魏 博 蔣宜偉 李 娟 俞中超 羅春暉 秦大平 周玉英

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加、骨強(qiáng)度降低和骨折高發(fā)為特征的全身代謝性疾病[1]。隨著我國(guó)人口老齡化加劇，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率也在增加。高脂血癥作為脂代謝紊亂的一種疾病，其病因復(fù)雜，以血清中總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平升高或高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低為特征，能導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，多發(fā)于中老年人[2]。臨床上，高脂血癥患者常伴有骨質(zhì)疏松癥，而高脂血癥患者也可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。本文對(duì)近年來(lái)高脂血癥與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)和分析，以期拓展臨床防治思路。

一、高血脂與骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)關(guān)系

隨著人們生活水平的不斷提高，高脂血癥的發(fā)生率不斷上升。有研究顯示，超過(guò)45%的20歲及以上人群的TC水平超過(guò)200mg/ml[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率約為6.6%，患病總數(shù)達(dá)6000萬(wàn)～8000萬(wàn)，居世界首位，且骨質(zhì)疏松性骨折是骨質(zhì)疏松癥常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥[4]。美國(guó)國(guó)民健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，63%的骨質(zhì)疏松癥患者同時(shí)患有高脂血癥[5]。而高脂血癥患者可同時(shí)出現(xiàn)骨丟失和骨質(zhì)疏松性骨折，這也預(yù)示著骨質(zhì)疏松癥與高脂血癥密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)外研究均表明，骨質(zhì)疏松老年患者的高脂血癥發(fā)生率明顯高于正常人，嚴(yán)重影響了人們的健康和生活質(zhì)量。

二、高脂血癥-骨質(zhì)疏松癥關(guān)聯(lián)

1.氧化應(yīng)激：氧化應(yīng)激是指機(jī)體和細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多活性氧(reactive oxygen species，ROS)，超過(guò)自身抗氧化功能，從而導(dǎo)致氧化損傷的狀態(tài)。高脂飲食引起的高脂血癥與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。研究表明，過(guò)高的血脂水平會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)ROS大量生成，從而降低各種抗氧化酶的活性，使機(jī)體無(wú)法有效清除氧自由基，而當(dāng)氧化應(yīng)激時(shí)氧自由基又會(huì)促使脂質(zhì)氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生，但過(guò)多的脂質(zhì)氧化產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致抗氧化酶的表達(dá)進(jìn)一步下降，氧化應(yīng)激反應(yīng)亦增加[6～8]。隨著年齡的不斷增長(zhǎng)，ROS的過(guò)度生成和抗氧化防御系統(tǒng)受損加速了細(xì)胞損傷及脂質(zhì)過(guò)氧化作用，使骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病等慢性病病程加快。研究認(rèn)為，在骨質(zhì)疏松病原體的分泌中氧化應(yīng)激可能發(fā)揮作用，并對(duì)成骨細(xì)胞中的細(xì)胞成分產(chǎn)生損害，因而氧化損傷是骨質(zhì)疏松中導(dǎo)致成骨細(xì)胞形成受損的重要原因[9, 10]。上述結(jié)果提示，高血脂時(shí)脂質(zhì)氧化產(chǎn)物可促進(jìn)ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，從而抑制成骨細(xì)胞的生成，促進(jìn)骨吸收，進(jìn)而引起骨質(zhì)疏松。

2.炎性細(xì)胞因子：在許多疾病的形成與發(fā)展中炎性反應(yīng)起著關(guān)鍵作用。TC、TG、LDL-C可上調(diào)多種炎性細(xì)胞因子，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，加速疾病進(jìn)程。目前研究認(rèn)為，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hsCRP)以及單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)與高脂血癥關(guān)系密切[11]。白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、TNF-α則與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)，其通過(guò)激活或抑制RANK/RANKL/OPG、Wnt等信號(hào)通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞(osteoclast，OC)分化或抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)成骨分化等效應(yīng)，使骨吸收加強(qiáng)和骨生成減少，導(dǎo)致骨質(zhì)丟失[12]。Hu等[13]研究證實(shí)，膽固醇通過(guò)激活核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB) 信號(hào)通路，促進(jìn)IL-6、IL-1β、IL-8 等炎性細(xì)胞因子在ARPE- 19細(xì)胞中的表達(dá)?？傊?，高脂血癥可上調(diào)多種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，促使炎性反應(yīng)的發(fā)生，增強(qiáng)破骨細(xì)胞分化和骨吸收能力，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

