直接影響。故在該階段中，分析支架性能逐漸成為廣大研究學者們所關(guān)注重點以及焦點問題。優(yōu)良性能支架，要求有優(yōu)良生物的相容特性、均勻特性（擴張?zhí)匦裕⒅瘟Α⑤^小表面積、易彎曲相關(guān)優(yōu)勢特點，支架材料以及結(jié)構(gòu)自身特性則對以上特性均有直接影響。故支架設(shè)計往往涉及較多學科領(lǐng)域，如材料學、力學、生物學相關(guān)學科領(lǐng)域等。

伴隨著臨床對此類型支架需求持續(xù)增加，各種支架設(shè)計以及植入技術(shù)則由最初支架的植入技術(shù)不斷發(fā)展應(yīng)用開來。外科醫(yī)生因缺乏對于工程領(lǐng)域相關(guān)知識的了解，故對于支架擴張各項參數(shù)通常以一些經(jīng)驗公式以及個人經(jīng)驗來獲取。此方法對支架相關(guān)材料以及技術(shù)的廣泛推廣應(yīng)用會產(chǎn)生限制作用。動物身上如果反復用試錯方法實施支架擴張相關(guān)試驗，對支架性能最佳參數(shù)實施深入探究，效率不僅低下，且人力物力以及財力浪費嚴重。以試驗方法所獲取支架應(yīng)力應(yīng)變各項參數(shù)則難度相對較大?？梢哉f，經(jīng)具體試驗操作所獲取精度化測試數(shù)據(jù)往往相對有限，一般僅能夠獲取支架變形的試驗結(jié)果以及失效區(qū)域。

現(xiàn)階段，非線性的有限元系統(tǒng)軟件被廣泛運用至生物醫(yī)學各項器械設(shè)計以及模擬當中，屬于更具精準性以及高效性一種測試方法。以有限元這種分析方法為基礎(chǔ)，可優(yōu)化設(shè)計支架結(jié)構(gòu)、分析支架總體擴張過程、分析植入后相關(guān)疲勞壽命。有限元的分析結(jié)果能夠?qū)崿F(xiàn)對支架結(jié)構(gòu)部分應(yīng)力最大值、支架軸向徑向的變化量、塑性應(yīng)變等相關(guān)數(shù)據(jù)精準可靠性的獲取。該部分參數(shù)均可評價人體內(nèi)支架力學行為以及疲勞壽命，均屬于關(guān)鍵性數(shù)據(jù)依據(jù)或者參考。

支架完整設(shè)計過程，即為結(jié)構(gòu)設(shè)計相應(yīng)工程師借助CAD 軟件，初始設(shè)計支架結(jié)構(gòu)，把支架三維基礎(chǔ)模型交給負責結(jié)構(gòu)分析相應(yīng)工程師，實施有限元的建模和分析，再由結(jié)構(gòu)工程師模擬分析支架擴張整個過程，把所發(fā)現(xiàn)問題反饋給負責結(jié)構(gòu)設(shè)計的相應(yīng)專業(yè)工程師。而結(jié)構(gòu)設(shè)計相應(yīng)專業(yè)工程師便可實時修正并優(yōu)化處理幾何模型，經(jīng)結(jié)構(gòu)設(shè)計和力學分析，實現(xiàn)對支架模型總體優(yōu)化設(shè)計。

3.3 所需考慮要求

3.3.1 直徑變化考慮

血管支架在插入血管和在血管輸送過程中需保持一個較小直徑，而當支架到達靶病變位置時要釋放支架至適合血管的較大直徑。甚至在某些情況下，需要將支架回收至導管然后重新定位并釋放支架。在血管支架設(shè)計過程中，設(shè)計人員必須考慮小直徑下制造的特征，并擴展到預期的最大直徑。支架長度的變化和強度需要滿足臨床的需求，同時需要考慮長時間老化，包裝方式對支架形變的影響等因素，以及支架的壓握、釋放時候的摩擦力對整個支架的定位的影響，支架回收的可行性以及支架對血管的壓迫力等因素。

3.3.2 支架的加工因素考慮

支架加工制造過程中一個重要內(nèi)容是材料去除。支架通常是使用激光加工工藝制造的，該工藝會在切割面附近一定厚度的區(qū)域產(chǎn)生大量熱量，這些熱量可能會破壞原有的金相結(jié)構(gòu)。機械加工完成后，通常需要化學工藝去除對支架的表面加工所產(chǎn)生雜質(zhì)和殘留物，使支架具備一個光滑完整的表面。因此，支架設(shè)計過程必須根據(jù)加工特征設(shè)計制造尺寸，然后從每個表面去除指定數(shù)量的材料，以使特征達到某些期望的尺寸目標。

3.3.3 支架的耐腐蝕性能

由于人體內(nèi)環(huán)境是一個非常復雜的電化學環(huán)境，要求支架植入后不能有任何腐蝕，因此支架設(shè)計過程中應(yīng)當考慮支架材料的抗腐蝕性能以及加工對材料耐腐蝕性能帶來的影響。

