鄭霖 夏虹 張培培 貟修遠 許超 石承乾 馬書云 魯科達*

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是一種常見疾病，我國目前 CKD 的整體發(fā)病率達到10.8%［1］，病情若持續(xù)進展則最終會進入終末期腎臟病階段（end stage renal disease，ESRD）。調(diào)查發(fā)現(xiàn)18%～75%的維持性透析患者處于消耗的營養(yǎng)不良狀態(tài)，即蛋白質(zhì)-能量消耗狀態(tài)（protein-energy wasting，PEW）［2］-蛋白質(zhì)-能量消耗狀態(tài)，當機體的蛋白質(zhì)和能量儲備因攝入減少或丟失過多以至于不能滿足身體代謝需求，導致出現(xiàn)皮下脂肪減少、骨骼肌萎縮以及體重減輕等臨床表現(xiàn)，其中肌肉質(zhì)量減少是診斷PEW 的金標準［3］。PEW 普遍存在于CKD 患者中并貫穿整個CKD 進程，與CKD 的不良預后密切相關(guān)。益氣健脾消瘀方用于治療氣虛夾瘀型CKD 營養(yǎng)不良的基本方［4］，前期研究證實其能在一定程度上改善營養(yǎng)不良［5］，但作用機制尚未清楚。血清胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）是一種多肽，能夠刺激細胞分化、增殖，但這種功能在ESRD 患者體內(nèi)受到抑制，這對出現(xiàn)肌肉萎縮起著重要作用［6］。本研究通過觀察益氣健脾消瘀方治療的CKD 患者體內(nèi)IGF-1 水平變化及對PEW 的影響，探討IGF-1 的改變對CKD 患者PEW 的影響，同時為益氣健脾消瘀方治療CKD 提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017 年12 月至2018 年12 月就診于浙江省中醫(yī)CKD3-5 期且符合PEW 診斷標準，辨證為氣虛夾瘀證的患者60 例，分成對照組（常規(guī)治療組），觀察組（益氣健脾消瘀方組）。其中男33 例，女27 例；病程2～40 年；進展到CKD3～5 期，其病程6 月～10 年，平均（6.13±2.14）年。（1）納入標準：符合西醫(yī)CKD3～5 期的診斷標準［7］；符合中醫(yī)辨證分型的診斷標準［8］；符合PEW 的診斷標準［2］；患者年齡在18～75 歲之間；無感染、發(fā)熱、酸中毒等嚴重并發(fā)癥；無臟器功能衰竭；知情并自愿接受臨床研究者。（2）排除標準：行透析治療的患者；有嚴重過敏反應患者；診斷為急性腎衰竭患者；不配合治療者；近期有手術(shù)史者；治療期間需要服用其他類型中藥者；研究者認為不適合納入此臨床研究者。該臨床研究通過浙江省中醫(yī)院倫理委員會審批（2017-KL-036-01）。

1.2 治療方法 （1）對照組進行優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，控制蛋白質(zhì)攝入量為0.6 g/（kg·d），同時根據(jù)患者實際情況配合降壓、降糖、降脂等對癥治療。（2）觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用益氣健脾消瘀方。益氣健脾消瘀方：黃芪30 g，川牛膝12 g，桃仁12 g，地龍12 g，制軍10 g，車前草20 g，黨參15 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g。臨床加減：惡心、嘔吐加半夏12 g、橘皮12 g、生姜10 g；舌苔白膩加陳皮5 g、半夏9 g；舌苔黃膩加黃連3 g、清半夏9 g、瓜蔞皮10 g；腎氣較虛，腰膝酸軟，加杜仲10 g、靈芝10 g、絞股藍10 g。

1.3 檢測指標 （1）兩組清晨空腹采集血液3 mL，檢測：血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血清白蛋白（albumin，Alb）、血清前白蛋白（prealbumin，PAB）、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、上臂肌圍（mid arm muscle circumference，MAMC）、IGF-1；并根據(jù)CKD-EPI 公式計算出相應eGFR 值（2）仔細詢問并記錄患者的臨床癥狀，每4 周根據(jù)患者中醫(yī)癥狀情況計算一次中醫(yī)證候積分，評分參考中醫(yī)癥狀分級量化表［8］。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22 統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示；組間比較用獨立樣本t檢驗，用簡單線性回歸分析PEW 指標的影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對照組基線資料比較 兩組在年齡、性別、病程以及開始治療前的各項指標（體重、中醫(yī)證候積分、Scr、BUN、BMI、MAMC、Alb、PAB、Hb、IGF-1、eGFR）差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料比較（±s）

