張雪薇，袁晶晶，王瑞平△

1南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

骨是僅次于肝、肺的最常見的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移部位［1-2］，其轉(zhuǎn)移通常發(fā)生于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌和腎癌，而在其他實(shí)體瘤，如黑色素瘤、胃腸道腫瘤、頭頸部腫瘤中的發(fā)生率也在逐步上升［3］。骨轉(zhuǎn)移引發(fā)的癌痛及骨相關(guān)事件不僅對(duì)患者造成嚴(yán)重的身心打擊［4］，而且成為晚期腫瘤患者的重要死因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用放化療、靶向治療、雙磷酸鹽類藥物等對(duì)抗骨轉(zhuǎn)移，或使用手術(shù)、止痛藥等對(duì)癥治療，但通常難以取得理想療效。近年來，大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)中醫(yī)藥可抗骨轉(zhuǎn)移、緩解骨痛、提高患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間等［5］，其中以腎虛為基礎(chǔ)，以補(bǔ)腎為主要治療原則的理論逐漸發(fā)展，并獲得較大進(jìn)展。

1 骨轉(zhuǎn)移病機(jī)及治則

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于腫瘤的發(fā)生發(fā)展提出了新的理論，即“種子-土壤”學(xué)說，種子即癌癥基因或癌細(xì)胞，土壤即腫瘤微環(huán)境［6］。研究發(fā)現(xiàn)，微環(huán)境是由癌細(xì)胞和其周圍的基質(zhì)相互作用而形成的［7-9］，能夠誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［10］。由于微環(huán)境的改變激活原位基因，就像種子找到適合的土壤，癌基因便在“土壤”的滋養(yǎng)下成長(zhǎng)，生成癌腫，又由于其他靶器官靶組織環(huán)境的變化，誘導(dǎo)“種子”侵襲、轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移正是由于多種機(jī)制作用下發(fā)生骨微環(huán)境改變，出現(xiàn)骨形成與吸收的失衡，為“種子”提供適宜的生長(zhǎng)“土壤”，從而使得癌細(xì)胞在此處增殖［11-12］。此學(xué)說與中醫(yī)“邪之所湊，其氣必虛”理論不謀而合，中醫(yī)認(rèn)為癌病的形成源于人體正氣不足，氣滯、痰濁、瘀血內(nèi)生，形成所謂的適合“種子”生長(zhǎng)的“惡性土壤”，從而誘發(fā)癌毒。同樣轉(zhuǎn)移病灶的產(chǎn)生也離不開“正虛邪實(shí)”的基本病機(jī)，由于轉(zhuǎn)移部位虛損，癌毒易流注于此處?！夺t(yī)學(xué)入門》曰：“腎主骨，勞傷腎水，不能榮骨而為腫曰骨瘤?！保?3］《靈樞·刺節(jié)真邪》篇對(duì)“骨疽”敘述為“虛邪之入于身也深，寒與熱相搏，久留而內(nèi)著，寒勝其熱，則骨疼肉枯……有所結(jié)，深中骨，氣因于骨，骨與氣并，日以益大，則為骨疽?！保?4］由此可見，骨為腎之合，骨之生長(zhǎng)發(fā)育均賴于腎精濡養(yǎng)，若腎虛髓空，無力養(yǎng)骨，恰逢癌病已患，便易被癌毒覬奪，形成骨轉(zhuǎn)移。癌毒占據(jù)后不斷耗傷局部氣血，使得已虛之腎精愈虧，骨失養(yǎng)而筋不強(qiáng)，則易發(fā)生病理性骨折、肢體癱瘓等；痰濁、瘀血、癌毒阻滯經(jīng)絡(luò)，腎虛而不榮作痛，邪壅而不通作痛，均發(fā)為骨痛。

