王葉情，王宇紅，鄒蔓姝，趙洪慶

槲皮素及其糖苷衍生物抗抑郁作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

王葉情，王宇紅*，鄒蔓姝，趙洪慶*

湖南中醫(yī)藥大學(xué)科技創(chuàng)新中心，湖南 長(zhǎng)沙 410208

槲皮素屬于黃酮醇類生物活性物質(zhì)，具有抗抑郁、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗菌、免疫抑制、神經(jīng)保護(hù)等多種藥理學(xué)活性。從神經(jīng)保護(hù)作用、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)遞質(zhì)、下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）軸及神經(jīng)突觸可塑性等方面總結(jié)槲皮素的抗抑郁作用機(jī)制。此外，從槲皮素糖苷衍生物角度總結(jié)了異槲皮苷、金絲桃苷、蘆丁、槲皮素4′--葡萄糖苷、槲皮素-3-α--阿拉伯呋喃糖苷等抗抑郁活性，以期為今后槲皮素及其糖苷衍生物抗抑郁的進(jìn)一步研究以及為藥物開發(fā)和應(yīng)用提供思路。

槲皮素；異槲皮苷；金絲桃苷；蘆??；抗抑郁；作用機(jī)制

抑郁癥是一種慢性精神疾病，主要表現(xiàn)為持續(xù)的心境低落和情緒障礙，與神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)異常、炎性因子分泌、神經(jīng)細(xì)胞通路改變和下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）持續(xù)紊亂等諸多因素有關(guān)，嚴(yán)重危害人類健康。目前臨床常用抗抑郁藥有三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑等，均具有多種不良反應(yīng)[1]。

槲皮素的化學(xué)式為C15H10O7（圖1），屬于黃酮醇類化合物，黃酮醇的水溶性較差，具有親脂性，可以輕松地穿過細(xì)胞膜并發(fā)揮作用；而其與糖結(jié)合形成的苷類則具有良好的水溶性，在自然界中主要

以葡萄糖苷的形式存在。蘋果和洋蔥是槲皮素葡萄糖苷最豐富的食物來源之一。槲皮素具有廣泛的藥理作用，對(duì)精神疾病表現(xiàn)出潛在的藥理活性，具有抗氧化、清除自由基、抗炎、抗腫瘤、抗菌、免疫抑制、神經(jīng)保護(hù)等作用[2-3]。近年來，有大量文獻(xiàn)報(bào)道槲皮素及其糖苷衍生物在抗抑郁方面有良好的活性，且中藥因其多成分、多效應(yīng)、多環(huán)節(jié)、多通路、多靶點(diǎn)和不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)成為抗抑郁藥物研究中的熱點(diǎn)領(lǐng)域[4]，為了避免不良反應(yīng)并提高療效，目前的研究正在尋求常規(guī)抗抑郁藥的替代品，而植物化學(xué)制品在抗抑郁療法方面提供了廣泛的研究領(lǐng)域。本文對(duì)槲皮素及其糖苷衍生物抗抑郁作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為槲皮素的進(jìn)一步研究和開發(fā)提供參考。

圖1 槲皮素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1 槲皮素的抗抑郁作用

目前主要在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，利用大、小鼠實(shí)驗(yàn)，給予應(yīng)激方式造模，以糖水偏愛測(cè)試（scurose preference test，SPT）、強(qiáng)迫游泳（forced swimming test，F(xiàn)ST）、曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（open field test，OFT）、懸尾實(shí)驗(yàn)（tail suspension test，TST）等經(jīng)典動(dòng)物抑郁模型為評(píng)價(jià)方法，研究槲皮素的抗抑郁作用，見表1。

表1 槲皮素的抗抑郁作用

續(xù)表1

CUS-慢性不可預(yù)知性應(yīng)激 CUMS-慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激 CSDS-慢性社交挫敗應(yīng)激 UCMS-不可預(yù)期慢性溫和應(yīng)激 WIR-浸水及束縛應(yīng)激 CRF-促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子 ERα-雌激素受體α EPM-高架迷宮 OFT-曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn) FST-強(qiáng)迫游泳 TST-懸尾實(shí)驗(yàn) SPT-糖水偏愛 CORT-皮質(zhì)醇 ACTH-促腎上腺皮質(zhì)激素 GLUT-4-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4 IL-1β-白細(xì)胞介素-1β TNF-α-腫瘤壞死因子-α BDNF-腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 COX-2-環(huán)氧合酶-2 Caspase-3-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 NF-κB-核因子κB SOD-超氧化物歧化酶 GSH-谷胱甘肽 5-HT-5-羥色胺 CAT-過氧化氫酶 MDA-丙二醛 GPx-谷胱甘肽過氧化物酶 MAO-單胺氧化酶