3.3.4 支架的表面處理

為了提高鎳鈦合金支架的表面完整性以及表面質(zhì)量，需要對血管支架進行表面處理。常見的表面處理有電化學拋光，其能夠有效改善表面粗糙度，有效提高支架的光亮性和平整性。此外也有在鎳鈦合金支架表面沉積TiN/Ti 微納米膜，以提高其表面力學性能的研究報道。還在鎳鈦合金支架表面沉積氟化非晶碳膜以改善耐腐蝕性、抗細菌吸附性等特性的報道。

4 鎳鈦合金在血管支架的應(yīng)用

4.1 鎳鈦合金覆膜支架

主要用于治療胸主和腹主動脈瘤和外傷性血管病，以及中心靜脈狹窄病變等。支架主要采用鎳鈦合金制成支架骨架，以及在支架表面縫制高分子薄膜。鎳鈦合金作為骨架制成的覆膜支架的支撐強度，以及和血管貼合情況比其他材料較強，因此對于血管瘤的封堵效果更好。目前臨床使用的有美國Medronic 的Valiant 覆膜支架和Endurant 覆膜支架，COOK 公司的Zenith 血管覆膜支架，國內(nèi)的上海微創(chuàng)公司、深圳先健公司也有生產(chǎn)覆膜支架。目前大動脈覆膜支架價格仍然十分昂貴，因此國產(chǎn)化意義重大。

4.2 外周動脈血管支架

主要用于外周動脈血管狹窄。支架采用激光切割鎳鐵管材制成，屬于自膨脹血管支架。支架具有較好的支撐強度，支架貼壁性好，能與血管自然解剖形態(tài)貼合，減少了血栓形成的風險。目前臨床使用的有美國Cardis 公司SMART 支架，Metronic 的EVERFLEX 支架，BARD 的Lifestent 血管支架等。

4.3 顱內(nèi)動脈血管支架

顱內(nèi)血管的解剖結(jié)構(gòu)不同于周圍血管和心血管，主要是因為顱內(nèi)血管中膜平滑肌層和外膜較薄，血管常位于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)，為腦脊液所環(huán)繞，血管脆性大，支架輸送和置放時易于發(fā)生破裂。這要求顱內(nèi)支架柔順性優(yōu)于冠脈和外周支架。顱內(nèi)血管相對彎曲度大，特別是頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段存在多個生理彎曲，將支架放置于血管彎曲段，容易產(chǎn)生支架貼壁不良現(xiàn)象，從而誘發(fā)血栓栓塞和支架內(nèi)再狹窄。鎳鈦支架優(yōu)異的超彈性，在治療顱內(nèi)血管疾病方面體現(xiàn)出不可比擬的優(yōu)勢。主要有治療腦動脈瘤支架，其在植入后輔助彈簧圈釋放，防止彈簧圈位移；通過編制工藝制成密網(wǎng)的柱狀結(jié)構(gòu)植入腦動脈瘤處改變血流動力學輔助瘤體吸收，也有支撐球狀密網(wǎng)結(jié)構(gòu)釋放在寬頸動脈瘤內(nèi)治療腦動脈瘤。有治療腦動脈狹窄支架，首先將支架精準釋放于腦動脈狹窄處，防止動脈回彈收縮。有治療腦動脈急性血栓的支架，將支架植入血栓中，將血栓從動脈中快速取出，恢復動脈血流供應(yīng)。這些治療方式已取得非常好的循證證據(jù)，正大規(guī)模普及應(yīng)用。這些產(chǎn)品主要由美國公司生產(chǎn)供應(yīng)，國內(nèi)有同類產(chǎn)品在臨床中應(yīng)用，如微創(chuàng)醫(yī)療、博邁醫(yī)療等。

5 結(jié)語

綜上所述，鎳鈦合金類材料的優(yōu)異性能集中表現(xiàn)為形狀記憶優(yōu)良效應(yīng)、優(yōu)良超彈性。鎳鈦合金類材料不但兼顧著形狀的記憶效應(yīng)及超彈性這兩種不同特性，更有著優(yōu)良的耐腐蝕性、生物力學優(yōu)良相容特性，且還具備著無致癌性、無致敏性及細胞毒性等各項優(yōu)勢特點。鎳鈦合金尤其在血管支架當中應(yīng)用優(yōu)勢更為突出，經(jīng)科學合理的優(yōu)化設(shè)計過后，其在血管支架臨床上當中有著顯著的應(yīng)用價值。如何充分利用鎳鈦合金復雜的相變機理以及非線性超彈性力學特性，通過最佳的熱處理定型工藝優(yōu)化支架在人體中的力學性能，更為巧妙地設(shè)計出更好的治療病患的血管支架是研發(fā)人員的重點任務(wù)。