吳靜依 李鵬飛②

2017 年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）和 美 國(guó) 心 臟 病 協(xié) 會(huì)（American Heart Association，AHA）聯(lián)合發(fā)布了新版高血壓診療指南（ACC/AHA 指南）。這一指南廣泛下調(diào)了高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)、降壓治療的適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)和降壓治療的達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。由于可能存在對(duì)于高血壓的“過度診斷”和“過度治療”（也即過度醫(yī)療化），新版指南一經(jīng)發(fā)布即在學(xué)術(shù)界引發(fā)了廣泛的爭(zhēng)議和討論。由于利益相關(guān)性較強(qiáng)，制藥企業(yè)時(shí)常面臨販賣疾病和推動(dòng)過度醫(yī)療的質(zhì)疑。本研究將以高血壓為例，系統(tǒng)性地探討制藥企業(yè)在疾病醫(yī)療化進(jìn)程中的角色，及其所產(chǎn)生的積極或消極影響。

1 高血壓的醫(yī)療化

1999 年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine，NEJM）的一篇題為《50 年前的今天》短文，回顧了1945 年富蘭克林 · 羅斯?？偨y(tǒng)逝世時(shí)的新聞報(bào)道-被白宮醫(yī)生描述逝于“晴天霹靂”的致死性腦出血[1]。然而，早在1937 年羅斯福的血壓就出現(xiàn)了162/98mmHg的記錄；1941 年出現(xiàn)了188/105mmHg 的記錄；直至1945 年他出現(xiàn)劇烈頭痛時(shí)，血壓已經(jīng)高達(dá)300/190mmHg。為什么羅斯福在長(zhǎng)達(dá)8 年的時(shí)間內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)如此之高的血壓，還被醫(yī)學(xué)專業(yè)人士認(rèn)為出現(xiàn)致命性腦出血是“晴天霹靂”呢？這與在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷程中，對(duì)于高血壓的認(rèn)知有關(guān)，本質(zhì)上也就是高血壓的醫(yī)療化進(jìn)程。

目前學(xué)術(shù)界對(duì)于醫(yī)療化這一術(shù)語并沒有一個(gè)統(tǒng)一、通用的確切定義。實(shí)際上，由于過度醫(yī)療化這一現(xiàn)象的存在，對(duì)于醫(yī)療化的定義與認(rèn)識(shí)較易帶有負(fù)面色彩。如在一些文獻(xiàn)中，醫(yī)療化（medicalization）被定義為“將一個(gè)正常的生理過程或行為醫(yī)學(xué)化”[2]。文獻(xiàn)中對(duì)于醫(yī)療化的定義較為客觀、中性的是Conrad[3]提出的醫(yī)療化定義“以醫(yī)學(xué)術(shù)語界定，使用醫(yī)學(xué)語言描述，基于醫(yī)學(xué)框架理解，或使用醫(yī)學(xué)干預(yù)進(jìn)行治療，即為醫(yī)療化”。這一定義并未賦予醫(yī)療化任何負(fù)面的含義。

高血壓的醫(yī)療化則是一個(gè)曲折的過程。在1945 年時(shí)，醫(yī)學(xué)界普遍并不認(rèn)為高血壓是一種會(huì)導(dǎo)致不良臨床結(jié)局的疾病。相反，當(dāng)時(shí)多數(shù)的醫(yī)生認(rèn)為，高血壓對(duì)于保持血液通過硬化的血管進(jìn)入重要器官是非常必要的。例如，當(dāng)時(shí)知名的心血管專家Paul White 醫(yī)生在心臟病經(jīng)典的教科書中寫到：“在目前的知識(shí)體系中，針對(duì)高血壓的治療是困難的、近乎無效的……即使存在有效的治療手段，也不應(yīng)該干預(yù)高血壓，因?yàn)檫@是重要的代償機(jī)制”[1]。也即，在當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)界，并未將高血壓定義為疾病，或者并未將其醫(yī)療化。在羅斯福逝世3 年后，美國(guó)弗萊明翰心臟研究（Framingham Heart Study，F(xiàn)HS）正式啟動(dòng)，在其后的10 余年時(shí)間內(nèi)，其研究圍繞高血壓對(duì)于心血管疾病、腦卒中等不良臨床預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)提供了大量的科學(xué)證據(jù)。隨后有大量的隊(duì)列研究和臨床試驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)高血壓對(duì)于個(gè)體健康的危害以及降壓治療對(duì)于降低健康風(fēng)險(xiǎn)的獲益[4]。醫(yī)學(xué)界才逐漸認(rèn)識(shí)到，高血壓并不是生理現(xiàn)象，而應(yīng)該將其定義為疾病，并應(yīng)用藥物進(jìn)行干預(yù)。高血壓由此正式進(jìn)入醫(yī)療化。

