無癥狀高尿酸血癥患者尿酸鹽晶體致病性相關(guān)因素研究進(jìn)展

鐘揚(yáng)?王麗娟?汪遠(yuǎn)莉?李涯松

【摘要】 無癥狀高尿酸血癥（AH）是以血清尿酸水平升高為特征的一種代謝性疾病。當(dāng)血清尿酸水平超過飽和值后，尿酸鹽晶體就會(huì)析出并沉積在關(guān)節(jié)滑膜、軟骨及腎臟等組織誘發(fā)急性炎性反應(yīng)。尿酸鹽晶體是用于診斷痛風(fēng)的金標(biāo)準(zhǔn)，但并非所有尿酸鹽晶體沉積的AH患者最終都會(huì)發(fā)展為痛風(fēng)。尿酸鹽晶體沉積最終是否會(huì)引起痛風(fēng)發(fā)作取決于尿酸鹽晶體相關(guān)致病性基因、機(jī)體的免疫狀態(tài)、軟骨損傷以及滑液環(huán)境等多重因素的共同作用。明確尿酸鹽晶體在AH發(fā)展為痛風(fēng)過程中的致病性相關(guān)因素及其觸發(fā)機(jī)制，能為AH患者中痛風(fēng)高危人群的早期篩查、分層管理及個(gè)體化治療提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 尿酸鹽晶體;無癥狀高尿酸血癥;致病性;相關(guān)因素

Research progress on related factors of pathogenicity of urate crystals in patients with asymptomatic hyperuricemia Zhong Yang△， Wang Lijuan， Wang Yuanli， Li Yasong. △The Second Clinical Medical College of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053，China

Corresponding author， Li Yasong， E-mail： lysong2@163.com

【Abstract】 Asymptomatic hyperuricemia（AH）is a common metabolic disease characterized by elevated serum concentrations of uric acid. When the serum uric acid exceeds the concentration threshold， urate crystals will crystallize and deposit in the synovium， cartilage and kidney to induce acute arthritis. Although urate crystals are the gold standard for the diagnosis of gout， not all patients with urate crystals deposition eventually develop gout. Whether urate crystal deposition will eventually cause the attack of gout depends on the joint action of multiple factors， such as urate crystal-related pathogenic genes， immune status， cartilage damage， synovial fluid environment and so on. To identify the pathogenic factors and trigger mechanism of urate crystals in the process of AH developing into gout， it can provide a basis for early screening， stratified management and individualized treatment of gout in patients with AH.

【Key words】 Urate crystals;Asymptomatic hyperuricemia;Pathogenicity;Factors

無癥狀高尿酸血癥（AH）是以血清尿酸水平升高且無尿酸鹽晶體沉積的癥狀與體征為特征的一種代謝性疾病。當(dāng)血清尿酸水平超過飽和值后，尿酸鹽晶體就會(huì)析出并沉積在關(guān)節(jié)滑膜及軟骨等組織導(dǎo)致急性炎性反應(yīng)和痛風(fēng)石形成，甚至可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、殘疾等。尿酸鹽晶體沉積在泌尿系統(tǒng)可引起腎結(jié)石、輸尿管結(jié)石，甚至可引起腎功能損傷[1]。尿酸鹽晶體形成是痛風(fēng)發(fā)作的必備條件，但并非所有的尿酸鹽晶體沉積都可導(dǎo)致急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作[2]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作除了與尿酸鹽水平、pH值、溫度有關(guān)外，還可能與尿酸鹽晶體相關(guān)的其他觸發(fā)因素有關(guān)，如基因、免疫狀態(tài)、軟骨損傷和滑液環(huán)境等。因此進(jìn)一步探討尿酸鹽晶體在AH發(fā)展為痛風(fēng)過程中的致病性相關(guān)因素及其觸發(fā)機(jī)制，對(duì)AH患者中痛風(fēng)高危人群的早期篩查、分層管理及個(gè)體化治療具有重要意義。本文就尿酸鹽晶體在AH發(fā)展為痛風(fēng)過程中的致病性相關(guān)因素及其觸發(fā)機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

