杜李宇，李倩瀅，陳偉哲，王 潔，方 祥，王玉濤，廖振林,,*

（1.華南農(nóng)業(yè)大學食品學院，廣東 廣州 510642；2.喀什大學生命與地理科學學院，新疆帕米爾高原生物資源與生態(tài)重點實驗室，新疆 喀什 844000）

動脈粥樣硬化是造成現(xiàn)代社會死亡率和發(fā)病率增加的主要原因。然而動脈粥樣硬化是由多種因素共同作用造成的，其發(fā)病機制十分復雜。因此，深入研究引起動脈粥樣硬化的發(fā)病機制和因素，尋找潛在的治療方法，成為當前醫(yī)學發(fā)展迫切需要解決的問題。最近，許多醫(yī)學領(lǐng)域特別是在動脈粥樣硬化等炎癥性疾病中腸道微生物群的變化被廣泛關(guān)注，一些研究表明，腸道菌群在動脈粥樣硬化及其相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著非常重要的作用。本文結(jié)合近年來國內(nèi)外文獻報道，就腸道菌群與動脈粥樣硬化之間的關(guān)系研究進展進行綜述，并將闡述腸道菌群治療動脈粥樣硬化的潛在方法。

1 炎癥導致動脈粥樣硬化的發(fā)病機制

動脈粥樣硬化的發(fā)病基礎(chǔ)是最常受累的動脈內(nèi)膜發(fā)生脂質(zhì)及復合糖累積進而導致纖維的增生以及鈣質(zhì)沉積使血管壁逐漸增厚變硬，如果它發(fā)展到足以阻塞動脈腔時，該動脈供應的組織或器官就會缺血或壞死[1]。動脈粥樣硬化被視為慢性炎癥，并且炎癥反應貫穿動脈粥樣硬化發(fā)病的全過程。其中內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等是動脈粥樣硬化發(fā)病過程中主要所涉及的細胞。首先各種致炎因素會使內(nèi)皮細胞受損，使其表達黏附分子，之后單核細胞和淋巴細胞與黏附分子結(jié)合反應，誘導趨化因子表達，促進單核細胞和淋巴細胞向血管內(nèi)皮下聚集、遷移和沉積[2]。單核細胞在血管內(nèi)皮下轉(zhuǎn)化為巨噬細胞，清除內(nèi)皮下的脂質(zhì)。而巨噬細胞通過清道夫受體吞噬氧化的低密度脂蛋白膽固醇，并且降解形成泡沫細胞，泡沫細胞堆積過多會形成脂質(zhì)條紋，從而引起動脈粥樣硬化的發(fā)生[3]。

動脈粥樣硬化患者與健康對照組相比，腸道微生物組的組成和種間關(guān)系存在嚴重失衡，說明腸道菌群對動脈粥樣硬化的產(chǎn)生和發(fā)展具有顯著的影響[4]。Casp1-/-小鼠的糞菌移植到雌性Ldlr-/-小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)Ldlr-/-（Casp1-/-）小鼠血漿中白細胞數(shù)量、促炎性血漿細胞因子增加和動脈粥樣硬化斑塊中中性粒細胞積聚，但具有抗炎作用的短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）和SCFAs在盲腸的累積濃度減少，說明引入促炎性腸道菌群可增強全身炎癥反應，加速動脈粥樣硬化發(fā)生[5]。具體作用機理總結(jié)見圖1。

圖1 腸道菌群、炎癥與動脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)系Fig.1 Relationship between intestinal flora, inflammation and the development of atherosclerosis