2 制藥企業(yè)在醫(yī)療化中的積極影響

隨著高血壓的醫(yī)療化，醫(yī)學(xué)界對(duì)于降壓治療的研究逐漸增加，而在1945 年前后醫(yī)學(xué)界尚缺乏有效的降壓藥物。高血壓的醫(yī)藥化進(jìn)程由此啟動(dòng)。醫(yī)藥化可以看作是醫(yī)療化的延伸概念，是醫(yī)療化的結(jié)果或是其中的一個(gè)亞類。醫(yī)藥化（pharmaceuticalization）具體可定義為“不僅將某種現(xiàn)象視為醫(yī)學(xué)問題，而且認(rèn)為需要應(yīng)用藥物治療”[5]。而制藥企業(yè)則在高血壓從醫(yī)療化向醫(yī)藥化推進(jìn)的過程中發(fā)揮著重要的作用。

高血壓的醫(yī)療化與相應(yīng)治療藥物的缺乏共同促進(jìn)了制藥企業(yè)對(duì)于降壓藥物的興趣，進(jìn)而推動(dòng)了多種有效降壓藥物的出現(xiàn)。例如，20 世紀(jì)60 年代的利尿劑、70 年代的β 受體拮抗劑、80 年代的鈣離子通道阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、90 年代的血管緊張素受體拮抗劑等降壓藥物相繼出現(xiàn)。高血壓的醫(yī)藥化及其有效治療方法的涌現(xiàn)隨即推動(dòng)了政府對(duì)于高血壓的宣傳與管理工作。1972 年美國(guó)政府開展“全國(guó)高血壓教育項(xiàng)目”，向醫(yī)務(wù)工作者和公眾宣傳高血壓的危害以及降壓治療的獲益。與此同時(shí)，制藥企業(yè)為拓展藥物市場(chǎng)也開展了一系列高血壓疾病的宣傳和降壓治療的推廣活動(dòng)。時(shí)至今日，高血壓已經(jīng)是醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)領(lǐng)域和熱點(diǎn)領(lǐng)域，相關(guān)研究證據(jù)不斷涌現(xiàn)，相關(guān)臨床診療指南也在持續(xù)發(fā)布和更新。諸多知名的制藥企業(yè)都有自己的降壓藥物品種，并且成為重要的經(jīng)濟(jì)收入來源。政府和制藥企業(yè)對(duì)高血壓及降壓治療的宣傳無形中為高血壓的“醫(yī)療化”起到了正面的推動(dòng)作用。根據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心的數(shù)據(jù)，從20 世紀(jì)70 年代中期開始，美國(guó)一般人群中心血管疾病和腦卒中的發(fā)病率呈現(xiàn)顯著的持續(xù)下降趨勢(shì)[6]。這充分體現(xiàn)了高血壓的合理“醫(yī)療化”與“醫(yī)藥化”，制藥企業(yè)的合理積極參與對(duì)于人群健康帶來的獲益。

3 制藥企業(yè)在醫(yī)療化中的辯證角色

ACC 和AHA 于2017 年聯(lián)合發(fā)布的新版高血壓診療指南對(duì)高血壓的診斷、治療適應(yīng)證和治療達(dá)標(biāo)值做了廣泛調(diào)整。具體內(nèi)容包括：（1）下調(diào)了高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)。從以往的140/90mmHg 下調(diào)為130/80mmHg；（2）下調(diào)了降壓治療的適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)。60 歲～65 歲以上老人其治療適應(yīng)證從血壓≥150/90mmHg 下調(diào)為≥140/90mmHg，65 歲以上老人其治療適應(yīng)證下調(diào)為≥130/80mmHg，增加了血壓≥130/80mmHg 且已有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）史 或ASCVD 10 年 預(yù) 測(cè)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)＞10%作為高血壓治療適應(yīng)證之一；（3）下調(diào)了降壓治療達(dá)標(biāo)值。降壓治療的達(dá)標(biāo)值不再區(qū)分人群與基礎(chǔ)血壓值，統(tǒng)一下調(diào)為130/80 mmHg。一項(xiàng)發(fā)表在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（The British Medical Journal，The BMJ）的權(quán)威研究證據(jù)顯示，按照ACC/AHA 新版指南定義，美國(guó)和中國(guó)45 歲～75 歲人群中的高血壓患者將會(huì)分別增加26.8%和45.1%；此外在美國(guó)和中國(guó)將會(huì)相應(yīng)新增750 萬和5 530 萬患者需要接受降壓治療，同時(shí)會(huì)新增1 390 萬和3 000 萬患者需要接受強(qiáng)化降壓治療[7]。新版指南可能給醫(yī)療衛(wèi)生體系帶來巨大的高血壓診療負(fù)擔(dān)引發(fā)了不同學(xué)術(shù)組織關(guān)于過度醫(yī)療化的廣泛討論和批評(píng)。