3.基因多態(tài)性：有研究表明，載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)是一種多態(tài)性蛋白，既參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化與代謝，也通過(guò)影響維生素K的代謝速率影響骨代謝。載脂蛋白E(apolipoprotein-E，ApoE)的基因位于第19號(hào)染色體，有6種基因表型，分別是E2/2、E3/3、E4/4、E2/3、E2/4、E3/4，編碼為ApoE2、ApoE3、ApoE4[14]。Papachristou等[15]研究表明， ApoE能夠預(yù)測(cè)OP患者的骨密度，也是骨折風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物。有研究認(rèn)為，脂代謝紊亂后，Wnt信號(hào)通路發(fā)揮作用，影響骨代謝[16, 17]。已有研究證明，骨量生成的調(diào)節(jié)與ApoE在 Wnt /β-catennin信號(hào)通路兩者之間存在很大的關(guān)系，并且ApoE參與的脂代謝與過(guò)氧化物酶體增殖物受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPARγ)有著緊密的聯(lián)系，當(dāng)Wnt信號(hào)減少，PPARγ會(huì)相對(duì)抑制β-catennin，降低目的基因向骨細(xì)胞分化的誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄，偏向?qū)χ炯?xì)胞的分化[18, 19]。與之相反，當(dāng)Wnt信號(hào)高時(shí)也會(huì)阻礙脂肪細(xì)胞的分化，抑制PPARγ的興奮性，則偏向骨細(xì)胞分化。綜上所述，ApoE參與脂質(zhì)與骨代謝的調(diào)節(jié)，通過(guò)干預(yù)Wnt /β-catennin信號(hào)通路與PPARγ，引導(dǎo)調(diào)節(jié)MSCs的雙向分化，誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

4.腸道菌群：腸道菌群(gut microbiome)是人體腸道的正常微生物，也是人體內(nèi)最大的生態(tài)系統(tǒng)，它的基因組中的基因數(shù)約為人類(lèi)的150倍[20,21]。大多數(shù)臨床疾病的發(fā)生都與腸道菌群失調(diào)及代謝物失衡有很大的相關(guān)性，如肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、免疫系統(tǒng)疾病等。腸道菌群是導(dǎo)致高脂血癥發(fā)病的一大重要機(jī)制，此機(jī)制是復(fù)雜的、多因素的，主要是通過(guò)調(diào)節(jié)腸道炎癥狀態(tài)這一途徑實(shí)現(xiàn)。研究者在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，給予大鼠喂食高脂飼料，研究發(fā)現(xiàn)，不僅大鼠體質(zhì)量明顯增加，而且血漿中TC、LDL-C水平也明顯增高，隨之出現(xiàn)腸道菌群紊亂[22]。腸道菌群一旦失調(diào)，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌溶解，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)被釋放出來(lái)，細(xì)菌結(jié)構(gòu)的完整性遭到破壞，使腸道菌群改變及腸黏膜屏障受損，LPS被吸收進(jìn)入血液循環(huán)并與Toll樣受體4結(jié)合，引發(fā)并加重腸道炎性反應(yīng)。有研究表明，腸道微生態(tài)失衡會(huì)導(dǎo)致炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)[23]。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，IBD和UC患者炎性反應(yīng)被激化后，骨質(zhì)疏松和脆性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大增加[24]。因此，高脂血癥會(huì)使腸道菌群發(fā)生紊亂，并加重腸道炎癥，而炎癥的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)而會(huì)增加骨質(zhì)疏松的患病風(fēng)險(xiǎn)，但具體發(fā)生機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究。