劉偉勝教授根據(jù)“腎主骨生髓”觀點(diǎn)提出骨轉(zhuǎn)移病機(jī)在于腎精不足，治療重點(diǎn)在于益腎填髓，遣方用藥以補(bǔ)骨脂、淫羊藿、續(xù)斷、杜仲等溫腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨，以菟絲子、女貞子、墨旱蓮、生地黃等滋腎陰、益腎精［15］，并強(qiáng)調(diào)在易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤早中期應(yīng)酌情使用補(bǔ)腎之品，達(dá)到預(yù)防的目的，若是等到骨轉(zhuǎn)移灶形成，則腎虛已甚，骨骼筋脈損傷已成，腫塊局部痰瘀壅滯，氣血不行，藥劑難達(dá)病所，而使療效減半。王祥麒教授認(rèn)為，腫瘤骨轉(zhuǎn)移主要病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，本為腎虛，標(biāo)為痰瘀寒毒，且腎虛多兼脾胃虧虛，因此應(yīng)益腎與補(bǔ)脾同用，使先后天相資。此外，王祥麒教授提出，陰陽(yáng)虛損存在先后順序，即陰虛在前，陽(yáng)虛為后，最后發(fā)展為陰陽(yáng)兩虛。在方劑的選擇上應(yīng)以六味地黃丸為基礎(chǔ)，滋補(bǔ)肝腎，并靈活配伍補(bǔ)陽(yáng)、益陰藥，意在陰中求陽(yáng)，以陽(yáng)助陰［16］。曹建雄教授強(qiáng)調(diào)肝腎同補(bǔ)，他認(rèn)為中老年人易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，是由于年老而陰氣自半，陰氣者多為肝腎之陰，乙癸同源，精血同生，因此當(dāng)重視補(bǔ)肝、益腎相結(jié)合［17］。徐振曄教授認(rèn)為，扶正除了補(bǔ)腎強(qiáng)骨，還應(yīng)配合益氣養(yǎng)血，并辨證運(yùn)用化痰濁、袪瘀血、抗癌毒等治法。經(jīng)過多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出骨痛靈方，用于骨轉(zhuǎn)移患者，常常效如桴鼓。徐教授還重視辨病，根據(jù)原發(fā)癌不同的病理特征，在補(bǔ)腎基礎(chǔ)上采用其他不同的治法。如肺癌骨轉(zhuǎn)移患者以脾肺氣虛、肺腎兩虧多見，依據(jù)培土生金和金水相生原則，治法應(yīng)側(cè)重對(duì)肺脾腎三臟的補(bǔ)益；而乳腺癌及肝癌骨轉(zhuǎn)移的患者多以肝氣郁結(jié)、肝腎陰虧為主要病機(jī)，故治療時(shí)多用疏肝理氣、滋補(bǔ)肝腎之品［18-19］。

由此可見，從古至今醫(yī)家們對(duì)于骨轉(zhuǎn)移病機(jī)的理解基本一致，即本虛標(biāo)實(shí)，以腎虛為本，痰、瘀、毒等為標(biāo)。因此治療時(shí)既要重視對(duì)腎的補(bǔ)益，分清腎之陰陽(yáng)虛損偏重，又要將陰陽(yáng)整體看待，并結(jié)合調(diào)補(bǔ)肺脾肝等其他臟腑，以肝血養(yǎng)腎精，以脾氣助腎氣，以肺陰滋腎陰，同時(shí)用分病論治的思想，對(duì)不同的腫瘤骨轉(zhuǎn)移辨證論治。

2 從腎論治骨轉(zhuǎn)移臨床研究

倪雪莉等［20］將古方圣愈湯加味（全方脾腎雙補(bǔ)，氣血精共養(yǎng)）聯(lián)合大分割放療應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果圣愈湯聯(lián)合大分割放療可有效緩解患者疼痛，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。

OPG-RANKL-RANK信號(hào)系統(tǒng)是調(diào)節(jié)骨代謝的關(guān) 鍵 途 徑［21-22］，核因 子κB受 體活 化 因子 配 體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲力與遷移力，因此成為研究骨轉(zhuǎn)移的一條重要信號(hào)通路。獨(dú)活寄生湯源于孫思邈的《備急千金要方》，能夠補(bǔ)肝腎氣血、除風(fēng)濕止痛，現(xiàn)代藥理研究表明其具有抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、解熱作用［23］，常用于治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕、腰椎間盤突出等骨相關(guān)疾病［24-25］。吳衍偉等［26］選取乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，治療組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上以獨(dú)活寄生湯口服，檢測(cè)患者的外周血骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）和RANKL濃度，并記錄骨相關(guān)事件的發(fā)生情況和生命質(zhì)量狀況。結(jié)果顯示采用中藥干預(yù)的患者OPG表達(dá)上調(diào)，RANKL濃度下降，骨相關(guān)事件發(fā)生率及生命質(zhì)量較對(duì)照組均有明顯優(yōu)勢(shì)。