美國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生改進(jìn)研究所將過度醫(yī)療化（over-medicalization）定義為“無視科學(xué)合理性和患者意愿，基于過時(shí)的醫(yī)療習(xí)慣、供應(yīng)導(dǎo)向行為和對(duì)科學(xué)的漠視，強(qiáng)制患者接受無用的醫(yī)療服務(wù)”[8]。學(xué)術(shù)界對(duì)ACC/AHA 新版診療指南可能引起高血壓過度醫(yī)療化的質(zhì)疑主要包括：（1）下調(diào)高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將原來的低風(fēng)險(xiǎn)人群定義為高血壓患者，導(dǎo)致患者被置于疾病標(biāo)簽的心理壓力中[9-10]。（2）推薦沒有充分證據(jù)支持獲益的人群接受降壓治療或強(qiáng)化降壓治療，使患者暴露于過度治療的潛在副作用。例如，僅基于 美 國(guó) 的 收 縮 壓 干 預(yù) 試 驗(yàn) 項(xiàng) 目（Systolic Blood Pressure Intervention Trial，SPRINT）的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)在未合并糖尿病的心血管疾病高?；颊咧杏^察到了強(qiáng)化降壓治療能夠獲益，ACC/AHA 新版指南即對(duì)于強(qiáng)化降壓治療的推薦進(jìn)行了廣泛修訂；但實(shí)際上，不少在合并糖尿病或心血管疾病的中低危人群中開展的相關(guān)研究并未觀察到強(qiáng)化降壓的獲益[7]。（3）指南采納的研究證據(jù)在患者對(duì)于降壓治療的意愿以及降壓治療可能導(dǎo)致的副作用方面存在顯著的低估現(xiàn)象[11]。（4）上述低風(fēng)險(xiǎn)人群與無充分證據(jù)接受降壓治療的人群，其過度醫(yī)療化可能會(huì)分散高風(fēng)險(xiǎn)人群的診療資源，而高風(fēng)險(xiǎn)人群的診療則可以帶來更高的健康收益。

盡管新版高血壓診療指南對(duì)診療標(biāo)準(zhǔn)的下調(diào)可能會(huì)引起高血壓的過度醫(yī)療化，由此給個(gè)體健康和醫(yī)療體系帶來一系列負(fù)面影響，過度醫(yī)療化卻無疑會(huì)給制藥企業(yè)帶來巨大的商業(yè)利益。ACC/AHA 新版診療指南是由非常權(quán)威的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)布的，在參與指南制定的機(jī)構(gòu)中也并未見到制藥企業(yè)的身影，然而該指南的制定仍然可能會(huì)受到制藥企業(yè)的潛在影響。具體來講，指南制定的依據(jù)主要為臨床試驗(yàn)，而大部分高質(zhì)量的、關(guān)于降壓治療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)均由制藥企業(yè)資助，這與隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的高昂花費(fèi)有很大關(guān)系。一項(xiàng)來自德國(guó)的實(shí)例研究[12]基于專家評(píng)審的方法調(diào)查制藥企業(yè)對(duì)指南制定的影響，結(jié)果顯示研究關(guān)注的兩種藥物相關(guān)指南的制定中，都顯示出了制藥企業(yè)的操縱和影響，而這些指南均來自權(quán)威的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)。此外，該研究也顯示盡管80%～100%的指南均宣稱不存在利益沖突，但如果關(guān)注參與指南撰寫的作者，則高達(dá)90%的作者均與制藥企業(yè)存在經(jīng)濟(jì)關(guān)聯(lián)。另一項(xiàng)來自美國(guó)的研究基于文獻(xiàn)系統(tǒng)綜述了解假性成癮這一現(xiàn)象的醫(yī)療化傾向[13]。假性成癮是20 世紀(jì)末美國(guó)阿片類藥物濫用導(dǎo)致的患者感覺疼痛治療不足而非藥物成癮的一種現(xiàn)象。假性成癮實(shí)際上是疼痛過度醫(yī)療化的負(fù)面結(jié)果之一。該項(xiàng)研究結(jié)果顯示，近半數(shù)假性成癮相關(guān)的研究聲明了制藥企業(yè)的資助，支持假性成癮應(yīng)當(dāng)醫(yī)療化的研究中近1/3 的研究接受了制藥企業(yè)的資助，而質(zhì)疑假性成癮醫(yī)療化的合理性的研究則均未表示有接受制藥企業(yè)的資助。

