20 世紀(jì)70 年代以來(lái), 甲狀腺癌發(fā)病率在全世界 范 圍 內(nèi) 呈 明 顯 上 升 趨 勢(shì)[1］, 2020 年 統(tǒng) 計(jì) 結(jié) 果[2-3］顯示：甲狀腺癌位列女性新增癌癥的第5 位。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（The Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER） 數(shù)據(jù)庫(kù)1988—1989 年數(shù)據(jù)[4］顯示：甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma, PTMC）患者占所有甲狀腺癌患者的25%, 2008—2009 年 的 數(shù) 據(jù)[4］顯 示：PTMC 百 分 率 增 加 至39%。世界衛(wèi)生組織對(duì)PTMC 的定義為直徑≤10 mm 的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）。與較大的PTC 比較, PTMC相對(duì)惰性, 預(yù)后更佳, 一些死于非甲狀腺疾病患者的尸檢報(bào)告中PTMC 的高發(fā)生率也同樣提示：如果未被檢出, PTMC 患者的一生可能不會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀。然而, PTMC 發(fā)生甲狀腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腫瘤復(fù)發(fā)等不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)也不容忽視, 不能簡(jiǎn)單地將“微小癌”與“低風(fēng)險(xiǎn)癌”畫(huà)上等號(hào), 忽視PTMC 的潛在危險(xiǎn)。

目前, PTMC 患者有多元化的治療方案, 除了傳統(tǒng)的開(kāi)放手術(shù)外, 根據(jù)患者的病情和個(gè)人需求可以選擇腔鏡或機(jī)器人輔助手術(shù)、微創(chuàng)消融治療和積極監(jiān)測(cè)等幾種治療方式[5-7］。與外科手術(shù)比較, 消融和積極監(jiān)測(cè)有創(chuàng)傷性小、恢復(fù)迅速、治療費(fèi)用相對(duì)較低和無(wú)明顯手術(shù)切口等優(yōu)點(diǎn), 為預(yù)后較好的低危PTMC 患者提供了新的選擇[8］。如何在術(shù)前評(píng)估患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn), 將低危PTMC 患者和高危PTMC 患者加以區(qū)分, 是為患者制訂最佳的個(gè)體化治療方案的基礎(chǔ), 也是目前學(xué)界討論的熱點(diǎn)。

目前常采用第8 版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC） 腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移TNM 分期系統(tǒng)預(yù)測(cè)疾病特異性死亡率, 采用美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association, ATA） 風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)或持續(xù)疾病的風(fēng)險(xiǎn), 然而這2 個(gè)評(píng)估體系均依賴于患者術(shù)后的病理診斷資料, 但目前尚無(wú)明確的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)測(cè)體系能綜合術(shù)前的檢查結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于PTMC 的研究主要從以下幾個(gè)方面展開(kāi)：針對(duì)某一特定不良結(jié)局（中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腺外侵及等）潛在預(yù)測(cè)因素的分析以及預(yù)測(cè)模型的建立；單一術(shù)前指標(biāo)[甲狀腺炎、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）水平和多灶性等］與患者不良預(yù)后相關(guān)性分析；患者術(shù)后病理特征與特定不良預(yù)后結(jié)局相關(guān)性分析。對(duì)PTMC 的關(guān)注通常著眼于發(fā)生率較低的中高危患者, 目前尚未見(jiàn)以低危PTMC患者為研究對(duì)象系統(tǒng)論述術(shù)前患者的臨床資料與不良預(yù)后結(jié)局（甲狀腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤復(fù)發(fā)）之間關(guān)系的文獻(xiàn)。本文作者對(duì)近年來(lái)研究患者術(shù)前臨床特征和相關(guān)輔助檢查結(jié)果與PTMC 預(yù)后之間關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述, 旨在為臨床工作者進(jìn)行術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)分層、在疾病診斷早期識(shí)別出低危PTMC 患者, 從而為選擇合適的治療方式提供依據(jù)。

