從態(tài)靶學(xué)術(shù)論治兒童支氣管哮喘*

祝雯，尚莉麗

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230038 2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

支氣管哮喘是兒童常見的慢性喘息性疾病，以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征，臨床上表現(xiàn)為反復(fù)的喘息、胸悶、氣促、咳嗽等癥狀[1]。西醫(yī)治療哮喘主要依賴于支氣管舒張劑及激素治療，然存在一定局限性[2]。支氣管哮病屬中醫(yī)“哮喘”范疇，傳統(tǒng)辨證理論治療哮喘強(qiáng)調(diào)整體狀態(tài)調(diào)節(jié)，缺乏對(duì)效應(yīng)指標(biāo)的精準(zhǔn)治療。

尚莉麗是全國優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才、安徽省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科專業(yè)委員會(huì)主任委員，擅長運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合療法治療兒童呼吸道疾病。在中醫(yī)藥的傳承與創(chuàng)新之路上，尚莉麗研習(xí)并運(yùn)用仝小林院士的“態(tài)靶學(xué)術(shù)”思維，從態(tài)靶論治哮喘患者的病理狀態(tài)，尋求疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)，力求簡便廉驗(yàn)的精準(zhǔn)治療?，F(xiàn)將其治療經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

哮喘的“態(tài)”與調(diào)態(tài)

“態(tài)”是指宏觀的病理狀態(tài)，是疾病發(fā)作的內(nèi)在因素，是對(duì)人體內(nèi)環(huán)境狀態(tài)、動(dòng)態(tài)、態(tài)勢(shì)的總結(jié)[3]。尚莉麗臨證多年，縱觀哮喘患兒急性期-緩解期的疾病變化，總結(jié)出哮喘患兒可表現(xiàn)出寒態(tài)、熱態(tài)、濕態(tài)、虛態(tài)四種。根據(jù)不同狀態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)，以達(dá)到機(jī)體內(nèi)環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡。

1 寒態(tài)

多數(shù)患兒哮喘初次發(fā)作多為外感誘發(fā)，患兒肺氣本虛，于天氣變化時(shí)寒邪入體，上犯于肺，引動(dòng)體內(nèi)伏痰，阻塞氣道，痰氣交結(jié)，發(fā)為哮喘。《癥因脈治·哮病》：“哮病之因，痰飲留伏，結(jié)成窠臼 ……或有時(shí)令之風(fēng)寒束其肌表，則哮喘之癥作矣?！贝穗A段患兒出現(xiàn)喉中哮鳴，呼吸急促，痰少咳不出或咳吐清稀痰液，形寒怕冷，舌淡苔白等寒邪束肺之景象，尚莉麗將其歸為“寒態(tài)”，寒則熱之，治療上推薦使用小青龍湯作為調(diào)態(tài)主方，可溫肺散寒、調(diào)和營衛(wèi)、止咳平喘。

2 熱態(tài)

小兒“陽常有余”的生理特性造就了感邪易入里化熱的病理特征。哮喘患兒外寒失治、郁而化熱，或感受風(fēng)熱之邪，皆可導(dǎo)致起肺失宣降，氣機(jī)失調(diào)，伏痰化熱，氣道阻塞，進(jìn)而發(fā)為“熱態(tài)”哮喘。臨床可有哮鳴，氣粗息涌，咳痰黏稠，口苦，口渴喜飲，或發(fā)熱，舌紅苔黃膩等。熱者寒之，尚莉麗指出，臨證當(dāng)辨痰熱孰輕孰重，可選用定喘湯（痰重于熱）或麻杏石甘湯（熱重于痰）等方劑進(jìn)行調(diào)態(tài)治療。

3 濕態(tài)

患兒過食生冷、肥甘厚味，飲食不節(jié)，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，水濕凝聚，上傳于肺，亦可導(dǎo)致誘發(fā)哮喘?！夺t(yī)碥·喘哮》：“哮者……得之食味酸咸太過，滲透氣管，痰人結(jié)聚?！贝祟惢純罕憩F(xiàn)出哮鳴，喘息，痰白量多，咳吐不利，納差，舌苔白膩等中陽不運(yùn)，痰濕積聚之象。尚莉麗將此時(shí)患兒的病理類型歸為“濕態(tài)”，臨床多用二陳湯合三子養(yǎng)親湯調(diào)節(jié)。兩方合用，旨在治痰先治氣，使氣暢津行，奏祛痰降逆，宣肺平喘之效。