由于過度醫(yī)療化可能帶來的巨大利益，制藥企業(yè)或有意或無意地過度參與一定程度上推動(dòng)了疾病的過度醫(yī)療化。例如，制藥企業(yè)在藥物推銷過程中可能會(huì)不自覺地夸大疾病的嚴(yán)重性和發(fā)生率；或夸大藥物的適用范圍與安全性，低估其副作用；或?qū)⒄５纳憩F(xiàn)象（如禿頂）、疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素（如骨質(zhì)疏松）、個(gè)人或社會(huì)問題（如社交恐懼癥）等非醫(yī)療問題醫(yī)療化[14]。而在人群對(duì)健康的關(guān)注度日益增加的大背景下，此類藥物推銷行為進(jìn)一步推動(dòng)了過度醫(yī)療化進(jìn)程[15]。由此不難理解為什么精神學(xué)領(lǐng)域是當(dāng)今過度醫(yī)療化的重災(zāi)區(qū)。上述過度醫(yī)療化現(xiàn)象中，后兩種現(xiàn)象又可以被稱為販賣疾病或制造疾病。販賣疾?。╠isease mongering）最早在1992 年由美國(guó)一位醫(yī)學(xué)新聞工作者Lynn Payer 提出，可以被定義為“為了經(jīng)濟(jì)利益而擴(kuò)大疾病的診斷范圍”[16]。西班牙的一項(xiàng)研究詳細(xì)探討了制藥企業(yè)如何借助于臨床試驗(yàn)間接導(dǎo)致了高膽固醇作為販賣疾病對(duì)象的過程[17]。高膽固醇作為心血管疾病的明確危險(xiǎn)因素，于19 世紀(jì)60 年代即受到制藥業(yè)關(guān)注，制藥企業(yè)開始嘗試研發(fā)降低膽固醇的相關(guān)藥物。但由于缺乏明確的臨床癥狀或相關(guān)指標(biāo)，醫(yī)療領(lǐng)域?qū)τ诟吣懝檀嫉脑\斷閾值并沒有確切定義，因此相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)并未獲得明顯的健康受益。1985 年，洛伐他汀在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)對(duì)于遺傳性高膽固醇人群（有明確的病理機(jī)制）有明確的臨床療效，這一結(jié)果為制藥企業(yè)研發(fā)降低膽固醇藥物提供了突破口。此后從1986 年～1997 年，降低膽固醇藥物的相關(guān)臨床試驗(yàn)中高膽固醇的診斷閾值從240mg/dL 不斷下降至100mg/dL，制藥企業(yè)也由此將降低膽固醇藥物的適應(yīng)證人群不斷擴(kuò)大。

NEJM 前任總編輯Marcia Angell 就曾在其著作《制藥業(yè)的真相》一書中論述了制藥企業(yè)在推動(dòng)疾病過度醫(yī)療化和販賣疾病中的影響，在作者看來，過度醫(yī)療化與販賣疾病已經(jīng)讓我們變成了一個(gè)用藥過度的社會(huì)，制藥企業(yè)通過偽裝成后續(xù)醫(yī)學(xué)教育的推廣給醫(yī)療領(lǐng)域的從業(yè)者和研究者灌輸藥物信息；患者也被制藥業(yè)的廣告進(jìn)行了很好的教育，經(jīng)過教育后，患者如果離開醫(yī)生辦公室的時(shí)候沒有得到藥物處方，則會(huì)認(rèn)為醫(yī)生沒有盡到職責(zé)，結(jié)果就是許多本來可以用其他更好的方式治療的患者都選擇了使用藥物。高血壓的過度醫(yī)療化結(jié)果，可能正與上述制藥企業(yè)推動(dòng)的過度醫(yī)療化結(jié)果類似，導(dǎo)致人群健康損害，降低醫(yī)療資源的綜合效用。由此可見，制藥企業(yè)在醫(yī)療化進(jìn)程中的角色存在一定的辯證性：制藥企業(yè)的合理積極參與推動(dòng)合理醫(yī)療化，由此帶來健康獲益；而由利益驅(qū)動(dòng)的制藥企業(yè)的過度參與導(dǎo)致的過度醫(yī)療化不僅會(huì)減少已有的健康獲益，而且可能會(huì)導(dǎo)致健康損害。