一、異常基因表達(dá)在尿酸鹽晶體觸發(fā)炎癥中的作用

隨著基因檢測(cè)技術(shù)的不斷成熟，越來越多與高尿酸血癥相關(guān)的易感性基因被發(fā)現(xiàn)，包括影響尿酸生成、尿酸排泄與炎癥信號(hào)傳導(dǎo)等相關(guān)基因。目前較多的研究者報(bào)道了基因變異會(huì)影響尿酸的生成與排泄，然而基因變異在炎癥信號(hào)調(diào)控方面的研究仍較少見。痛風(fēng)發(fā)生炎癥反應(yīng)的主要途徑是尿酸鹽晶體刺激巨噬細(xì)胞活化，從而進(jìn)一步激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3（NLRP3）炎癥小體，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子IL-1β的成熟與分泌，募集大量中性粒細(xì)胞通過變形透過毛細(xì)血管基底膜趨化到尿酸鹽晶體所在部位，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[3]。在這個(gè)尿酸鹽晶體啟動(dòng)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程中，多種基因參與了炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展及調(diào)節(jié)過程。PPARGC1B基因是一個(gè)與痛風(fēng)有關(guān)的錯(cuò)義突變基因，其在尿酸鹽晶體刺激下編碼PGC1β的轉(zhuǎn)錄抑制因子，主要功能是共激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）以維持線粒體的生物發(fā)生[4]。線粒體的生物發(fā)生與線粒體DNA拷貝數(shù)相關(guān)聯(lián)，且PPARGC1B基因在NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中起到重要作用[5]。2018年Gosling等[6]進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，線粒體DNA拷貝數(shù)減少可能與痛風(fēng)患者中尿酸鹽晶體沉積及其引發(fā)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。因此，PPARGC1B基因通過影響線粒體DNA表達(dá)，促使尿酸鹽晶體的沉積及炎癥通路的活化，對(duì)尿酸鹽晶體的致病性發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。

α蛋白激酶1（ALPK1）基因是位于染色體4q21-31上的一個(gè)痛風(fēng)易感基因。ALPK1可與尿酸鹽晶體相互作用誘導(dǎo)ERK1/2和p38絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化，激活NF-κB通路調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)[7]。Tu等[8]發(fā)現(xiàn)在中國臺(tái)灣地區(qū)人群中ALPK1與ABCG2、SLC2A9和SLC22A12（又稱

URAT1基因）的聯(lián)合作用在痛風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中具有不同的效果，多基因共同變異比單基因變異引起痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。然而，當(dāng)同時(shí)檢測(cè)到ALPK1與SLC22A12這2種基因時(shí)，痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低。ALPK1過表達(dá)會(huì)降低腎臟中SLC22A12 rs3825016的表達(dá)，從而下調(diào)URAT1蛋白的表達(dá)以阻止尿酸重吸收[9]。ALPK1單基因?qū)δ蛩猁}晶體的致炎作用發(fā)揮著促進(jìn)作用，而與其他相關(guān)基因聯(lián)合作用時(shí)，尿酸鹽晶體的致炎作用因其聯(lián)合的基因不同而不同。因此，通過檢測(cè)與尿酸鹽晶體有關(guān)的致病性基因可以篩查AH患者中痛風(fēng)的高危人群;而多種基因聯(lián)合作用可能是影響痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)鍵因素，進(jìn)一步探討各種基因聯(lián)合作用的效應(yīng)及機(jī)制，可為AH患者的痛風(fēng)預(yù)測(cè)及個(gè)體化治療提供依據(jù)。