2 腸道微生物群中細菌代謝產(chǎn)物引起的免疫反應

2.1 短鏈脂肪酸

腸道微生物群將不可消化的多糖（如纖維）分解為SCFAs，每天可提供334.88～837.20 kJ的能量，約占正常成人每日能量攝入的4%～10%[6]。自發(fā)肥胖（lepob/ob、ob/ob）小鼠盲腸微生物群的亞基因組分析結(jié)果表明，ob/ob小鼠特異性腸道微生物群富含能夠利用和發(fā)酵膳食纖維的細菌[7]。通過改變腸道微生物群獲取能量的方式已經(jīng)在人體實驗得到了驗證，研究表明糞便能量和攝入能量的比值與擬桿菌門的數(shù)量呈正相關(guān)，與糞便中的硬壁門的數(shù)量呈負相關(guān)[7]。Murphy等[8]通過探究并推測SCFAs的產(chǎn)生量比硬壁菌和擬桿菌兩者之比在肥胖中起的作用更加重要。因此，機體通過微生物群把纖維等多糖代謝成SCFAs形式攝取的過量熱量可能是導致肥胖狀態(tài)的一個因素。一方面，脂肪組織似乎在炎癥的誘導中起著重要作用，因為過度營養(yǎng)導致肥胖，從而導致脂肪組織細胞成分發(fā)生變化，并產(chǎn)生促炎性細胞因子和趨化因子，促進血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞的增生，促進動脈粥樣硬化的產(chǎn)生和發(fā)展；另一方面，肥胖會因脂質(zhì)代謝紊亂等引發(fā)細胞的遷移增殖和脂質(zhì)沉積，間接引起血管內(nèi)皮障礙，從而加速動脈粥樣硬化的發(fā)展[9]。

腸源性SCFAs除了向宿主提供能量外，還可能在調(diào)節(jié)血脂方面發(fā)揮作用，因此可能對心血管疾病有影響。Chen Ying等[7]將apoE基因敲除小鼠隨機分為高脂高固醇飲食組（high-cholesterol diet，HCD）、高脂高固醇添加果膠飲食組（high-cholesterol diet + pectin，HCD+PE）、高脂高固醇添加果膠并在飲用水中添加抗生素飲食組（high-cholesterol diet + pectin + antibiotic，HCD+PE+A）進行實驗，結(jié)果顯示HCD+PE治療小鼠的動脈粥樣硬化病變面積與喂食HCD的小鼠相比減少了46%，但是，在HCD+PE+A組中，并未觀察到PE可預防并減輕動脈粥樣硬化的作用；推測補充PE可以改善血脂狀況和減少動脈粥樣硬化斑塊的形成，而添加抗生素導致腸道微生物群減少抑制了此效應[7]。

腸道中最豐富的SCFAs是乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，三者比例固定，分別由不同的菌群產(chǎn)生，三者總量占人體腸道內(nèi)SCFAs的86%左右[10]。乙酸鹽不僅作為能量來源，還可通過與乙酰輔酶A構(gòu)成肝臟膽固醇合成的底物，從而影響血漿膽固醇水平[11]。丙酸鹽可能通過抑制乙酰輔酶A合成酶（將乙酸鹽轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A的酶）活性來降低膽固醇水平。因此，丙酸鹽被認為能夠用于降低嚙齒動物和人體的血漿膽固醇濃度[12]。丁酸鹽可以維持腸道菌群平衡，保護腸道屏障，調(diào)節(jié)編碼脂質(zhì)代謝的基因和與免疫、炎癥、分化、凋亡相關(guān)的基因的表達，研究證明產(chǎn)生丁酸的細菌在降低動脈粥樣硬化的過程中起著關(guān)鍵作用[13]。因此，微生物群依賴性SCFAs的產(chǎn)生在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝中起著至關(guān)重要的作用，SCFAs可以預防動脈粥樣硬化等心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）的產(chǎn)生。