1 患者術(shù)前基本信息和臨床特征

1.1 年 齡

確診時(shí)患者的年齡是影響PTC 患者預(yù)后的重要因素, 也是甲狀腺癌疾病特異生存率的主要決定因素。老年患者死亡率通常較高, 然而與年輕患者比較, 老年患者的腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。2014 年ITO 等[9］對(duì)1 235 例PTMC 患 者 進(jìn) 行 隨 訪發(fā)現(xiàn)：年輕患者（＜40 歲）PTMC 進(jìn)展（腫瘤直徑增大3 mm 以上、出現(xiàn)新的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腫瘤直徑達(dá)到12 mm） 概率明顯高于老年患者（＞60歲）；此外, 年輕患者（＜40 歲） 更容易出現(xiàn)大容量中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移數(shù)量大于5 個(gè)）[10］。近年來(lái)的研究也都證實(shí)了這一結(jié)論。美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)第8 版AJCC 腫瘤分期[11］中也將年齡作為甲狀腺分化型癌分期的指標(biāo)之一, ＜55 歲且不存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌患者, 無(wú)論原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況如何, 分期均定義為Ⅰ期。

因此, 對(duì)于確診時(shí)年齡＞55 歲且不存在腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等高危因素的老年患者, 可以考慮將其歸為低風(fēng)險(xiǎn)人群, 選擇積極監(jiān)測(cè)；而年齡＜55 歲（特別是＜40 歲）的患者可以歸為中高風(fēng)險(xiǎn)人群, 選擇早期手術(shù), 避免病情進(jìn)展。

1.2 性 別

在世界范圍內(nèi), 雖然女性被診斷為甲狀腺癌的概率約為男性的3 倍, 但是男性患者出現(xiàn)不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)高于女性患者。有學(xué)者基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)分析結(jié)果表明：男性是PTMC 不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、甲狀腺外侵犯、多發(fā)病灶和癌癥特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)[12］。男性患者也更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移數(shù)較多的大容量中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[10］。

對(duì)于女性PTMC 患者, 生育是非常重要的問(wèn)題。我國(guó)2019 年妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[13］建議：妊娠早期確診PTC 的女性應(yīng)當(dāng)每3 個(gè)月進(jìn)行1 次超聲檢查, 監(jiān)測(cè)腫瘤的生長(zhǎng)速度, 若腫瘤增大明顯, 應(yīng)該在妊娠4～6 個(gè)月時(shí)進(jìn)行手術(shù), 如果腫瘤保持穩(wěn)定, 手術(shù)有望推遲到產(chǎn)后。女性在妊娠期間分泌大量人絨毛膜促性腺激素, 具有促甲狀腺激素樣活性, 可能刺激原有腫瘤生長(zhǎng), 也可能導(dǎo)致甲狀腺中出現(xiàn)新的結(jié)節(jié), 但該結(jié)論尚無(wú)足夠的證據(jù)支撐, ITO 等[14］對(duì)年齡≤40 歲, 選擇積極監(jiān)測(cè)的妊娠期女性PTMC 患者進(jìn)行復(fù)查后發(fā)現(xiàn)僅有8%的患者（51 例患者中的4 例）在妊娠前至分娩后病灶直徑增長(zhǎng)值≥3 mm。這4 例患者中只有2 例患者在分娩后接受了手術(shù)。有關(guān)妊娠與PTMC 進(jìn)展之間的關(guān)系需要今后更大樣本量的證據(jù)進(jìn)行論證。

因此臨床中可以考慮將男性患者劃分為中高風(fēng)險(xiǎn)的分組, 采取相對(duì)積極的治療方案, 如全甲狀腺切除術(shù)、預(yù)防性淋巴結(jié)清掃或淋巴結(jié)清掃后放射性碘治療。對(duì)于女性患者, 可著重考慮妊娠本身對(duì)其預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)帶來(lái)的影響, 仍然可以將其歸為低風(fēng)險(xiǎn)人群。