CUS-chronic unpredictable stress CUMS-chronic unpredictable mild stress CSDS-chronic social defeat stress UCMS-unpredictable chronic mild stress WIR-water immersion and restraint stress CRF-corticotropinreleasing factor ERα-estrogen receptor α EMP-elevated plus-maze OFT-open field test FST-forced swimming test TST-tail suspension test SPT-scurose preference test CORT-cortistatin ACTH-adrenocorticotropic hormone GLUT-4-glucose transporter 4 IL-1β-interleukin-1β TNF-α-tumor necrosis factor-α BDNF-brain derived neurotrophic factor COX-2- cyclooxygenase-2 Caspase-3-cystein-asparate protease-3 NF-κB-nuclear-κB SOD-superoxide dismutase GSH-glutathione 5-HT-5-hydroxytryptamine CAT-catalase MDA-malonaldehyde GPx-glutathione peroxidase MAO-monoamine oxidase

槲皮素可預(yù)防母體分離模型引起的大鼠抑郁和焦慮樣癥狀[5]。掠食性刺激引起的心理壓力為抑郁模型之一；采用掠食性刺激持續(xù)3 d建立小鼠抑郁模型，研究槲皮素的抗抑郁作用，結(jié)果表明ip槲皮素50 mg/kg，可改善小鼠抑郁樣癥狀[6]。此外，Mehta等[7]發(fā)現(xiàn)槲皮素30 mg/kg可以顯著降低海馬中胰島素及其受體的表達(dá)，增強(qiáng)GLUT-4的表達(dá)，從而通過調(diào)節(jié)海馬胰島素信號(hào)通路改善CUS模型小鼠行為障礙。綜上，從整體動(dòng)物水平證明槲皮素具有顯著的抗抑郁活性。

2 槲皮素的抗抑郁作用機(jī)制

槲皮素可能通過多種方式發(fā)揮其抗抑郁作用如神經(jīng)保護(hù)作用、抗炎、抗氧化應(yīng)激、增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)、調(diào)節(jié)HPA軸及神經(jīng)突觸可塑性等。

2.1 神經(jīng)保護(hù)作用

槲皮素對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)細(xì)胞損傷具有明顯的保護(hù)作用。Ma等[8]發(fā)現(xiàn)槲皮素15、30 mg/kg能夠顯著降低CUMS模型小鼠抑郁樣行為，其抗抑郁效果源自其可提高海馬DG區(qū)叉頭轉(zhuǎn)錄因子G1（forkhead box G1，F(xiàn)OXG1）、磷酸化的環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）和BDNF表達(dá)水平，從而促進(jìn)海馬神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)生發(fā)揮抗抑郁作用。體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，槲皮素對(duì)皮質(zhì)酮損傷的鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤的細(xì)胞株P(guān)C12細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用，其抗抑郁作用與經(jīng)典抗抑郁藥氯丙咪嗪的作用效果相當(dāng)[26]。另外一項(xiàng)研究中，攝入含一定量槲皮素的食物可減輕CSDS誘導(dǎo)的抑郁行為，當(dāng)長(zhǎng)期飼養(yǎng)與正常飲食小鼠相比，前額葉皮層和海馬中自發(fā)性興奮性突觸后電流（excitatory post-synaptic current，EPSC）和自發(fā)性抑制性突觸后電流（inhibitory postsynaptic potential，IPSC）頻率明顯增加；通過向內(nèi)側(cè)前額葉和海馬中注入化學(xué)原性腺相關(guān)病毒激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)前者能顯著降低EPSC和IPSC頻率，提示槲皮素可通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞再次激活，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，減輕抑郁樣癥狀[9]。