除了其他生理作用外，SCFAs還可作為信號分子，SCFAs可以通過組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）和GPCRs依賴機制在先天免疫和炎癥過程中發(fā)揮作用[14]。研究表明SCFAs作為GPCR41和GPCR43的配體，在腸道中可與以上受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用[15]。丙酸鹽和丁酸鹽是GPCR41最有效的激動劑，而對GPCR43作用較弱，乙酸鹽則是GPCR43最有效的激動劑，對GPCR41作用比較弱[16]。Ge Hongfei等[17]的研究中，乙酸鹽的注入減少了C57BL/6J和ob/ob小鼠的血清循環(huán)中游離脂肪酸，但敲除GPCR43基因的小鼠的抗脂解作用消失了，這表明乙酸鹽注入所產(chǎn)生的作用與GPCR43有關(guān)聯(lián)。因此，SCFAs對GPCR43的激活可能是控制基礎(chǔ)脂解和循環(huán)脂肪酸濃度的調(diào)節(jié)機制之一。Kimura等[18]的研究進一步表明GPCR43參與葡萄糖累積和胰島素分泌。丙酸鹽和丁酸鹽則可以通過調(diào)節(jié)這些受體信號通路，抑制核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和腫瘤壞死因子信號通路，降低由氧化型低密度脂蛋白激活的血管內(nèi)皮細胞合成的血管細胞黏附分子含量和細胞間黏附分子的表達，從而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生[19-20]。

2.2 膽汁酸

膽汁酸（bile acids，BAs）在影響腸道菌群、膽固醇排出體內(nèi)等方面發(fā)揮重要作用。人體肝臟中膽固醇的主要代謝產(chǎn)物為BAs，而膽固醇形成BAs主要通過兩個途徑：一是膽固醇在膽固醇7α-羥化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，Cyp7A1）的催化下產(chǎn)生膽酸（cholic acid，CA）和鵝脫氧膽酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）；另一個替代途徑主要是膽固醇通過固醇-27-羥化酶（cholesterol-27-hydroxylase，Cyp27A1）催化，主要產(chǎn)物為CDCA。CA在腸道菌群作用下轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸（deoxycholic acid，DOC），CDCA在腸道菌群的作用下轉(zhuǎn)化成石膽酸（lithocholic acid，LCA）[21]。

BAs可作為信號分子，通過激活核受體法尼甾體X（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）和TGR5來介導代謝過程[22]。FXR屬于配體激活轉(zhuǎn)錄因子，具有典型的核受體結(jié)構(gòu)，通過以單體或異二聚體的形式與維甲酸X受體（retinoic acid X receptor，RXR）、靶基因啟動子區(qū)中稱為法尼醇受體反應元件（farnesoid X receptor response elements，F(xiàn)XREs）的DNA序列基序結(jié)合，調(diào)節(jié)多種靶基因的表達[23]。FXR可以根據(jù)細胞間BAs水平來調(diào)節(jié)BAs的合成，F(xiàn)XR激動劑通過上調(diào)膽汁酸鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP），下調(diào)?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運多肽（taurocholate co-transporting polypeptide，NTCP）和下調(diào)CYP7A1來預防膽汁淤積，降低發(fā)生心血管疾病的風險[24]。白細胞上的TGR5激活后可以使氧化低密度脂蛋白攝取受到抑制，導致白細胞吞噬活性下降，并抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的促炎因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、人白細胞介素（interleukin，IL）-1α、IL-1β、IL-6和IL-8。人單核細胞白血病THP-1細胞轉(zhuǎn)染TGR5后環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）產(chǎn)量增加，LPS誘導的TNF-α表達減少抑制巨噬細胞炎癥反應[25]。INT-767是FXR和TGR5的有效雙激活劑，INT-767通過激活TGR5依賴的cAMP-NF-κB信號通路來抑制NF-κB的激活。同時，TGR5抑制巨噬細胞攝取氧化型低密度脂蛋白來達到抗炎的作用[26]。研究表明INT-767可以顯著抑制ApoE-/-和LDLR-/-小鼠動脈粥樣硬化的形成[27]。腸道菌群能夠通過對膽汁酸鹽的代謝，影響其下游信號通路來調(diào)節(jié)血脂水平，進而影響動脈粥樣硬化的發(fā)展[28]。