二、免疫活化在尿酸鹽晶體致病中的作用

在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者有尿酸鹽晶體沉積的局部組織中可觀察到CD20+B淋巴細(xì)胞的浸潤，尿酸鹽晶體可觸發(fā)B淋巴細(xì)胞受體信號(hào)的傳遞，從而產(chǎn)生Ig[10]。2002年Landis等發(fā)現(xiàn)在急性痛風(fēng)發(fā)作患者的滑液中分離出來的尿酸鹽晶體表面通常有Ig包裹，這些Ig黏附在尿酸鹽晶體表面促進(jìn)尿酸鹽晶體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定及尿酸鹽晶體二次成核的過程。尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)滑液或組織中帶強(qiáng)烈負(fù)電荷，而血漿中的Ig帶正電荷，尿酸鹽晶體與Ig以氫鍵或者靜電形式結(jié)合在一起。Ig Fab部分吸附在尿酸鹽晶體表面，而其Fc部分與B淋巴細(xì)胞受體結(jié)合形成免疫復(fù)合物促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞（APC）的激活和尿酸鹽晶體的吞噬，從而進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。有研究表明，Ig黏附在尿酸鹽晶體上是以劑量依賴性的方式促進(jìn)尿酸鹽晶體形成，且其水平隨著炎癥的消退而下降[10]?？耿蛐湍z原蛋白（CⅡ）抗體會(huì)在軟骨損傷的情況下產(chǎn)生，Kim等[11]發(fā)現(xiàn)，影像學(xué)有痛風(fēng)石或骨侵蝕表現(xiàn)的痛風(fēng)患者血清中抗CⅡ抗體水平高于無影像改變的痛風(fēng)患者，這表明抗CⅡ抗體陽性患者可能更易出現(xiàn)痛風(fēng)石與骨侵蝕的放射學(xué)改變，這種抗體可能在痛風(fēng)炎癥的持續(xù)過程中發(fā)揮著作用。因此，痛風(fēng)發(fā)作與尿酸鹽晶體的免疫活化密切相關(guān)，機(jī)體不同的免疫狀態(tài)可能對(duì)AH患者的痛風(fēng)發(fā)病有一定程度影響。

三、軟骨損傷在尿酸鹽晶體形成及炎癥反應(yīng)中的作用

近來的研究表明，骨關(guān)節(jié)炎的軟骨損傷與痛風(fēng)中尿酸鹽晶體形成之間存在關(guān)聯(lián)[12]。關(guān)節(jié)軟骨主要是由軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成，其中細(xì)胞外基質(zhì)中含有豐富的膠原纖維和蛋白多糖，且健康的細(xì)胞外基質(zhì)主要由CⅡ組成。Chhana等[13]研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者的軟骨勻漿可以促進(jìn)尿酸鹽晶體的形成以及尿酸鹽晶體誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，這項(xiàng)研究中，在人軟骨勻漿中生長的尿酸鹽晶體增加了IL-8的釋放。IL-8是一種中性粒細(xì)胞趨化因子和炎性細(xì)胞因子，其可以將中性粒細(xì)胞趨化至關(guān)節(jié)腔內(nèi)，從而放大尿酸鹽晶體誘導(dǎo)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。

痛風(fēng)的發(fā)作是痛風(fēng)石上微小尿酸鹽晶體的脫落或新尿酸鹽晶體的形成引起的，而不是早已經(jīng)形成的、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的尿酸鹽晶體。Chhana等[13]研究表明，在人軟骨勻漿中形成的尿酸鹽晶體結(jié)構(gòu)體積小。同樣地，一項(xiàng)體外研究顯示CⅡ中生長的尿酸鹽晶體雖然不能引起IL-8的釋放，但是會(huì)導(dǎo)致較小的尿酸鹽晶體形成[11]。因此，在軟骨損傷的情況下更易引起急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。軟骨蛋白多糖有增加尿酸鹽晶體溶解度和抑制尿酸鹽晶體沉積的作用。當(dāng)有尿酸鹽晶體沉積的AH或痛風(fēng)患者出現(xiàn)軟骨損傷時(shí)，軟骨勻漿和蛋白多糖滲出至關(guān)節(jié)腔內(nèi)影響急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。深入研究人軟骨成分在痛風(fēng)炎癥中的致病機(jī)制，可以為針對(duì)特定的軟骨成分的靶向治療提供新思路。