1.3 病灶局部特征

1.3.1 病灶直徑 通常認(rèn)為PTMC 病灶直徑與甲狀腺外侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等不良預(yù)后相關(guān)。盡管極少部分病灶直徑＜5 mm 的患者存在局部組織侵犯, 但多認(rèn)為對(duì)于病灶直徑＜5 mm 的甲狀腺結(jié)節(jié), 臨床中不需要進(jìn)一步評(píng)估。TALLINI 等[15］的一項(xiàng)多中心回顧性分析研究結(jié)果顯示：病灶直徑≥5 mm且與被膜距離為0 的PTMC 與高細(xì)胞組織類型、BRAFV600E突變、腫瘤纖維化和高侵襲性特征（浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、腫瘤腺內(nèi)擴(kuò)散、周?chē)鷮?shí)質(zhì)內(nèi)存在砂粒體、血管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）有關(guān), 較病灶直徑＜5 mm的PTMC患者的復(fù)發(fā)率更高。一項(xiàng)關(guān)于1 204 例經(jīng)手術(shù)治療的PTMC 患者的研究[16］顯示：結(jié)節(jié)直徑≥7 mm 與中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性。另一項(xiàng)對(duì)500 例行手術(shù)治療的PTC 患者的研究[17］顯示：甲狀腺結(jié)節(jié)前后徑可作為評(píng)估甲狀腺惡性結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo), 結(jié)節(jié)前后徑≥9 mm 需行頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于存在多發(fā)病灶的PTMC, 有學(xué)者[18］引入腫瘤總直徑（total tumor diameter, TTD）這一概念, 即多發(fā)灶直徑之和。但其與預(yù)后的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議[19］, 需要更多的證據(jù)論證。

綜上所述, 病灶直徑與患者不良預(yù)后呈正相關(guān)關(guān)系。臨床工作中可以將5 mm 作為臨界值, 病灶直徑＜5 mm 的患者可以考慮歸為相對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)人群, 對(duì)于病灶直徑≥5 mm 的患者, 隨著直徑的增大, 預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)也隨之增高, 可將其歸為中高風(fēng)險(xiǎn)人群, 應(yīng)對(duì)其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行更仔細(xì)的評(píng)估, 尤其是當(dāng)該類患者病灶緊貼甲狀腺被膜時(shí), 需要為其選擇更為積極的治療措施或更加密切的隨訪。

1.3.2 病灶數(shù)量 研究[20-21］顯示：多灶性是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.976）。多灶即腺體內(nèi)存在2 個(gè)或2 個(gè)以上解剖分離的病灶, 是PTMC 常見(jiàn)的病理特征之一, 發(fā)生率為24.0%～31.8%[22］。病灶數(shù)量的增加與輕微甲狀腺外擴(kuò)張（extrathyroidal extension, ETE） 和淋巴血管浸潤(rùn)有關(guān)聯(lián)（P＜0.05）[21］。多灶性PTMC 的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為42.70%, 高于單灶性PTMC（29.89%）[16］。病 灶 數(shù) 目 為4 個(gè) 及4 個(gè) 以 上 的PTMC 患者發(fā)生中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于單發(fā)病灶的患者（P＜0.05）[21］。

另外, 多灶性可分為單側(cè)多灶性和雙側(cè)多灶性, 多發(fā)病灶并非均來(lái)源于同樣的基因突變, RAS、RAT/PTC 和BRAFV600E均與病灶的多發(fā)有關(guān)。BANSAL 等[23］研究顯示：同一甲狀腺腺葉內(nèi)的多發(fā)病灶通常來(lái)源于相同的突變, 而雙側(cè)多發(fā)的病灶大多起源于不同的突變, 不能簡(jiǎn)單地將單側(cè)多灶和雙側(cè)多灶歸為 同 一 種 類 別。YAN 等[22］對(duì)3 005 例PTMC 患者進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配分析, 結(jié)果顯示：雙側(cè)多灶性與腫瘤的腺外侵犯、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)聯(lián)（P＜0.01）, 而單側(cè)多灶性與單灶患者僅在性別、甲狀腺炎和細(xì)胞亞型方面存在輕微差異。