2.3 氧化三甲胺

慢性腎病患者患心血管疾病的風險非常高，研究發(fā)現(xiàn)是因為尿毒素對動脈粥樣硬化的影響起著相當大的作用，而氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）是一種腸道源性尿毒素[29]。磷脂酰膽堿、膽堿和甜菜堿中均含有三甲胺結(jié)構(gòu)，經(jīng)腸道菌群代謝后產(chǎn)生三甲胺（trimethylamine，TMA），并被人體吸收，之后TMA經(jīng)肝臟黃素單加氧酶（flavin-containing monooxygenase 3，F(xiàn)MO3）氧化成TMAO，TMAO可進入血液中[30]。Wang Zeneng等[31]在一項針對共1 876 名男性和女性的研究中，控制了既定的危險因素和藥物使用之后，結(jié)果顯示血漿TMAO、膽堿和甜菜堿水平的增加與心血管疾病的存在有劑量依賴關(guān)系。Gregory等[32]通過糞便細菌移植實驗進一步證明，將TMAO產(chǎn)生菌豐度較高的糞便轉(zhuǎn)移到正常小鼠體內(nèi)可促進動脈粥樣硬化。因此，動脈粥樣硬化易感性可能通過腸道菌群移植傳播，腸道菌群可作為調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化易感性的新治療靶點。目前的研究認為TMAO可能通過抑制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運及膽固醇代謝、促進泡沫細胞的形成、促進巨噬細胞清道夫受體的表達、促進“膽固醇的前轉(zhuǎn)運”，進而誘發(fā)動脈粥樣硬化[33]。Febbraio等[34]的研究結(jié)果表明TMAO可上調(diào)巨噬細胞內(nèi)分化簇36（cluster of differentiation 36，CD36）的表達，CD36是負責早期脂質(zhì)積累和泡沫細胞形成的主要巨噬細胞清除劑受體，其表達上升可促進脂肪條紋形成，并最終發(fā)展為更嚴重的動脈粥樣硬化病變。

一項小鼠研究發(fā)現(xiàn)，TMAO可以抑制肝臟中膽汁酸合酶Cyp27A1和膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達，并且Cyp7A1參與BAs的合成和膽固醇的代謝，因此TMAO可以抑制BAs的合成進而影響膽固醇體內(nèi)的代謝[35]。此外，TMAO誘導內(nèi)皮細胞功能障礙和單核細胞黏附于動脈壁，從而導致動脈粥樣硬化，TMAO介導血管內(nèi)皮細胞炎癥信號和基因的表達導致血管內(nèi)皮損傷，進而刺激蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的激活，然后NF-κB被磷酸化激活，NF-κB活化誘發(fā)血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）表達和單核細胞黏附在血管壁[36]。腸道微生物通過生成TMAO，并促進細胞內(nèi)Ca2+釋放，使血小板直接暴露于TMAO，直接促進血小板高反應性和增強血栓形成[37]。

2.4 馬尿酸鹽

馬尿酸鹽通過微生物和哺乳動物的新陳代謝產(chǎn)生。食物中低分子質(zhì)量的芳香化合物和多酚被腸道細菌代謝，產(chǎn)生苯甲酸，然后在肝線粒體中苯甲酸與甘氨酸結(jié)合形成馬尿酸鹽，隨后循環(huán)到尿液中[38]。因此，馬尿酸鹽被認為是腸道微生物具有活性的標志物。有研究發(fā)現(xiàn)血漿中馬尿酸鹽的含量與血壓呈負相關(guān)[39]。馬尿酸鹽可以通過增加線粒體中活性氧的生成，調(diào)節(jié)NF-κB基因表達，使得內(nèi)皮功能發(fā)生障礙。慢性腎病中尿毒毒素積累會導致內(nèi)皮功能障礙，而馬尿鹽酸是尿毒毒素，已經(jīng)證明慢性腎病導致內(nèi)皮功能障礙是馬尿酸鹽介導的，馬尿酸鹽會使線粒體分裂增加有絲分裂原含量從而導致內(nèi)皮功能障礙，進而引起細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）介導白細胞向血管內(nèi)皮細胞的遷移和黏附，促進炎癥反應，加速動脈粥樣硬化[40]。馬尿酸鹽作為肥胖或心血管疾病風險人群的診斷標志物在心血管疾病診治等醫(yī)學領(lǐng)域中具有很大的前景。