表1 兩組基線資料比較（±s）

項目 觀察組 對照組 P 值年齡（歲） 53.46±13.39 54.73±15.31 0.734男/女（n） 16/14 18/12 0.602體重（kg） 57.37±6.98 58.72±7.16 0.465中醫(yī)證候積分 25.46±7.42 27.06±5.52 0.348 Scr（μmol/L） 265.60±82.38 286.40±95.71 0.371 BUN（mmol/L） 15.97±5.46 16.39±5.74 0.775 BMI（kg/m2） 20.74±1.42 21.18±1.07 0.177 MAMC（cm） 20.96±2.15 20.54±1.83 0.418 Alb（g/L） 28.74±4.96 30.66±4.04 0.106 PAB（mg/L） 218.63±46.33 222.30±38.87 0.741 Hb（g/L） 81.56±11.49 81.26±14.47 0.929 IGF-1（ng/mL） 86.37±28.24 78.50±20.96 0.225 eGFR（mL/min） 22.48±7.60 22.32±10.42 0.949

2.2 益氣健脾消瘀方治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療后兩組比較，觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分變化比較（±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分變化比較（±s）

注：與治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05

組別 n 治療前 4 周 8 周 12 周觀察組 30 25.46±7.42 19.33±7.77 18.20±7.91 17.20±8.19**△對照組 30 27.06±5.52 24.73±7.74 24.33±7.98 25.13±8.24

2.3 益氣健脾消瘀方治療前后一般指標變化治療后，觀察組Scr 及BUN 的變化量較對照組的明顯降低，且有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；治療后，觀察組Hb 的變化量較對照組的無明顯差別，無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3、圖1。

表3 Scr、BUN、Hb的變化量統(tǒng)計值（±s）

表3 Scr、BUN、Hb的變化量統(tǒng)計值（±s）

指標 對照組 觀察組 t 值 P 值△Scr（μmol/L） 19.30±3.65 36.57±4.76 -2.879 0.006△BUN（mmol/L） 0.51±0.23 2.83±0.35 -5.585 ＜0.01△Hb（g/L） 1.80±0.93 1.70±0.86 0.079 0.937

圖1 益氣健脾消瘀方治療前后Sor、BUN及Hb變化

2.4 益氣健脾消瘀方治療前后PEW 相關(guān)指標變化治療后，觀察組BMI、MAMC、Alb 及PAB 的變化量較對照組的明顯升高（見表6），且有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表4、圖2。

表4 治療后BMI、MAMC、Alb及PAB的變化量（±s）

表4 治療后BMI、MAMC、Alb及PAB的變化量（±s）

指標 對照組 觀察組 t 值 P 值△BMI（kg/m2） 0.24±0.05 0.59±0.07 -3.844 ＜0.01△MAMC（cm） 0.14±0.08 1.10±0.65 -6.752 ＜0.01△Alb（g/L） 1.23±0.71 6.11±0.88 -4.325 ＜0.01△PAB（mg/L） 7.43±2.76 66.5±6.78 -8.067 ＜0.01

圖2 益氣健脾消瘀方治療前后體重指數(shù)、MAMC、Alb及PAb變化

2.5 治療后IGF-1 改變量 治療后，觀察組的IGF-1改變量顯著大于對照組（P＜0.05）。見圖3。

圖3 治療后觀察組與對照組IGF-1改變量

2.6 益氣健脾消瘀方觀察組治療后IGF-1 改變量與PEW 指標（血Alb 及PAB）改變量相關(guān)性 采用線性回歸分析，觀察組在治療后，IGF-1 的改變量作為自變量，血Alb 及PAB 的改變量作為因變量進行回歸分析。F（1，28）=0.15。血IGF-1 改變量對血Alb 改變量的影響差異無統(tǒng)計學意義（P=0.699），見表5。觀察組治療后，血IGF-1 改變量對血PAB 改變量的影響差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001），F(xiàn)（1，28）=12.68。影響是正向的，即血IGF-1 每增加1 ng/L，血PAB 增加1.184 mg/L。見表6。

表5 血IGF-1改變量對血Alb改變量的影響

表6 血IGF-1改變量對血PAB改變量的影響

3 討論

PEW 發(fā)病機制復雜，在CKD 患者中發(fā)病率高，其診斷標準之一包括血清白蛋白減低［3］。既往大量研究表明，血清白蛋白水平是預測CKD 患者死亡率和住院風險最強的因子，影響患者生存質(zhì)量和預后［9］。目前用于治療PEW 的主要西藥方法包括補充α-酮酸等營養(yǎng)物質(zhì)，使用食欲刺激劑、抗氧化劑、抗細胞因子藥物，改變進食蛋白量等［10］。但上述方法尚未進行大規(guī)模的臨床研究且藥物本身存在不少副作用，故其有效性仍待進一步研究。而近年來，中醫(yī)中藥在治療慢性腎臟病患者營養(yǎng)不良方面取得了較好的療效。