因此, 對(duì)于有多發(fā)病灶的PTMC 患者, 尤其是病灶數(shù)量≥4 個(gè)或存在雙側(cè)多灶的患者, 可以考慮將其歸為中高風(fēng)險(xiǎn)人群, 在臨床實(shí)踐中可以選擇早期手術(shù)以避免病變進(jìn)一步發(fā)展。

1.3.3 病灶位置 研究[24］顯示：PTMC 原發(fā)灶定位與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在一定關(guān)系。原發(fā)灶位于甲狀腺下極時(shí), 更傾向于發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, 其發(fā)生率（52.46%, 64/122）高于甲狀腺上極（33.33%, 26/104） 和 中 極（39.81%, 43/108）。而當(dāng)原發(fā)灶位于甲狀腺上極時(shí), 更傾向于出現(xiàn)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, 發(fā)生率（21.15%, 22/104）高于病灶位于甲狀腺中極（11.11%, 12/108）和下極（9.83%, 12/122）的患者, 同時(shí)也更容易出現(xiàn)未經(jīng)過(guò)中央?yún)^(qū)直接發(fā)生側(cè)頸區(qū)轉(zhuǎn)移的跳躍性轉(zhuǎn)移情況[24-26］。

此外, 當(dāng)病灶貼近甲狀腺背側(cè)時(shí), 需要特別關(guān)注其與氣管軟骨和喉返神經(jīng)的關(guān)系。ITO 等[27］回顧了1 143 例接受手術(shù)治療的PTMC 患者的臨床資料后發(fā)現(xiàn)：當(dāng)病灶直徑≥7 mm 時(shí), 腫瘤表面和氣管軟骨形成的夾角與是否發(fā)生氣管侵犯有關(guān), 若夾角為鈍角提示病灶有較高的風(fēng)險(xiǎn)侵及氣管。對(duì)于喉返神經(jīng)侵犯的評(píng)估, ITO 等[28］認(rèn)為：甲狀腺實(shí)質(zhì)邊緣未經(jīng)過(guò)喉返神經(jīng)走形的路徑時(shí), 發(fā)生喉返神經(jīng)受累的可能性較小, 且只有腫瘤直徑≥7 mm 的患者會(huì)出現(xiàn)氣管/喉返神經(jīng)侵犯。

因此, 當(dāng)原發(fā)灶位于甲狀腺中部, 且病灶邊緣與甲狀腺各被膜均有一定距離的患者, 可以考慮將其歸為低風(fēng)險(xiǎn)人群, 而對(duì)于原發(fā)灶位于甲狀腺兩極或緊貼背側(cè)的患者, 由于其出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和氣管、喉返神經(jīng)侵犯的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高, 可以歸為中高危風(fēng)險(xiǎn)人群。原發(fā)灶位于甲狀腺下極的患者, 術(shù)前評(píng)估除了常規(guī)的超聲檢查外, 必要時(shí)可以進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層掃描（computer tomography, CT） 和磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI） 的補(bǔ)充檢查, 以排除發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)；而對(duì)于原發(fā)灶位于甲狀腺上極的患者, 術(shù)前需要對(duì)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)進(jìn)行更為仔細(xì)的探查以及更加密切的隨訪, 同時(shí)也不能遺漏側(cè)頸部淋巴結(jié)出現(xiàn)跳躍性轉(zhuǎn)移的情況；當(dāng)病灶貼近甲狀腺背側(cè)時(shí), 可通過(guò)病灶與氣管的夾角和被膜與喉返神經(jīng)走形路徑之間的關(guān)系判斷侵犯情況, 即使是尚未有明顯臨床表現(xiàn)的患者, 也應(yīng)該考慮立即手術(shù), 因?yàn)镻TMC 進(jìn)展可導(dǎo)致喉返神經(jīng)麻痹或氣管侵犯, 將在很大程度上影響患者的生活質(zhì)量。