2.2 抗炎

越來越多研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)，機(jī)體通過釋放炎癥細(xì)胞因子，導(dǎo)致外周免疫激活，引起神經(jīng)內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)的功能紊亂。近年來研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素通過抑制炎癥因子表達(dá)及炎癥酶活性[27]，起到抗抑郁作用。

槲皮素聯(lián)合運(yùn)動(dòng)治療可顯著降低1,2-二甲基肼誘發(fā)的結(jié)直腸癌抑郁癥模型大鼠血清及內(nèi)側(cè)前額葉中TNF-α和IL-1β的表達(dá)水平，并上調(diào)BDNF蛋白表達(dá)，隨后作用于酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）軸來發(fā)揮抗抑郁作用[10]。環(huán)氧酶的異常表達(dá)通常都是由炎癥反應(yīng)引起的，研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可降低CUS模型小鼠海馬炎癥因子IL-6、TNF-α、IL-1β表達(dá)，抑制COX-2分泌，恢復(fù)海馬區(qū)炎癥水平，降低一氧化氮的表達(dá)[11]，從而發(fā)揮抗抑郁作用。此外，在脂多糖誘導(dǎo)的大鼠抑郁模型中，槲皮素2 mg/kg即可降低模型大鼠腦內(nèi)TNF-α、IL-1β和IL-6表達(dá)水平，從而抑制炎癥反應(yīng)[12]。既往研究認(rèn)為，抑郁癥與海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡關(guān)系緊密，凋亡是典型的程序性死亡方式，典型特征是細(xì)胞皺縮，形成凋亡小體，Caspase等凋亡蛋白激活等；在大鼠嗅球切除抑郁模型中，槲皮素能夠抑制海馬中TNF-α、IL-6表達(dá)增加、Caspase-3激活，提示其抗抑郁作用機(jī)制可能與抑制神經(jīng)炎癥-凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)[13]。NF-κB是一條經(jīng)典的炎癥通路，槲皮素可抑制NF-κB及其下游TNF-α、IL-1β和IL-6的過度表達(dá)，減輕慢性輕度應(yīng)激抑郁模型大鼠炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮抗抑郁作用[14]。

2.3 抗氧化應(yīng)激

目前研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可能參與了抑郁癥的病理過程，抑郁癥發(fā)作患者存在MDA升高以及抗氧化酶SOD、CAT和GPx的降低[28]，并且氧化應(yīng)激指標(biāo)與抑郁癥患者的病程、癥狀等臨床特征存在關(guān)聯(lián)[29]。細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）是體內(nèi)參與藥物氧化代謝的一類酶，可引起藥物藥動(dòng)學(xué)的改變，從而使藥效發(fā)生變化，已有大量文獻(xiàn)報(bào)道槲皮素對(duì)CYP1A2和CYP2C8有較強(qiáng)的抑制作用[30-31]。

SOD是體內(nèi)重要的抗氧化酶，能有效清除機(jī)體自由基；MDA是脂質(zhì)過氧化的代謝產(chǎn)物，在腦內(nèi)大量堆積時(shí)可通過蛋白質(zhì)一級(jí)氨基基團(tuán)反應(yīng)與蛋白質(zhì)交聯(lián)，破壞胞膜脂質(zhì)雙分子層，導(dǎo)致細(xì)胞通透性改變，最終引起神經(jīng)元的變性、凋亡[32]。槲皮素的抗抑郁作用可能與其較強(qiáng)的清除自由基能力，抑制脂質(zhì)過氧化效果和較強(qiáng)的過氧化酶SOD、CAT活性相關(guān)。在慢性輕度應(yīng)激抑郁模型中，大鼠ip槲皮素可改善SPT，降低應(yīng)激大鼠輸精管炎癥反應(yīng)，并上調(diào)谷胱甘肽、SOD及下調(diào)MDA表達(dá)量，當(dāng)前研究表明槲皮素通過對(duì)輸精管的抗氧化應(yīng)激和抗炎作用預(yù)防慢性應(yīng)激誘發(fā)抑郁癥相關(guān)的輸精管功能障礙[14]。此外，在上述同種抑郁模型中，發(fā)現(xiàn)槲皮素能明顯增加腦內(nèi)谷胱甘肽、SOD、CAT活性，抑制氧化應(yīng)激，再次提示槲皮素抗抑郁作用與過氧化酶SOD、CAT活性密切相關(guān)[15]。與之類似，當(dāng)采用固定應(yīng)激抑郁模型時(shí)，通過EMP、水迷宮和FST監(jiān)測(cè)應(yīng)激行為，發(fā)現(xiàn)槲皮素同樣可降低腦內(nèi)MDA水平并顯著增加SOD活性，改善小鼠抑郁樣行為[16]。Holzmann等[17]采用嗅球切除法建立小鼠抑郁癥模型，發(fā)現(xiàn)模型組海馬中谷胱甘肽水平降低，脂質(zhì)氫過氧化物含量增加，槲皮素能夠逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象，同時(shí)發(fā)現(xiàn)槲皮素的抗抑郁作用可能與增強(qiáng)-甲基--天冬氨酸（-methyl--aspartic acid，NMDA）受體表達(dá)有關(guān)。