三、高血脂對(duì)骨密度的影響

骨密度能反映單位骨體積內(nèi)骨礦磷含量的多少，對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的早期診斷和防治具有重要意義。高血脂和骨密度的關(guān)系存在一定的爭(zhēng)議，一般認(rèn)為血脂和骨密度有相關(guān)性，高血脂可導(dǎo)致骨基質(zhì)被破壞，增加骨脆性，降低骨強(qiáng)度，是骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素。Park等[25]檢測(cè)了青少年股骨頸、脊柱中骨礦物質(zhì)含量和血漿TG，發(fā)現(xiàn)血漿TG能減少骨礦物質(zhì)積聚而降低骨密度，二者呈負(fù)相關(guān)。高脂飲食引起的小鼠高膽固醇血癥會(huì)增加破骨細(xì)胞的生成，使得骨密度、骨體積分?jǐn)?shù)和骨小梁數(shù)目下降，并增寬骨小梁間距[26]。王碩等[27]研究發(fā)現(xiàn)，男性HDL與骨密度呈負(fù)相關(guān)。多元回歸分析顯示，HDL仍然與骨密度存在相關(guān)性，其機(jī)制可能是當(dāng)血清HDL濃度較高時(shí)，可用氧甾醇的相對(duì)缺乏使間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化降低[28]。張玲等[29]將原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者與健康人進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)TC、TG 和LDL-C是骨質(zhì)疏松癥誘發(fā)或加重的危險(xiǎn)因素。謝雪等[30]通過(guò)多元線性回歸模型分析血脂指標(biāo)對(duì)骨密度的影響，結(jié)果表明骨密度與TC、TG、LDL-C水平呈負(fù)相關(guān)，且與HDL-C呈正相關(guān)。對(duì)于高脂血癥并發(fā)骨質(zhì)疏松患者應(yīng)當(dāng)重視血脂水平的監(jiān)測(cè)，適時(shí)考慮適當(dāng)治療。

四、高脂血癥對(duì)骨代謝的影響

1.高脂血癥與成骨細(xì)胞：成骨細(xì)胞是單核骨形成細(xì)胞，起源于MSCs，是維持骨代謝和骨強(qiáng)度最重要的細(xì)胞[31]。高脂血癥時(shí)，過(guò)多的脂質(zhì)沉積在骨間質(zhì)空間內(nèi)，容易引起炎性反應(yīng)，引起骨滋養(yǎng)血管鈣化，加重細(xì)胞損傷，抑制成骨細(xì)胞活性，抑制骨形成[32～34]。同時(shí)血脂代謝異常造成脂質(zhì)過(guò)量沉積，骨髓呈現(xiàn)不同程度脂肪化，腔內(nèi)骨髓成分被脂肪細(xì)胞取代后刺激造血干細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化受到抑制，導(dǎo)致骨丟失和骨質(zhì)疏松[35]。因此，高脂血癥導(dǎo)致的骨代謝紊亂，易引起骨質(zhì)疏松。研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥是通過(guò)血脂和氧化脂質(zhì)中的成分對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成改變，氧化應(yīng)激反應(yīng)使得粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性下降，并會(huì)對(duì)成骨細(xì)胞分化起到刺激作用，從而引發(fā)骨質(zhì)疏松。高脂血癥患者血管中有許多氧化的脂蛋白，有研究者通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氧化的LDL在體外能抑制成骨細(xì)胞前體細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，減少骨鈣素和骨形成的表達(dá)，即高脂血癥動(dòng)物的骨髓細(xì)胞不能分化形成成骨細(xì)胞，表明氧化的脂蛋白顯著影響成骨細(xì)胞的分化與功能。另有研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇飲食顯著降低了成骨細(xì)胞標(biāo)志物(即堿性磷酸酶和骨鈣素)的血清濃度。此外，外源性膽固醇抑制成骨細(xì)胞分化，生理的內(nèi)源性膽固醇是Hedgehog(Hh)信號(hào)介導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞成骨反應(yīng)所必需的，這表明膽固醇在調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化和激活Hh通路方面具有雙重作用。

2.高脂血癥與破骨細(xì)胞：破骨細(xì)胞是源自單核干細(xì)胞系的大型多核細(xì)胞，負(fù)責(zé)骨吸收，其分化需要巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)和核因子κB受體活化因子配體(nuclear factor κB receptor activator ligand,RANKL)。有研究表明，高脂血癥會(huì)過(guò)度促進(jìn)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性，從而增加骨轉(zhuǎn)換率，加速骨質(zhì)疏松的發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)，高脂肪條件下會(huì)明顯抑制骨再生，脂質(zhì)過(guò)氧化物相關(guān)產(chǎn)物存在于骨髓中，而從中提取的破骨細(xì)胞前體擁有更大的潛能，這進(jìn)一步表明高脂血癥使破骨細(xì)胞的骨吸收增強(qiáng)、骨骼強(qiáng)度降低，增加骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)。遺傳學(xué)研究顯示，破骨細(xì)胞相關(guān)基因c-fos和TRAP在高脂血癥小鼠中高表達(dá)。小鼠的高脂肪飲食也增加了它們的血清膽固醇水平，導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)量增加并最終降低小鼠的骨礦物質(zhì)密度，這表明破骨細(xì)胞在膽固醇誘導(dǎo)的骨質(zhì)流失中起重要作用。以上均提示高脂血癥可刺激機(jī)體產(chǎn)生破骨細(xì)胞因子，激活RANKL通路，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞基因的表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和成熟。