2 術(shù)前評(píng)估相關(guān)的輔助檢查

2.1 影像學(xué)檢查

高分辨率超聲檢查是臨床評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)的首選方法[29］。對(duì)于PTMC 來(lái)說(shuō), 超聲可用于初步評(píng)估病灶大小、位置和是否存在腺外侵及或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高危因素。超聲在側(cè)頸淋巴結(jié)評(píng)估方面具有較高的靈敏度和特異度, 然而對(duì)中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的評(píng)估上有一定的局限性, CT 和MRI 可以作為補(bǔ)充檢查。當(dāng)病灶位于氣管或氣管食道溝附近時(shí), 特別是由于存在鈣化導(dǎo)致超聲顯像不清晰時(shí), 也可以利用CT 來(lái)排除存在氣管侵犯或喉返神經(jīng)受累的高危患者[27］。此外, 超聲彈性成像這一新型的超聲診斷技術(shù)越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于臨床中, 可應(yīng)用于甲狀腺、乳腺和前列腺等疾病的診治中。由于PTMC 體積較小, 在體格檢查中往往難以觸及, 無(wú)法對(duì)病灶的質(zhì)地進(jìn)行評(píng)估, 彈性成像的出現(xiàn)彌補(bǔ)了這一不足, 可為PTMC 局部情況的評(píng)估作出了補(bǔ)充。研究[30］顯示：彈性評(píng)分（elasticity score, ES） 與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān), cN0 期PTMC 患者中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率隨著ES 的增加而增加, 當(dāng)ES=4 時(shí), 其對(duì)CLNM 的預(yù)測(cè)能力最強(qiáng)。

與PTC 相同, PTMC 超聲圖像顯示一些特征：①實(shí)性低回聲結(jié)節(jié)或囊實(shí)性混合回聲的實(shí)性部分為低回聲；②邊緣不規(guī)則（小分葉、毛刺和浸潤(rùn)性）；③微鈣化；④縱橫比＞1；⑤邊緣鈣化中斷伴低回聲軟組織成分突出；⑥甲狀腺腺體外侵犯均提示甲狀腺結(jié)節(jié)惡性的傾向, 這也是TI-RAIDS 分級(jí)和ATA 風(fēng)險(xiǎn)分層納入的觀察因素[31-32］。超聲下惡性征象與PTMC 預(yù)后之間的潛在關(guān)系在越來(lái)越多的研究中被揭示和驗(yàn)證。HUANG 等[33］對(duì)2 363 例PTMC 患者進(jìn)行回顧性研究, 結(jié)果顯示：術(shù)前超聲顯示微鈣化、腫瘤直徑＞7 mm 和被膜侵犯是出現(xiàn)5 個(gè)以上中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 此外, 有學(xué)者[30］引入了一個(gè)新的觀察指標(biāo)——接觸面數(shù)（number of contact surface, NCS）, 可將甲狀腺視為一個(gè)六面體, 分為前、后、兩側(cè)、上和下6 個(gè)面, 將超聲圖像上腫瘤表面與甲狀腺被膜接觸面積＞25%或腫瘤周?chē)谞钕侔さ倪B續(xù)性回聲中斷定義為接觸或受累, 并記錄NCS, 發(fā)現(xiàn)隨著NCS 的增加, 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高。另一項(xiàng)納入了14 項(xiàng)研究[34］, 共計(jì)43 750 例PTMC患者的薈萃分析研究結(jié)果顯示：病灶與甲狀腺被膜接觸面積＞25%、出現(xiàn)腺外侵犯或鈣化與側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生有密切關(guān)系。

超聲檢查時(shí), 若發(fā)現(xiàn)病灶存在微鈣化或與甲狀腺被膜的多個(gè)面接觸, 需要將其歸為中高風(fēng)險(xiǎn)人群, 警惕其發(fā)生不良預(yù)后的可能。可行彈性超聲檢查作為補(bǔ)充, 并重點(diǎn)關(guān)注ES≥4 的病灶。