MAO被認(rèn)為是治療抑郁癥、焦慮癥和神經(jīng)退行性疾病的重要靶標(biāo)。Guan等[18]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素10、50 mg/kg可顯著降低CUMS模型大鼠血清MAO水平，升高谷胱甘肽水平，通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮抗抑郁作用。此外，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素對(duì)MAO具有強(qiáng)大的抑制活性[33-35]。

2.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)器細(xì)胞如肌肉細(xì)胞、腺體細(xì)胞等之間傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)。根據(jù)神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)組成特點(diǎn)，主要有膽堿類（乙酰膽堿）、單胺類（去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺）、氨基酸類和神經(jīng)肽類等。抑郁癥的單胺遞質(zhì)假說為抑郁癥的發(fā)病機(jī)制之一，然腦內(nèi)單胺遞質(zhì)的含量也常作為評(píng)價(jià)抑郁模型的重要指標(biāo)[36]。抑郁癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，膽堿能假說近年來也受到非常大的關(guān)注。已有大量臨床及臨床前研究表明，乙酰膽堿受體的拮抗劑和部分激動(dòng)劑對(duì)于抗抑郁治療具有顯著作用，可以改善患者海馬功能，從而緩解抑郁癥的作用[37]。

基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)，槲皮素主要通過單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信號(hào)傳導(dǎo)以及神經(jīng)活性配體-受體相互作用途徑發(fā)揮抗抑郁作用[38]。在體實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可通過改善小鼠腦內(nèi)5-HT、乙酰膽堿酯酶水平，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，從而發(fā)揮抗抑郁作用[34]。此外，槲皮素為貫葉連翹中黃酮類成分，研究指出，該黃酮類成分可通過提高腦內(nèi)5-HT、多巴胺（dopamine，DA）、去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）的水平而產(chǎn)生抗抑郁作用[39]。

2.5 調(diào)節(jié)HPA軸

HPA軸功能紊亂或不足容易誘發(fā)抑郁癥；目前在抑郁癥患者中通常發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）、ACTH和皮質(zhì)醇的分泌受損[40]。研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可通過調(diào)節(jié)HPA軸發(fā)揮抗抑郁作用。

阿霉素是臨床上常用的一種蒽環(huán)類抗腫瘤藥，Merzoug等[19]探討槲皮素對(duì)阿霉素引起的類焦慮抑郁行為等不良反應(yīng)的影響，通過抑郁行為學(xué)FST、OFT、EPM測(cè)試發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以改善大鼠焦慮抑郁癥狀，并顯著降低血清皮質(zhì)醇水平，使過度活躍的HPA軸正常化；還發(fā)現(xiàn)槲皮素治療同時(shí)減輕了阿霉素引起的大鼠腦內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)及免疫功能障礙。研究報(bào)道槲皮素20 mg/kg能夠顯著逆轉(zhuǎn)CRF誘導(dǎo)的大鼠焦慮和抑郁樣行為[41]；槲皮素50 mg/kg能夠通過顯著抑制mRNA的表達(dá)而抑制HPA軸機(jī)能亢進(jìn)[20-21]，實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用。同時(shí)槲皮素對(duì)抑郁并發(fā)癥也具有抗抑郁作用，但其作用機(jī)制需深入研究。如槲皮素對(duì)糖尿病大鼠具有抗郁樣作用[22]，其機(jī)制與HPA軸無關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)槲皮素50 mg/kg可以明顯減少糖尿病大鼠不動(dòng)時(shí)間；但槲皮素不影響糖尿病大鼠血清CRF、皮質(zhì)醇的濃度[23]。因此，槲皮素在抑郁動(dòng)物模型中可通過調(diào)節(jié)HPA軸發(fā)揮抗抑郁作用，但在糖尿病并發(fā)抑郁癥大鼠模型中其抗抑郁機(jī)制是否與HPA軸有關(guān)仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究證明。