五、他汀類(lèi)降脂藥物與骨質(zhì)疏松癥

他汀類(lèi)藥物是臨床常用的降脂用藥，可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶活性，減少肝臟中膽固醇的合成。同時(shí)，他汀類(lèi)藥物還可以激活成骨細(xì)胞，刺激骨形成、增加骨密度，顯著降低骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生率。有研究者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到辛伐他汀可改善OP大鼠相關(guān)炎性細(xì)胞因子及血清生化指標(biāo)，證實(shí)辛伐他汀可通過(guò)BMP-2/Smads信號(hào)通路促進(jìn)OP大鼠模型MSCs向成骨細(xì)胞分化。也有研究者通過(guò)離體實(shí)驗(yàn)也已證實(shí)辛伐他汀可促進(jìn)MSCs的成骨分化，辛伐他汀可通過(guò)促進(jìn)成骨關(guān)鍵基質(zhì)蛋白骨鈣素和Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)來(lái)影響骨代謝。有研究者對(duì)6660例髖部骨折病例和33274例對(duì)照病例進(jìn)行回顧性臨床研究，發(fā)現(xiàn)服用他汀類(lèi)藥物可以降低髖部骨折發(fā)生率，兩者之間存在量效關(guān)系。

有研究顯示，辛伐他汀通過(guò)調(diào)節(jié)自噬通量改善大鼠高膽固醇飲食引起的頜骨微觀結(jié)構(gòu)缺陷，說(shuō)明他汀類(lèi)藥物可修復(fù)高脂血癥引起的骨缺損。除了常用的他汀類(lèi)降脂藥物對(duì)骨代謝的有益作用外，研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑西格列汀可以通過(guò)抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨分化，從而緩解卵巢切除小鼠骨量的丟失。Dai等研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物與鎂離子組合阻止破骨細(xì)胞形成和骨吸收，顯著減輕了高脂肪飲食喂養(yǎng)小鼠的骨小梁丟失。此外，這種組合還降低了膽固醇的肝細(xì)胞合成，并抑制了前破骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬肽酶13(Mmp13)mRNA的表達(dá)。有研究將20(S)-羥基膽固醇和辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用協(xié)同增強(qiáng)BMSC的成骨分化。以上兩者都是利用他汀類(lèi)藥物促進(jìn)了骨再生。上述研究表明，他汀類(lèi)藥物通過(guò)促進(jìn)骨形成或減少骨吸收，從而延緩骨質(zhì)流失，降低骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)骨代謝有正向作用。

六、展 望

高脂血癥通過(guò)一系列分子作用機(jī)制，使骨代謝紊亂，加速骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展，對(duì)骨質(zhì)疏松病理生理過(guò)程進(jìn)展至關(guān)重要。已有研究證實(shí)，高脂血癥可使成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的生成和活性受到影響，但其影響骨代謝相關(guān)細(xì)胞內(nèi)分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制尚不完全清楚，需進(jìn)一步研究。此外，許多研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物的抗骨質(zhì)疏松作用，并得到了大多數(shù)動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的支持。然而，在人體研究中，他汀類(lèi)藥物與骨代謝之間的關(guān)聯(lián)尚不明確，可能需要在更大人群中進(jìn)行流行病學(xué)研究和藥物研究，以期為臨床提供更堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。綜上所述，高脂血癥對(duì)骨代謝影響的研究已經(jīng)取得一些進(jìn)展，進(jìn)一步了解它們之間的相關(guān)性和分子機(jī)制，將有助于加深對(duì)高脂血癥與骨質(zhì)疏松臨床關(guān)系的認(rèn)識(shí)，從而為骨代謝疾病患者提供多種防治措施。