2.2 TSH 水平測(cè)定

TSH 是一種由腺垂體分泌, 作用于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞, 促進(jìn)細(xì)胞增生和甲狀腺激素合成及釋放的生長(zhǎng)激素?？赡苡绊懫鹪从跒V泡細(xì)胞的PTC的發(fā)生和進(jìn)展[35］。TSH 與PTMC 的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。早期一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果[36］顯示：TSH 與PTMC 進(jìn)展無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。然而近年來(lái)多項(xiàng)研究卻得出了相反的結(jié)論。MAO 等[37］一項(xiàng)多中心回顧性研究結(jié)果顯示：術(shù)前TSH 水平與PTMC 大小呈正相關(guān)關(guān)系, 此外, 高水平TSH 可能意味著PTMC 更具有侵襲性, 與腫瘤腺外侵犯以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。KIM 等[38］也發(fā)現(xiàn)：在對(duì)PTMC 患者積極監(jiān)測(cè)期間, 高水平TSH 是PTMC 進(jìn)展（體積較基線水平增加≥50%、直徑增加≥3 mm 或出現(xiàn)新的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 術(shù)前TSH≥3.92 mU·L-1的患者更容易出現(xiàn)PTMC 進(jìn)展。

因此, 術(shù)前TSH＜3.92 mU·L-1可以綜合考慮其他因素, 將其歸為低風(fēng)險(xiǎn)人群, 而術(shù)前TSH 就呈現(xiàn)較高水平（≥3.92 mU·L-1）的患者, 可歸為中高風(fēng)險(xiǎn)人群, 為避免疾病出現(xiàn)進(jìn)展, 可以選擇相對(duì)積極的治療措施作為AS 患者控制病情的手段之一。

2.3 超聲引導(dǎo)下穿刺細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)檢查

細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration, FNA）是甲狀腺癌術(shù)前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)和基石[39］。然而目前對(duì)于PTMC 的FNA 應(yīng)用指征尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn), 2015 年的ATA 指南[32］認(rèn)為：即使結(jié)節(jié)在超聲下有高度惡性的表現(xiàn), 但如果無(wú)證據(jù)表明存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、侵及甲狀腺外或其他臨床高危因素（兒童頭部和頸部照射史或1 個(gè)或多個(gè)一級(jí)親屬有甲狀腺癌史）, 均不應(yīng)該對(duì)直徑≤1 cm 的結(jié)節(jié)進(jìn)行病理學(xué)評(píng)估。我國(guó)2016 年發(fā)布的PTMC 診斷與治療的中國(guó)專家共識(shí)[40］則認(rèn)為直徑≥5 mm 的可疑結(jié)節(jié)可在超聲引導(dǎo)下行FNA。

FNA 聯(lián)合淋巴結(jié)穿刺洗脫液的甲狀腺球蛋白水平檢測(cè)可以為PTMC 患者影像檢查中發(fā)現(xiàn)的可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況評(píng)估進(jìn)行重要補(bǔ)充[41］。若證實(shí)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, 則患者需劃為中高危風(fēng)險(xiǎn)組。

然而基于FNA 的PTMC 病理分型結(jié)果仍無(wú)法滿足當(dāng)今臨床實(shí)踐的需要。即使PTMC 病理分型為惡性, 被定義為“癌癥”, 但患者的整體預(yù)后和生存率遠(yuǎn)高于其他類型腫瘤患者, 并非所有PTMC 都需要進(jìn)行手術(shù)。因此需要更為精準(zhǔn)的分類方法（分子分型）來(lái)對(duì)不同預(yù)后的PTMC 患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層, 從而實(shí)現(xiàn)對(duì)惰性PTMC 行積極監(jiān)測(cè)、對(duì)侵襲性PTMC 行根治性手術(shù)的理想化治療。

分子檢測(cè)作為超聲引導(dǎo)的FNA 的一種補(bǔ)充手段, 對(duì)甲狀腺癌診斷和治療有重要意義, 可進(jìn)一步提高PTMC 術(shù)前診斷的準(zhǔn)確性。ATA 指南[32］和國(guó)內(nèi)專家共識(shí)[40］均建議將分子診斷技術(shù)納入為輔助診斷手段。