2.6 調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑性

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵介質(zhì)，抑郁癥的發(fā)病涉及到神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其異?；騕42]。BDNF是哺乳動(dòng)物大腦中的一個(gè)關(guān)鍵的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可促進(jìn)突觸可塑性發(fā)揮抗抑郁作用；TrkB是BDNF的高親和力受體，與抑郁癥聯(lián)系密切。ERα在抑郁癥防治中起重要作用，研究發(fā)現(xiàn)ERα敲除小鼠BDNF水平顯著降低，進(jìn)而影響其下游靶點(diǎn)TrkB、蛋白激酶B（protein kinases B，PKB/Akt）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular-regulated kinase 1/2，ERK1/2）磷酸化水平；槲皮素可以逆轉(zhuǎn)BDNF信號(hào)傳導(dǎo)，參與調(diào)節(jié)突觸可塑性，從而逆轉(zhuǎn)ERα敲除誘導(dǎo)的抑郁樣癥狀[24]。最近研究顯示，BDNF/TrkB-ERK/Akt信號(hào)通路被激活后，大鼠的抑郁癥狀明顯得到改善[43]。體外研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可增強(qiáng)PC12細(xì)胞中神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）的作用，以及神經(jīng)突觸增生和ERK1/2磷酸化[44]。此外，在脂多糖誘導(dǎo)抑郁模型大鼠實(shí)驗(yàn)中，槲皮素可以改善模型組大鼠體質(zhì)量、SPT及減少FST不動(dòng)時(shí)間；免疫印跡試驗(yàn)結(jié)果表明，槲皮素可增加突觸可塑性相關(guān)蛋白BDNF表達(dá)[25]。

槲皮素抗抑郁的作用機(jī)制見圖2。

圖2 槲皮素抗抑郁作用機(jī)制

3 槲皮素糖苷衍生物的抗抑郁作用

據(jù)報(bào)道，槲皮素衍生物可通過提高促黑素皮質(zhì)素及減少細(xì)胞因子具備抗抑郁潛力[45]，把槲皮素糖苷轉(zhuǎn)化成苷元形式，是提高其生物利用率的方法之一。槲皮素的糖基化最常見的位置是3-OH，糖配基主要是葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、木糖等單糖；其中-糖苷類衍生物是槲皮素糖苷類衍生物之一，幾乎存在于所有植物性食物以及許多中草藥中[46]。研究表明，槲皮素的分布可能取決于糖苷或植物基質(zhì)的糖部分，少部分槲皮素糖苷類衍生物如異槲皮苷、金絲桃苷、蘆丁等具有抗抑郁活性。

3.1 異槲皮苷

異槲皮苷又名槲皮素-3--葡萄糖苷，已經(jīng)被證實(shí)比槲皮素或蘆丁具有更高的生物利用度和更快的吸收速度，其速度大約是槲皮素的2倍，而比蘆丁則要高10倍。根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，異槲皮苷具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗病毒、降血壓、調(diào)血脂、神經(jīng)保護(hù)等生物活性[47]，但其在抗抑郁方面的研究頗少。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中，通過觀察異槲皮苷對(duì)小鼠FST和TST的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異槲皮苷0.3 mg/kg具有一定的抗抑郁活性，其機(jī)制可能與其抗氧化作用及抑制皮質(zhì)激素分泌有關(guān)[48]。美洲椴樹屬葉片的甲醇提取物中含有效成分異槲皮苷，進(jìn)一步對(duì)該甲醇提取物進(jìn)行抗抑郁作用研究，發(fā)現(xiàn)該混合物具有抗抑郁活性；同時(shí)還評(píng)估了槲皮素苷元代謝產(chǎn)物的藥理作用，發(fā)現(xiàn)其苷元代謝產(chǎn)物3,4-二羥基苯酸和對(duì)羥基苯乙酸可降低小鼠不動(dòng)時(shí)間[49]。