王立芳等［27］研究表明，徐振曄教授經(jīng)驗(yàn)方骨痛靈聯(lián)合肺巖寧方治療肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，治療組在提高鎮(zhèn)痛療效和生存質(zhì)量、體力狀況及改善血清鈣、堿性磷酸酶方面優(yōu)勢(shì)明顯。方中以淫羊藿為君藥，可補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨，以骨碎補(bǔ)加強(qiáng)君藥益腎強(qiáng)骨之效，藥理研究證實(shí)淫羊藿具有抗腫瘤、抗炎、提高免疫力等作用［28-29］。毛昀等［30］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析淫羊藿治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用靶點(diǎn)及通路，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能夠促進(jìn)OPG分泌，下調(diào)RANK/OPG比值，進(jìn)而抑制破骨形成［31］。骨碎補(bǔ)總黃酮也是通過調(diào)控OPG-RANKL-RANK信號(hào)系統(tǒng)來發(fā)揮抗骨轉(zhuǎn)移、保護(hù)骨組織的作用［32］。岳偉等［33］以滋腎壯骨方治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，結(jié)果治療組疼痛緩解率及病灶緩解率顯著高于對(duì)照組。方中以熟地黃、龜甲為君，滋補(bǔ)肝腎、填精益髓，另有杜仲、補(bǔ)骨脂、續(xù)斷加強(qiáng)滋腎補(bǔ)腎之力。

除湯藥治療外，中醫(yī)其他療法亦在骨轉(zhuǎn)移治療中顯現(xiàn)出重要價(jià)值。邊雙林［34］通過廣泛收集針灸治療癌痛的相關(guān)臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，并進(jìn)行Meta分析，總結(jié)出臨床選穴規(guī)律，其中骨腫瘤癌痛最常用的穴位有阿是穴、腎俞、懸鐘、合谷、足三里、太溪、水泉、丘墟、夾脊穴、大杼、陽(yáng)陵泉和內(nèi)關(guān)，阿是穴和腎俞占總頻次28.1%。太溪、水泉?dú)w屬腎經(jīng)，腎俞為腎之背腧穴，懸鐘、大杼、陽(yáng)陵泉分別為八會(huì)穴之髓會(huì)、骨會(huì)、筋會(huì)。遵循“骨病治腎”的原則，運(yùn)用穴位注射、火針等療法，可縮短起效時(shí)間，延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)長(zhǎng)，提高鎮(zhèn)痛有效率。

曹宏文等［35］采用湯針聯(lián)合的方式治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，中藥選用芪凌方，以黃芪補(bǔ)氣，以熟地黃益腎，配伍化痰散結(jié)之品；針刺主穴選取足三里和關(guān)元穴，其中關(guān)元穴屬任脈，與腎相關(guān)，多用于治療生殖泌尿系統(tǒng)疾患，與足三里配合使用達(dá)到益腎固本、調(diào)和氣血的效果。結(jié)果證實(shí)湯針聯(lián)合治療的患者獲益更大，并大大降低了使用止痛藥物的不良反應(yīng)與成癮風(fēng)險(xiǎn)。除了與足三里配穴，關(guān)元穴還常常聯(lián)合命門穴，兩穴一前一后，一任一督，一陰一陽(yáng)，調(diào)平陰陽(yáng)、益腎養(yǎng)精、固攝元?dú)?，臨床上用于腰骶部骨轉(zhuǎn)移癌痛的治療，每獲良效［36］。

3 從腎論治骨轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)研究

姚勇偉等［37］選取基質(zhì)金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase，MMP-1）、骨 涎 蛋 白（bone sialoprotein，BSP）、骨橋 蛋 白（osteopontin，OPN）表達(dá)水平作為觀測(cè)指標(biāo)，用人乳腺癌細(xì)胞株培養(yǎng)的癌細(xì)胞液造模，并予以補(bǔ)腎培元為治則的大補(bǔ)元煎灌胃，治療42天后進(jìn)行ECT檢查及血清MMP-1、BSP、OPN含量檢測(cè)，結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)移率治療組明顯低于模型組，骨質(zhì)破壞程度也較模型組低，且血清OPN、MMP-1和BSP均顯著下降，證實(shí)大補(bǔ)元煎可通過降低MMP-1、BSP、OPN高表達(dá)，抑制OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)，從而保護(hù)骨組織免受癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移和破壞。