四、滑液環(huán)境對(duì)尿酸鹽晶體致病性的影響

滑液是一種由滑膜細(xì)胞分泌到關(guān)節(jié)腔內(nèi)的富含蛋白質(zhì)的液體，它是尿酸鹽晶體沉積和發(fā)揮炎癥作用的主要介質(zhì)，AH患者的關(guān)節(jié)滑液中可能存在一些與尿酸鹽晶體相關(guān)的特異性的炎癥觸發(fā)因素。研究顯示，尿酸鹽晶體表面被許多種蛋白質(zhì)包裹，如載脂蛋白、Ig和HDL等[14]。這些蛋白質(zhì)已被證實(shí)其本身是沒有致炎作用的，只有與滑液中的尿酸鹽晶體結(jié)合后，才會(huì)起到調(diào)控炎癥反應(yīng)的作用。有研究表明滑液中的蛋白質(zhì)與尿酸鹽晶體結(jié)合后，會(huì)誘導(dǎo)炎癥因子IL-1β與IL-8的釋放[14]。然而，Renaudin等[15]研究發(fā)現(xiàn)，尿酸鹽晶體表面吸附的蛋白質(zhì)會(huì)降低尿酸鹽晶體誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放IL-1β的能力。在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作期間，載脂蛋白A1水平與痛風(fēng)的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，其對(duì)尿酸鹽晶體誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)具有保護(hù)作用[16]。Scanu等[17]研究表明，HDL在尿酸鹽晶體激活的細(xì)胞中具有抗炎作用。載脂蛋白A1與HDL可通過阻斷T淋巴細(xì)胞釋放的配體與單核和巨噬細(xì)胞的相互作用，從而抑制炎性細(xì)胞因子的釋放[18]。而IgG、IgM抗體與尿酸鹽晶體結(jié)合后可激活免疫應(yīng)答促進(jìn)尿酸鹽晶體形成，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)。因此，可推測(cè)尿酸鹽晶體的炎癥潛能因其表面吸附的蛋白質(zhì)的種類不同而不同，也可能取決于尿酸鹽晶體的某些特定屬性，這些屬性可以通過其表面覆蓋的蛋白質(zhì)來調(diào)節(jié)尿酸鹽晶體與細(xì)胞之間的相互作用。蛋白質(zhì)吸附在尿酸鹽晶體表面可調(diào)節(jié)晶體誘導(dǎo)的ATP的產(chǎn)生和線粒體膜的去極化，從而調(diào)控NLRP3信號(hào)通路，調(diào)節(jié)痛風(fēng)的炎癥反應(yīng)[19]。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）是一類依賴鋅的蛋白水解酶家族，可由軟骨細(xì)胞與滑液細(xì)胞分泌，參與降解各種細(xì)胞外基質(zhì)成分[20]。MMP-3在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的蛋白多糖降解中發(fā)揮著重要的作用。有研究證實(shí)MMP-3主要分布在滑膜和軟骨表面起著降解蛋白多糖的作用，引起尿酸鹽晶體在滑膜與軟骨表面沉積[21]。近年研究顯示，MMP-3抑制劑UK356618可以通過觸發(fā)對(duì)MMP-3的抑制來逆轉(zhuǎn)蛋白多糖的降解，減少尿酸鹽晶體的沉積[22]。通過下調(diào)MMP-3 mRNA和蛋白表達(dá)來抑制尿酸鹽晶體形成可能是未來預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的治療新靶點(diǎn)。關(guān)節(jié)中尿酸鹽晶體沉積是否會(huì)引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與關(guān)節(jié)局部的滑液環(huán)境，尤其與滑液蛋白成分密切相關(guān)。這預(yù)示著未來可以通過調(diào)控滑液中蛋白成分治療痛風(fēng)。當(dāng)然，這還需要進(jìn)一步深入研究不同滑液蛋白在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生過程中的作用機(jī)制。

五、總結(jié)與展望

尿酸鹽晶體是AH進(jìn)展至痛風(fēng)的必要因素，但尿酸鹽晶體沉積并不意味著痛風(fēng)的必然發(fā)生，尿酸鹽晶體的致病性受上游相關(guān)致病基因的調(diào)控，同時(shí)與機(jī)體的免疫狀態(tài)、軟骨損傷以及關(guān)節(jié)局部的滑液環(huán)境等多重因素相關(guān)。因此，痛風(fēng)的防治除了要從源頭上控制血尿酸水平外，進(jìn)一步探討尿酸鹽晶體致病性相關(guān)因素及其致病機(jī)制也是重要環(huán)節(jié)，并對(duì)AH患者中痛風(fēng)高危人群進(jìn)行分層管理及個(gè)體化治療具有重要意義。但目前相關(guān)研究尚少，有待進(jìn)一步深入研究。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-08-04）

（本文編輯：林燕薇）