3.2 金絲桃苷

金絲桃苷是一種從天然植物中提取出來的黃酮醇苷類化合物，又名槲皮素-3--β--吡喃半乳糖苷，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡、擴(kuò)血管、抗病毒等作用，同時(shí)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的保護(hù)作用[50]，具有抗抑郁活性。HPA激活是重度抑郁癥患者常見的生物學(xué)變化，表現(xiàn)為ACTH和皮質(zhì)醇的分泌過多，金絲桃苷能調(diào)控HPA軸的功能，使ACTH和皮質(zhì)酮水平下降，從而發(fā)揮抗抑郁的作用[51]。其中金絲桃苷10 mg/kg即能顯著減少小鼠FST和TST中不動(dòng)時(shí)間，降低CUMS大鼠海馬活性氧和MDA含量以及CRH、ACTH和皮質(zhì)醇水平，同時(shí)增加海馬SOD活性和糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)，提示金絲桃苷抗抑郁作用可能與其調(diào)節(jié)HPA軸和降低海馬氧化應(yīng)激水平有關(guān)[52]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，金絲桃苷和5-HT受體阻斷劑聯(lián)合給藥比金絲桃苷單獨(dú)給藥能明顯延長(zhǎng)小鼠TST中的不動(dòng)時(shí)間，提示金絲桃苷的抗抑郁活性可能與5-HT能系統(tǒng)有關(guān)[53]。通過體外構(gòu)建PC12細(xì)胞的抗抑郁損傷模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)金絲桃苷干預(yù)皮質(zhì)酮處理的PC12細(xì)胞的存活率顯著升高，與經(jīng)典抗抑郁藥鹽酸氟西汀的作用效果相當(dāng)，表明金絲桃苷有顯著的抗抑郁作用，其機(jī)制可能與神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)[54]。此外，黃蜀葵花乙醇提取物可以減少小鼠FST的不動(dòng)時(shí)間，具有抗抑郁作用；應(yīng)用超高液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS）技術(shù)在動(dòng)物腦組織中鑒定出其潛在抗抑郁作用的有效物質(zhì)基礎(chǔ)是黃酮類化合物，如金絲桃苷[55]。由此可見，金絲桃苷可通過神經(jīng)保護(hù)作用、調(diào)節(jié)HPA軸、抑制氧化應(yīng)激等作用機(jī)制發(fā)揮抗抑郁作用，亦是抗抑郁中藥中的有效成分之一。

3.3 蘆丁

蘆丁是廣泛存在于植物中的黃酮醇配體，具有抗氧化、抗炎、降壓、維持血管彈性和神經(jīng)保護(hù)等多種藥理活性，又名槲皮素-3--鼠李糖(1→6)葡萄糖苷。通過FST、TST、OFT測(cè)試發(fā)現(xiàn)，蘆丁30、60、120 mg/kg能顯著降低小鼠不動(dòng)時(shí)間及絕望狀態(tài)，發(fā)揮抗抑郁作用[56]。基于21 d CUS小鼠抑郁模型中，發(fā)現(xiàn)蘆丁可以逆轉(zhuǎn)應(yīng)激引起的行為障礙，同時(shí)對(duì)海馬CA3區(qū)神經(jīng)元具有保護(hù)作用[57-58]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在母體分離應(yīng)激小鼠模型中，蘆丁100 mg/kg明顯減少FST中不動(dòng)時(shí)間，增加海馬CA3直徑，其機(jī)制可能與降低模型小鼠NMDA受體表達(dá)有關(guān)[59]。