研究表明，多種生長(zhǎng)因子及相關(guān)蛋白的分泌與合成為骨轉(zhuǎn)移、骨破環(huán)的形成創(chuàng)造條件［38］，其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（Transforming growth factor beta，TGF-β）、PTHrP、BSP都扮演著重要角色。TGF-β具有維持成骨與破骨動(dòng)態(tài)平衡的作用，其在腫瘤的生長(zhǎng)發(fā)展過程中起到雙重作用，既抑癌又助癌，它可以通過誘導(dǎo)骨微環(huán)境改變，引起腫瘤細(xì)胞的侵襲增殖［39］，而PTHrP與TGF-β之間存在相互誘導(dǎo)的作用。因此李偉明等［40］通過檢測(cè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型小鼠的PTHrP、TGF-β及BSP水平，評(píng)估益腎化痰方對(duì)骨轉(zhuǎn)移的療效，并分析其作用機(jī)制。益腎化痰方由熟地黃、杜仲、懷牛膝、桑寄生、白芍等組成。藥理研究證實(shí)，熟地黃可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化［41］；杜仲所含的苯丙素類、萜類、黃酮類等成分可改善維生素D代謝、抗氧化、促進(jìn)骨發(fā)育［42-43］；牛膝能夠改善骨小梁微結(jié)構(gòu)、降低血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平［44］；桑寄生和白芍均具有抗炎鎮(zhèn)痛作用［45-46］。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示采用激素模擬腎虛證型的小鼠更易出現(xiàn)PTHrP、TGF-β、BSP的強(qiáng)陽(yáng)性，但經(jīng)過益腎化痰方的治療后，陽(yáng)性水平明顯改善，從而證明了骨轉(zhuǎn)移與腎虛密切相關(guān)，中醫(yī)運(yùn)用益腎化痰法治療可有效抗腫瘤、抗轉(zhuǎn)移、提高免疫水平，益腎化痰方在臨床研究中也得到了療效證實(shí)［47-48］。同樣，趙凌艷等［49］在利用補(bǔ)腎散結(jié)方作用于肺癌骨轉(zhuǎn)移小鼠模型的實(shí)驗(yàn)中得出相同結(jié)論，以補(bǔ)腎為治則的湯藥可以有效降低小鼠的PTHrP、TGF-β1蛋白表達(dá)水平。

骨轉(zhuǎn)移機(jī)制還與多條生物學(xué)軸相關(guān)，其中SDF-1/CXCR4生物學(xué)軸就是通過發(fā)揮趨化作用、改變骨轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境、介導(dǎo)癌細(xì)胞黏附、促進(jìn)腫瘤骨內(nèi)生長(zhǎng)等方式誘導(dǎo)骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展［41］，因此阻斷該生物學(xué)軸可以達(dá)到降低腫瘤細(xì)胞侵襲骨組織的風(fēng)險(xiǎn)。林荔欽等［50］研究表明，歸經(jīng)為腎經(jīng)的藥物有明顯的骨質(zhì)保護(hù)作用，影像學(xué)評(píng)分和CXCR4蛋白表達(dá)水平均較模型組顯著下降，而歸肝、肺兩經(jīng)藥無類似作用。

各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究在明確骨轉(zhuǎn)移形成機(jī)制基礎(chǔ)上，通過觀察補(bǔ)腎方藥在與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)靶點(diǎn)、通路中的作用，明確其療效及作用機(jī)制，為“從腎論治骨轉(zhuǎn)移”的可行性和有效性提供證據(jù)。

4 小結(jié)

綜上所述，中醫(yī)利用臟腑辨證分析骨轉(zhuǎn)移當(dāng)歸屬于腎，因此提出從腎論治，理法指導(dǎo)方藥，以補(bǔ)腎益精、強(qiáng)筋健骨為主效的方劑、藥物逐漸被用于臨床與實(shí)驗(yàn)研究，各項(xiàng)陽(yáng)性結(jié)果均為此辨治思路提供有力依據(jù)。但現(xiàn)階段研究仍存在諸多問題亟待解決：1）目前大多數(shù)方藥研究?jī)H局限于對(duì)單個(gè)或幾個(gè)相關(guān)蛋白、因子的研究，作用機(jī)制分析較為單一局限，應(yīng)建立“藥物-成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路”完整的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究模式，將研究從宏觀發(fā)展到微觀再推進(jìn)到宏觀，更好地闡釋中醫(yī)藥從腎論治骨轉(zhuǎn)移藥物作用機(jī)制；2）缺乏相關(guān)中藥制劑的研究，今后應(yīng)加強(qiáng)中藥制劑開發(fā)，增加臨床應(yīng)用的便捷性和可行性；3）理論研究與臨床研究聯(lián)系不緊密，應(yīng)在理論研究、臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，制定出規(guī)范性指南，以指導(dǎo)臨床遣方用藥。