筆者將CKD 患者PEW 病機概括為氣虛為本，瘀血濁毒內(nèi)留為標。慢性腎臟病病程往往較長，“久病多虛”，脾腎虧虛，行血不力而成瘀，失其運化則水停成濕，郁久化濁。同時瘀濁內(nèi)阻又會阻礙氣血運行，導致臟腑失于濡養(yǎng)，從而引發(fā)惡性循環(huán)。CKD 后期，患者往往出現(xiàn)PEW 狀態(tài)，表現(xiàn)為乏力納差、爪甲不容、肌肉萎縮、體重下降等營養(yǎng)不良狀態(tài)，其中肌肉萎縮是PEW 的重要指標。《素問·痿論篇》明確提出：“脾主身之肌肉”，此為中醫(yī)藥防治PEW 的重要理論依據(jù)。治當益氣健脾、消瘀泄?jié)?，運用消瘀泄?jié)犸嫾訙p。消瘀泄?jié)犸嬘衫顚W銘教授從“補陽還五湯”化裁而來，其中黃芪為君藥，既能補虛，又能祛瘀。大黃苦寒，通利逐瘀、蕩滌腸胃，導瘀濁邪氣從大便而去，為臣藥。桃仁活血而不傷血，地龍善于走竄經(jīng)絡、擅祛“腎絡之瘀”，牛膝逐瘀通經(jīng)、引血下行，三藥相須使用加強化瘀之力。車前草利尿通淋，導濁邪從小便而去，為使藥。諸藥配伍，使消瘀泄?jié)犸嫾饶芤鏆庋a虛，又能消瘀泄?jié)幔m用于腎氣虧虛，瘀濁阻滯但濕熱之象不明顯的病人。在消瘀泄?jié)犸嫽A(chǔ)上，呈四君子湯之意，加入黨參、茯苓、白術(shù)三味中藥，優(yōu)化成為益氣健脾消瘀方，在治療CKD 患者營養(yǎng)不良時有更好的療效。因慢性腎臟病PEW 狀態(tài)常有水腫、胃納差的臨床特點，一般不用甘草。該方體現(xiàn)了“祛瘀生新”治療法則。一方面通過消瘀泄?jié)幔瑢I臟濁毒之邪排出，使氣血疏通，血脈調(diào)達，才能使新血復生；另一方面通過健脾補虛，益氣生血，新血既生，則舊血難存。兩者相輔相成，在“祛瘀”基礎(chǔ)上才能“生新”，而“生新”反過來又有助于“祛瘀”，最終從根本上改善CKD 患者PEW 狀態(tài)。

本研究結(jié)果表明，運用益氣健脾消瘀方治療12 周后，觀察組在臨床療效、中醫(yī)療效及中醫(yī)證候積分方面均優(yōu)于對照組。治療后觀察組腎功能較對照組有明顯改善。這與團隊的既往臨床研究結(jié)果相一致，以消瘀泄?jié)犸嫗榛A(chǔ)的中藥能夠明顯降低慢性腎衰竭患者血肌酐及尿素氮水平［11］。本研究結(jié)果還表明治療后觀察組PEW 相關(guān)指標，如BMI、MAMC、Alb、PAB，較對照組均有明顯改善。這初步說明益氣健脾消瘀方能改善CKD 患者的PEW，近期的動物實驗結(jié)果也證明了這一點［12］。

IGF-1 是一種蛋白質(zhì)，具有促進合成代謝的作用，當IGF-1 信號通路受到抑制時，容易引起肌肉萎縮。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，非肌少癥患者的IGF-1 水平顯著高于老年男性肌少癥患者［13］。IGF-1 與其它的生長因子不同，在細胞外液、細胞培養(yǎng)液中都與特異度的結(jié)合蛋白結(jié)合，即IGF 結(jié)合蛋白（IGF binding proteins，IGFBPs），這些結(jié)合蛋白、結(jié)合蛋白片段以及血液透析產(chǎn)生的小分子化合物是IGF-1 的抑制劑，因此慢性腎衰竭患者體內(nèi)存在IGF-1 抑制劑。ESRD 患者體內(nèi)的一系列代謝紊亂，如代謝性酸中毒、胰島素抵抗、炎癥等抑制或減弱了IGF-1 生理作用，其下游的磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）磷酸化分別受到抑制，即IGF-1/PI3K/Akt 信號通路受到抑制［14］，激活了下游的泛素蛋白酶體系統(tǒng)，最終降解蛋白，導致肌肉萎縮［15］。本研究中，CKD 患者經(jīng)益氣健脾消瘀方治療后，IGF-1 水平比治療前升高了，并且治療后其升高水平與PAB 升高水平呈正相關(guān)，益氣健脾消瘀方可能通過升高IGF-1 改善CKD 患者的PEW。

因本研究納入的病例數(shù)有限，且患者的隨訪時間也較短，因此需要通過更大樣本、更長隨訪時間、多中心的臨床研究以獲得更科學、更有說服力的結(jié)論。此外，前期的動物實驗初步證明了益氣健脾消瘀方可通過調(diào)節(jié)IGF-1 途徑改善CKD 患者PEW［12］，這為中醫(yī)藥治療CKD 的機制研究提供新思路，也為中醫(yī)中藥的推廣應用提供了理論依據(jù)。