3 細菌結(jié)構(gòu)成分的固有免疫反應

先天免疫系統(tǒng)是人體抵御病原體入侵的第一道防線。先天免疫細胞通過模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）識別高度保守的病原體相關(guān)微生物模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）感知各種細菌成分[41]。通常PRRs包括胞漿受體和跨膜受體，胞漿受體有維甲酸誘導基因蛋白I樣受體（retinoic acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors，RLRs）和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體（nucleotide binding oligomerization domain like receptors，NLRs），跨膜受體包括C型凝集素受體（C-type lectins，CLRs）和Toll樣受體（toll-like receptors，TLRs）[42]。TLRs是高度保守的跨膜受體，是先天性免疫系統(tǒng)的重要中介，其調(diào)節(jié)單核巨噬細胞的活性，每個TLR識別特定的配體，并能激活炎癥反應而促發(fā)動脈粥樣硬化的形成。研究表明動脈粥樣硬化病灶表達TLR1、TLR2和TLR4，表達這些受體的細胞主要是血管內(nèi)皮細胞和巨噬細胞[43]，TLR4結(jié)合革蘭氏陰性菌的脂多糖，TLR2家族能識別革蘭氏陽性菌細胞壁中的肽聚糖（peptidoglycan，PGN），TLR5與革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌的鞭毛單體相互作用[44]。

3.1 脂多糖

LPS主要通過直接和間接兩個途徑對細胞內(nèi)皮產(chǎn)生作用，直接作用是LPS通過升高胞漿內(nèi)的Ca2+濃度而對細胞產(chǎn)生損傷；間接作用是LPS與跨膜受體結(jié)合后激活免疫細胞釋放炎癥介質(zhì)增加微血管通透性，引起血小板與血管壁的黏附反應[45]。

LPS是革蘭氏陰性細菌細胞壁的主要成分，是炎癥與高脂飲食誘導型代謝綜合征的觸發(fā)因素。LPS通過TLRs在介導體內(nèi)炎癥反應中發(fā)揮著重要作用[46]。免疫細胞表面的TLR是識別LPS的主要受體，TLRs中最具有代表性的是TLR4，TLR4可修飾巨噬細胞的分化和激活，是連接機體免疫系統(tǒng)與慢性炎癥之間反應的橋梁。根據(jù)TLR4信號通路轉(zhuǎn)導過程是否有MyD88參與，將該信號通路分為MyD88依賴性和非MyD88依賴性，MyD88依賴性信號通路活化絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和NF-κB信號通路，啟動中性粒細胞浸潤，促進TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子聚集[47]。內(nèi)毒素是革蘭陰性菌外膜上的脂多糖成分，當發(fā)生內(nèi)毒素性感染時，LPS與脂多糖結(jié)合蛋白結(jié)合成復合物并被轉(zhuǎn)運到細胞膜上，復合物與其受體CD14結(jié)合被免疫細胞表面TLR4識別，通過MyD88依賴途徑導致炎癥反應[48]。因此，TLR4可通過誘導炎癥細胞釋放炎癥介質(zhì)來介導炎癥反應。