與甲狀腺癌相關(guān)的特定突變可作為其潛在的預(yù)后標(biāo)志物, 如BRAFV600E基因。BRAFV600E基因是一種目前研究較多、臨床應(yīng)用相對(duì)廣泛的分子標(biāo)志物。術(shù)前BRAFV600E基因檢測(cè)對(duì)于治療方案的選擇和復(fù)發(fā)及隨訪有一定的臨床價(jià)值。BRAFV600E基因突變與PTMC 腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)[BRAF 基因突變陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)率為6.4%, 而B(niǎo)RAF 基因突變陰性患者復(fù)發(fā)率為10.8%, 風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio, HR） =2.44］, 即使對(duì)于不存在腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的低危PTMC 患者, BRAF 基因突變陽(yáng)性也預(yù)示著相對(duì)高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（BRAF 基因突變陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)率為1.3%, BRAF 基因突變陰性患者復(fù)發(fā)率為4.3%, HR=6.65）。

BRAF 突變可以作為預(yù)測(cè)PTMC 的臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的一種指標(biāo), 突變陰性是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)穩(wěn)定的陰性預(yù)測(cè)值[42］, 可以酌情將其歸為低風(fēng)險(xiǎn)人群。除BRAF 基因之外、對(duì)RAS、TERT、microRNA、RET/PTC、 Pax8-PPAR 和 Galectin-3 等 的 研究[43-44］也成為了該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn), 然而目前尚未發(fā)現(xiàn)能夠相對(duì)準(zhǔn)確、普適地預(yù)測(cè)PTMC 進(jìn)展的分子標(biāo)志物。在癌癥早期識(shí)別并判斷其預(yù)后的標(biāo)志物仍然需要繼續(xù)進(jìn)行更為廣泛和深入的探索。

3 總結(jié)和展望

綜上所述, 在術(shù)前對(duì)PTMC 患者進(jìn)行評(píng)估時(shí), 以下因素可以作為預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層的依據(jù), 在臨床工作中予以關(guān)注和參考, 滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的患者, 可以結(jié)合臨床綜合考慮, 將其劃分為預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較好的低危組：臨床特征, 年齡≥55 歲、女性（無(wú)論是否妊娠）；病灶局部特征, 病灶直徑≤5 mm、單灶、病灶位于甲狀腺的中部且與被膜有一定距離；超聲征象, ES＜4、無(wú)微鈣化、病灶與甲狀腺被膜NCS≤1、無(wú)甲狀腺腺外侵犯、頸部無(wú)可疑淋巴結(jié)；TSH＜3.92 mU·L-1；分子標(biāo)志物, BRAFV600E基因突變陰性。

近年來(lái), PTMC“過(guò)度診斷”和“過(guò)度治療”的問(wèn)題被反復(fù)提及[45］, 但其本質(zhì)是由于在疾病診斷早期缺乏區(qū)分高?；颊吆偷臀；颊叩挠行Т胧46］, 難以在術(shù)前為患者制訂個(gè)體化的治療方案。然而目前對(duì)于PTC 預(yù)后具有較強(qiáng)預(yù)測(cè)能力的ATA風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)只能在術(shù)后進(jìn)行評(píng)估, 對(duì)于術(shù)前的診斷作用有限。世界各地的臨床實(shí)踐存在廣泛差異, 治療方式的選擇越來(lái)越多樣化, 不良預(yù)后相關(guān)的潛在預(yù)測(cè)因素能為外科醫(yī)生進(jìn)行臨床決策提供參考, 但作用有限, 每個(gè)因素對(duì)預(yù)后的影響程度, 多個(gè)因素如何共同作用仍不清楚, 迫切需要一套可以在術(shù)前預(yù)測(cè)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的體系來(lái)為其匹配最佳的個(gè)體化治療方案, 以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化治療。