4 虛態(tài)

哮喘緩解期的“態(tài)”主要為肺脾腎三臟功能不足。小兒臟腑嬌嫩，行氣未充，本為“稚陰稚陽”之體，在病理狀態(tài)下尤會(huì)表現(xiàn)出“三不足”之態(tài)。哮喘患兒先天稟賦不足，又因哮喘反復(fù)發(fā)作，致肺失宣降、脾失健運(yùn)、腎不納氣。三者互為影響，可表現(xiàn)出肺脾氣虛、脾腎陽虛、肺腎陰虛之態(tài)。尚莉麗將此時(shí)患兒的病理類型總結(jié)為“虛態(tài)”。而從臨床觀察發(fā)現(xiàn)，緩解期患兒常表現(xiàn)出反復(fù)感冒，氣短自汗，神疲懶言，形瘦納差，面色少華或萎黃等衛(wèi)氣不固及脾胃虛弱癥狀。肺脾氣虛為哮喘患兒最常見的體質(zhì)類型[4]，累及腎者甚少。尚莉麗自擬健脾補(bǔ)肺化痰方，以肺脾同治、培土生金之法，健脾燥濕、補(bǔ)肺固表。通過調(diào)節(jié)病理狀態(tài)，可有效控制和減少控制哮喘發(fā)作[5]。

哮喘的“靶”與打靶

“靶”是指臨床的效應(yīng)指標(biāo)，是藥物治療的具體靶點(diǎn)，包含了疾病外在的臨床表征和內(nèi)在的發(fā)病機(jī)制?！皯B(tài)靶結(jié)合”思維的重點(diǎn)及精髓就在臨床“打靶”，從而提高治療的靶向性和精準(zhǔn)性。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為哮喘的發(fā)病與免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)，強(qiáng)調(diào)氣道慢性炎癥和氣道高反應(yīng)性是發(fā)病的核心[6]。但支氣管哮喘的具體發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，不同表型的哮喘發(fā)作機(jī)制可能不完全相同[7]。尚莉麗將中西醫(yī)思維融合，不斷更新兒童哮喘治療方法，在傳統(tǒng)辨證思維基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)代診療技術(shù)及藥理學(xué)研究，分別在疾病、癥狀、臨床指標(biāo)層面精準(zhǔn)打靶。

1 病靶

在疾病層面，尚莉麗自擬“息風(fēng)止痙方”作為治療支氣管哮喘發(fā)作期的靶方。哮喘兒童體內(nèi)陽氣浮動(dòng)，形成內(nèi)風(fēng)，外風(fēng)與內(nèi)風(fēng)相應(yīng)，引動(dòng)伏痰，誘發(fā)氣道痙攣。故在臨床診療中，尚莉麗以葶藶子、僵蠶、地龍、全蝎四味息風(fēng)解痙、降氣定喘。葶藶子味辛、苦，性寒，為瀉肺平喘之要藥。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，葶藶子水煎液能有效緩解咳嗽，延長哮喘潛伏期，提高解痙率。僵蠶、地龍、全蝎皆為蟲類藥物，血肉有情之品。僵蠶，味咸、辛，入肝、肺經(jīng)，外可疏風(fēng)散邪，內(nèi)可息風(fēng)止痙，且兼化痰，故《本草思辨錄》：“僵蠶劫痰濕而散風(fēng)?！爆F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，白僵蠶中含有黃酮類成分[8]，其中槲皮素對(duì)哮喘具有明顯的保護(hù)作用[9]，山奈酚[10]則可調(diào)節(jié)促炎酶的活性和炎癥相關(guān)基因表達(dá)，從而起到很好的抗炎作用。地龍，性善走竄，可通肺絡(luò)、平喘息、清痰熱。張勝碧等[11]證實(shí)地龍?zhí)崛∫嚎蓽p輕肺部炎癥細(xì)胞浸潤。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)顯示，地龍可從多成分、多靶點(diǎn)、多途徑有效緩解氣道痙攣[12]。全蝎，蟲類搜剔之品，內(nèi)外風(fēng)兼治，常用于各種痙攣發(fā)作，為治風(fēng)之要藥。唐斌擎等[13]臨床研究使用全蝎蜈蚣中藥顆粒劑治療難治性哮喘，可改善臨床癥狀和肺功能，減輕氣道炎癥。尚莉麗指出，臨證須根據(jù)患兒病情及年齡調(diào)整用藥劑量。尤其注意全蝎為有毒之物，最大用量不宜超過3g。