4 醫(yī)療化治理

醫(yī)療化本身作為一個(gè)中性概念，適度則有益，過度則有害。為了人群健康獲益的最大化，我們應(yīng)采取合理的醫(yī)療化治理手段，促進(jìn)制藥企業(yè)在推動(dòng)合理醫(yī)療化中的積極作用，而盡可能抑制其推動(dòng)過度醫(yī)療化而導(dǎo)致的負(fù)面影響。

醫(yī)療化治理的首要任務(wù)應(yīng)是明確合理醫(yī)療化的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，幫助制藥企業(yè)在參與醫(yī)療化過程中把握合適的平衡度。1989 年，美國(guó)生物倫理學(xué)專家Beauchamp 和Childress在《生物醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則》一書中首次提出并論證了四大生命倫理原則：尊重自主原則、不傷害原則、有利原則和公正原則，這四大原則已經(jīng)得到國(guó)際倫理學(xué)界的廣泛認(rèn)可和接受[18]。合理醫(yī)療化的評(píng)估應(yīng)首先符合上述四大倫理原則。此外，波蘭華沙大學(xué)生物倫理學(xué)家Kaczmarek 教授[16,19]也對(duì)合理醫(yī)療化的評(píng)估提出了三大標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜合考慮某種現(xiàn)象醫(yī)療化后的危害性、充分性、有效性和安全性，評(píng)估其醫(yī)療化的綜合效益；（2）基于醫(yī)療化證據(jù)是否有相應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制支持，評(píng)估其醫(yī)療化的合理性；（3）評(píng)估醫(yī)療化的研究證據(jù)是否綜合考慮到人群的異質(zhì)性。

基于上述合理醫(yī)療化的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，可制定相應(yīng)醫(yī)療化治理政策與措施，促進(jìn)制藥企業(yè)在推動(dòng)合理醫(yī)療化中的積極作用。首先，政府應(yīng)制定相應(yīng)政策鼓勵(lì)并監(jiān)督制藥企業(yè)按照上述標(biāo)準(zhǔn)開展相關(guān)醫(yī)藥研發(fā)和市場(chǎng)推廣工作，以避免制藥企業(yè)基于利益驅(qū)動(dòng)而造成疾病的過度醫(yī)療化與醫(yī)藥化。其次，為了解決疾病醫(yī)療化和醫(yī)藥化相關(guān)指南的研究證據(jù)所來源的臨床試驗(yàn)主要由制藥企業(yè)資助，因而與制藥企業(yè)存在利益相關(guān)性的困境，應(yīng)制定一系列臨床試驗(yàn)結(jié)果和臨床指南的發(fā)布規(guī)范，盡可能保障臨床診療指南制定過程的客觀、獨(dú)立、公正和科學(xué)可靠性[16]。例如，要求公開臨床研究的數(shù)據(jù)，保證其研究證據(jù)能夠接受獨(dú)立的評(píng)估；要求如實(shí)注明研究的可能利益沖突關(guān)系；要求相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及組織在實(shí)施新版指南前應(yīng)嚴(yán)格評(píng)估其對(duì)目標(biāo)人群可能帶來的綜合影響[20]。盡管已有一些相關(guān)措施落地實(shí)踐，但距離達(dá)到推動(dòng)合理醫(yī)療化的目標(biāo)仍有巨大的挑戰(zhàn)。

5 結(jié)語

制藥企業(yè)是醫(yī)療行業(yè)發(fā)展的重要一環(huán)，制藥企業(yè)的合理積極參與對(duì)于推動(dòng)適度醫(yī)療化尤為關(guān)鍵。由于制藥企業(yè)與過度醫(yī)療化存在一定的利益關(guān)聯(lián)，正確驅(qū)動(dòng)制藥企業(yè)致力于基于證據(jù)，而非基于利益的醫(yī)療化，規(guī)范制藥企業(yè)在醫(yī)療化進(jìn)程中的角色，需要政府、學(xué)術(shù)研究者、臨床從業(yè)者和制藥企業(yè)的共同參與和努力。許多疾病的醫(yī)療化確實(shí)為人類的健康和長(zhǎng)壽做出了重要貢獻(xiàn)，然而任何一種醫(yī)療化都有其平衡范圍，只有在適合的時(shí)間、針對(duì)適合的人群、保證適合的用量和使用途徑，疾病的醫(yī)療化才能顯示出最大化的正面效應(yīng)。