3.2 鞭毛和TLR5

TLR5是先天免疫系統(tǒng)的一個組成部分，在腸黏膜上皮細胞中高度表達并通過識別細菌鞭毛蛋白參與調(diào)節(jié)免疫反應，其有助于抵御感染，但也使機體表現(xiàn)出嗜食癥和代謝綜合征的特征，包括高脂血癥、高血壓、胰島素抵抗[49]。Vijay-Kumar等[50]研究發(fā)現(xiàn)TLR5基因敲除小鼠和野生型無菌小鼠的腸道微生物群有不同的特征，他們將T5KO小鼠的腸道菌群轉(zhuǎn)移到野生型無菌小鼠中，使受體具有許多代謝綜合征的特征，由此證明了腸道微生物群會導致代謝性疾病，其特征是內(nèi)臟脂肪沉積增加、血脂異常、高血壓和胰島素抵抗。

TLR5是唯一與鞭毛蛋白結(jié)合的TLR，TLR5在單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、上皮細胞和淋巴結(jié)基質(zhì)細胞等多種細胞上表達[51]。哺乳動物的TLR5識別革蘭氏陽性菌和陰性菌的細菌鞭毛蛋白，并且受體的激活可以激活核因子NF-κB和MAPK信號通路進而產(chǎn)生大量前炎癥細胞因子而引起炎癥反應[52]。

3.3 TLR2

Mullick等[53]的研究表明，在TLRs家族中含有對動脈粥樣硬化敏感的低密度脂蛋白受體，在低密度脂蛋白缺陷（Ldlr-/-）小鼠中，TLR2的完全缺乏導致動脈粥樣硬化發(fā)生可能性減少。他們還發(fā)現(xiàn)TLR2在動脈粥樣硬化易發(fā)部位的內(nèi)皮細胞中表達增加，如在發(fā)生低密度脂蛋白血癥時的主動脈弓內(nèi)彎中，而這種表達與早期動脈粥樣硬化有關(guān)。

3.4 肽聚糖和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體1、2

NLRs家族兩個主要成員是NOD1和NOD2，它們是一類新型胞漿內(nèi)模式識別受體，在宿主固有免疫和自噬過程中起著關(guān)鍵的作用，對維持腸道微生態(tài)和黏膜屏障作用至關(guān)重要[54]。NLRs與其配體結(jié)合后可以激活下游的受體相互作用蛋白（receptor-interacting protein，RIP）2繼而通過NF-κB途徑或MAPK途徑誘導細胞因子和趨化因子等表達，引起炎癥反應。研究發(fā)現(xiàn)NOD/RIP2信號通路參與大鼠頸動脈損傷后的再狹窄過程及血管平滑肌細胞的增殖及表型變化，表明NOD/RIP2信號通路的激活可能參與動脈粥樣硬化的形成。目前的研究發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣硬化斑塊中有NOD1和NOD2的特異性配體細菌的PGN，并發(fā)現(xiàn)它與動脈粥樣硬化患者的斑塊不穩(wěn)定有關(guān)[55]。臨床研究中發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化患者的斑塊中存在能夠識別PGN分解產(chǎn)物的NOD1和NOD2，并且NOD1在平滑肌細胞和巨噬細胞中都有分布，NOD2主要分布在巨噬細胞中。NOD1在肺炎衣原體介導的血管內(nèi)皮細胞活化中起到了關(guān)鍵的作用，進一步揭示了NOD1在AS中的潛在作用[56]。