3.4 其他

槲皮素4′--葡萄糖苷來自洋蔥外皮醋酸乙酯提取物當(dāng)中的生物活性成分。在抑郁癥患者大腦中可以檢測(cè)到MAO活性升高，研究顯示槲皮素4′--葡萄糖苷20 mg/kg可以逆轉(zhuǎn)CUMS誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為，縮短FST不動(dòng)時(shí)間與氟西汀相當(dāng)，提示抗抑郁作用與抑制腦內(nèi)MAO活性并提高5-HT水平有關(guān)[60]。扁蓄苷亦是槲皮素糖苷衍生物，又稱槲皮素-3-α--阿拉伯呋喃糖苷。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)扁蓄苷2.5 mg/kg能改善CUMS模型小鼠SPT、縮短FST和TST不動(dòng)時(shí)間，顯著降低海馬內(nèi)IL-1β、IL-6和TNF-α水平及小鼠海馬神經(jīng)元的凋亡率，從而產(chǎn)生抗抑郁作用[61]。

槲皮素糖苷衍生物的抗抑郁作用見表2。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

槲皮素作為一種廣泛存在于自然界的天然黃酮類化合物，具有抗氧化、清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化等多種功效；在細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可以用來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。在抗抑郁方面，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明槲皮素具有明顯改善大、小鼠抑郁的作用，主要有神經(jīng)保護(hù)、抗氧化應(yīng)激、抗炎、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、HPA軸及神經(jīng)突觸可塑性等多種途徑，是否也通過其他途徑發(fā)揮抗抑郁作用還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究。另外，異槲皮苷、金絲桃苷、蘆丁、槲皮素4′--葡萄糖苷、扁蓄苷等槲皮素糖苷衍生物類亦具有抗抑郁活性，然而對(duì)于槲皮素糖苷類衍生物抗抑郁作用應(yīng)該仍有很多未被發(fā)現(xiàn)，這需要大量的實(shí)驗(yàn)去發(fā)掘。槲皮素對(duì)不同應(yīng)激動(dòng)物模型均具有抗抑郁作用；而海馬在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色，海馬區(qū)是與抑郁癥相關(guān)的重要解剖區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物可以通過改變海馬體的可塑性來治療抑郁癥[62]；但槲皮素對(duì)體外海馬神經(jīng)元抑郁模型的實(shí)驗(yàn)研究，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，亟待深入探討。目前對(duì)于槲皮素抗抑郁的應(yīng)用開發(fā)仍然相對(duì)薄弱，以槲皮素作為先導(dǎo)化合物合成出性能優(yōu)良、溶解性能好、生物利用度高、代謝穩(wěn)定、不良反應(yīng)小、生物活性顯著的槲皮素衍生物，將為抗抑郁藥物開發(fā)提供可靠的依據(jù)。

表2 槲皮素糖苷衍生物的抗抑郁作用

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on antidepressant effect and mechanism of quercetin and its glycoside derivatives

WANG Ye-qing, WANG Yu-hong, ZOU Man-shu, ZHAO Hong-qing

Institute of Innovation and Applied Research, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China

Quercetin is a flavonoid bioactive substance with many pharmacological activities such as anti-depression, anti- inflammation, anti-oxidation, anti-tumor, anti-microbial, immunosuppression and neuroprotection.The antidepressant mechanism of quercetin from the aspects of neuroprotection, inflammation, oxidative stress, neurotransmitter, HPA axis and neurosynaptic plasticity are summarized in this paper.In addition, the antidepressant activities of isoquercitrin, hyperin, rutin, quercetin 4′--glucoside and arabinofuran glycoside are summarized from the perspective of quercetin glycoside derivatives.It is expected to provide ideas for further antidepressant research and drug development and application of quercetin in the future.

quercetin; isoquercitrin; hyperin; rutin; anti-depression; mechanism of action

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)05 - 1548 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.05.031

2021-06-05

國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)（2017ZX09309026）；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82174357）；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82104836）；湖南省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2019JJ50428）；湖南省研究生創(chuàng)新項(xiàng)目（CX20200763）；湖南中醫(yī)藥大學(xué)校級(jí)科研基金資助項(xiàng)目（2020XJJJ007）

王葉情（1996—），女，碩士，主要從事中藥神經(jīng)藥理研究。E-mail: 1963404637@qq.com

通信作者：王宇紅，女，研究員，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥神經(jīng)藥理研究。E-mail: wyh107@126.com趙洪慶，男，助理研究員，主要從事中藥神經(jīng)精神藥理研究。E-mail: 516005398@qq.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]