4 腸道微生物代謝物通過腎上腺素引起的心血管疾病

苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglutamine，PAGln）是一種新的促進心血管疾病的腸道菌群依賴性代謝產(chǎn)物，代謝物能通過腎上腺素受體傳遞信號[57]。Nemet等[58]采用非靶向代謝組學方法，發(fā)現(xiàn)血漿代謝物PAGln與心血管疾病有關(guān)。通過多種激動劑的釋放和反應觀察到PAGln水平與人類偶發(fā)血栓事件的發(fā)生之間呈正相關(guān)，表明PAGln對血小板功能和與血管基質(zhì)的相互作用有潛在影響。人體在攝入食品中的蛋白質(zhì)苯丙氨酸后，大多數(shù)攝取的苯丙氨酸（PAGln的前體）被小腸吸收，不被吸收的苯丙氨酸到達大腸，由腸道微生物代謝成苯丙酮酸的形式。之后苯丙酮酸形成聚丙烯酸（polyacrylic acid，PAA），PAA被門靜脈系統(tǒng)吸收，很容易在人類肝臟代謝產(chǎn)生PAGln，而在小鼠肝臟代謝產(chǎn)生苯乙酰甘氨酸（phenylacetylglycine，PAGly）[59]。在使用全血、富脯氨酸多肽（proline-rich polypeptides，PRPs）和分離血小板的體外細胞的研究中均發(fā)現(xiàn)PAGln和PAGly能夠增強血小板對多種激動劑的刺激依賴性反應和細胞內(nèi)鈣的釋放。此外，F(xiàn)eCl3誘導的頸動脈損傷小鼠模型經(jīng)腹腔注射PAGln或PAGly后，發(fā)現(xiàn)PAGln和PAGly均誘導損傷頸動脈內(nèi)血小板血栓形成增加，說明PAGln或PAGly具有促進血小板凝塊和體內(nèi)血栓形成的潛能。

5 以腸道菌群為靶點治療動脈粥樣硬化

5.1 益生菌治療動脈粥樣硬化

益生菌在預防、治療疾病方面有著很好的發(fā)展前景，在治療疾病方面有著副作用小、無其他并發(fā)癥等優(yōu)點。雙歧桿菌作為腸道中的益生菌，有不少研究指出其對動脈粥樣硬化有一定的抑制作用。Liao Zhenlin等[60]探究了茶多酚（tea polyphenols，TPs）影響腸道雙歧桿菌從而影響動脈粥樣硬化的機制，通過觀察脂質(zhì)參數(shù)的變化發(fā)現(xiàn)，高劑量TP組和中劑量TP組的血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）水平均顯著低于高脂肪飲食組；通過光學顯微鏡觀察組織切片實驗發(fā)現(xiàn)，TPs組比高脂肪飲食組斑塊面積小；最終結(jié)果表明，TPs可以促進雙歧桿菌的增殖，這是高脂肪飲食導致動脈粥樣硬化斑塊減少的原因之一。動脈粥樣硬化的發(fā)病機理與腸道菌群有關(guān)，所以利用益生菌維持腸道菌群的平衡，治療動脈粥樣硬化等心血管疾病是未來的一個發(fā)展方向。

5.2 古菌預防心血管疾病

動脈粥樣硬化主要治療方式有降脂藥物治療、抗血小板類藥物治療和抗炎癥類藥物治療，但是這些治療方法對某些患者并沒有理想的效果，尋找治療動脈粥樣硬化新的藥物作用靶點和方法，對于降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率具有重要意義。

腸道微生物群TMA代謝可以通過影響TMAO的產(chǎn)生水平來調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化的風險。TMA和膽堿都是形成TMAO的重要前體物質(zhì)。飲食中的卵磷脂、磷脂酰膽堿通過腸道轉(zhuǎn)化為膽堿之后轉(zhuǎn)化為TMA，紅肉（以及一些能量飲料和膳食補充劑）中發(fā)現(xiàn)的左旋肉堿也可以被轉(zhuǎn)化為TMA，故可以通過降低腸道中TMA的產(chǎn)生量來防止動脈硬化的產(chǎn)生。產(chǎn)甲烷菌（methanogens，MA）是一類能利用氫氣、二氧化碳、醋酸、甲酸、甲醇和甲胺等并在專性厭氧環(huán)境下產(chǎn)生甲烷氣體的古菌域微生物，是腸道微生態(tài)系統(tǒng)中重要的耗氫菌[61]。Ramezani等[62]將5 種MA添加到C57BL/6小鼠的高膽堿/TMA飼料中，對它們的定殖潛力和降低TMAO的效果進行了篩選，發(fā)現(xiàn)5 種MA均能在小鼠腸道定殖并降低血漿TMAO水平，表明腸道定植一定的MA可以降低血漿中TMAO的濃度。最近發(fā)現(xiàn)的一組MA中的某些成員，在人類腸道中發(fā)揮著不同的作用，如一種古菌發(fā)光甲烷瘤桿菌B10，它們只限于利用甲基化合物，包括以TMA作為底物，通過用氫氣還原TMA來消耗TMA[63]。史密斯甲烷桿菌是人類腸道中的主要MA，可以在95.7%的個體中檢測到，而發(fā)光甲烷單胞菌僅在4%的個體中檢測到[64]。某些MA，如甲烷八疊球菌，使用甲基化胺作為生長基質(zhì)，在TMA轉(zhuǎn)化為TMAO之前阻止TMA被吸收，基于此可以作為一種治療干預[49]。此外，有研究證明產(chǎn)甲烷菌可以影響宿主代謝，進而促進宿主的肥胖，肥胖是促進動脈粥樣硬化的一個潛在因素[61]?？傊?，甲烷與腸道疾病的發(fā)生密切相關(guān)，對疾病的臨床診斷和治療具有潛在應用價值。

5.3 腸道菌群定向重塑治療動脈粥樣硬化

定向重塑是探索腸道微生物群治療潛力的另一種方法。由于微生物群對腸道內(nèi)化學環(huán)境變化具有敏感性，各種化合物包括天然產(chǎn)物補充劑等都有可能引起腸道微生物群的重塑。低密度脂蛋白受體敲除（LDLr-/-）小鼠在雜糧飲食的條件下表現(xiàn)為健康狀態(tài)，但是在飼喂西方飲食（western diet，WD）時表現(xiàn)為高脂血癥和動脈粥樣硬化，且兩者的腸道微生物組狀態(tài)不同。所以可以通過有選擇地改造西方飲食引起腸道微生物群落在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成低脂飲食狀態(tài)，來防止動脈粥樣硬化的發(fā)展[65]。Chen Poshen等[66]研究表明，口服可選擇性修飾細菌生長的分子環(huán)狀D,L-α-肽改善了腸道屏障的完整性，抑制了多種促炎細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，并且由于重組腸道菌群改變了BAs的產(chǎn)生過程，進而導致法尼醇X受體成纖維細胞生長因子15（FXR-fibroblast growth factor 15，F(xiàn)GF15）內(nèi)分泌軸的下調(diào)，增加了Cyp7A1的表達，使固醇轉(zhuǎn)化為BAs的能力增強，最終使血漿膽固醇水平的降低，證明了腸道微生物群定向重塑是可行的，并且可以發(fā)展成一種新的治療方法。雖然腸道菌群的定向重塑比益生菌治療更具有針對性，但是闡明特定的微生物群落狀態(tài)的表型結(jié)果的機制基礎(chǔ)通常是復雜的。

6 結(jié) 語

外界環(huán)境因素通過影響腸道菌群平衡導致人體心血管疾病發(fā)生，近年來很多研究都證明腸道菌群影響動脈硬化的形成，是心血管疾病防治的新靶點。本文對腸道微生物群細菌代謝產(chǎn)物、細菌結(jié)構(gòu)成分和機體炎癥關(guān)系反應兩個主要方面進行綜述。細菌代謝產(chǎn)物中SCFAs可減輕機體炎癥反應；TMAO、馬尿鹽酸可以誘導身體中的炎癥反應，細菌代謝成分中的LPS、TLRs、NLRs能激活人體中先天性炎癥反應，從而導致動脈粥樣硬化的形成。因此，研究者可以從這兩個大方面進行深入探究，尋找預防動脈粥樣硬化的新靶點。