太子參、白術(shù)、茯苓則作為哮喘緩解期的經(jīng)典靶藥組合。太子參歸脾、肺經(jīng)，可益氣健脾、生津潤肺。藥理結(jié)果顯示太子參乙酸乙酯部位抑制細(xì)胞趨化因子生成并促進(jìn)分泌抗炎細(xì)胞因子，減輕氣道炎癥，降低肺氣道阻力，使肺順應(yīng)性升高[14]。白術(shù)健脾益氣止汗，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[15]證實(shí)，其提取物可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活性，降低多種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用。茯苓健脾滲濕，入肺、脾、腎經(jīng)，其三萜成分PA可抑制促炎因子、調(diào)節(jié)酶、蛋白質(zhì)和相關(guān)信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)抗炎和抗氧化作用[16]。三者培土生金，補(bǔ)而不滯，為健脾補(bǔ)肺之良藥。

2 癥靶

哮喘患兒最主要的癥狀及體征即喘息、哮鳴。氣道的慢性炎癥和高反應(yīng)性會(huì)促進(jìn)粘膜下腺體分泌和平滑肌收縮，形成痰阻氣道，氣道痙攣?；純杭幢憩F(xiàn)出呼吸困難、喘息氣促、咳嗽咳痰、喉中哮鳴等。此時(shí)可酌情選用蜜紫菀、百部、枇杷葉配伍使用。紫菀、百部、枇杷葉是臨床上呼吸系統(tǒng)疾病常用靶藥，三藥藥性平和，常相須為用。紫菀長于化痰，《本草正》：“辛能入肺，苦能降氣，故治咳嗽上氣、痰喘?！笨疃ㄩL于止咳，《神農(nóng)本草經(jīng)》：“主咳逆上氣，善喘，喉痹，諸驚癇，寒熱邪氣。”枇杷葉長于降氣，《滇南本草》：“止咳嗽，消痰定喘，能斷痰絲，化頑痰，散吼喘，止氣促?！比吆嫌?，既各有所長，又相得益彰，共奏化痰止咳平喘之效。咳喘無論寒熱、虛實(shí)、新久皆可配伍使用。

3 標(biāo)靶

支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制尚不明確，且中藥為多靶點(diǎn)共同作用，故臨床上選取肺功能和呼出氣一氧化氮（FeNO）等輔助檢查結(jié)果作為哮喘的標(biāo)靶。支氣管哮喘的基本病理變化為氣道慢性炎癥。炎性分泌物引起下呼吸道梗阻，呼氣功能受限，故會(huì)出現(xiàn)FEV1、FEV1/FVC、PEF等呼氣功能指標(biāo)的下降；而氣道炎癥細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一氧化氮，故氣道炎癥越重，呼出氣一氧化氮（FeNO）濃度越高。尚莉麗以此二者為標(biāo)靶，臨床上多選取可提高肺功能、改善FeNO指標(biāo)的靶方 靶藥。

黃芪所含黃芪黃酮、黃芪皂苷、黃芪多糖類等[17]，均有抗炎作用，且能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡，還可通過抗氧化作用減輕應(yīng)激引起的肺部損傷。王偉等證實(shí)黃芪能顯著改善患兒肺功能[18]。尚莉麗自擬健脾補(bǔ)肺化痰方即以黃芪為主藥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[19]表明，此方可降低大鼠血清VCAM-1、ICAM-1、VEGF的表達(dá)，也可通過抑制PDGF、ERK1/2/c-jun信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路減輕氣道炎癥反應(yīng)。故敏勇等[20]通過臨床隨機(jī)對(duì)照研究，亦證實(shí)可明顯提升患兒的肺功能，減輕氣道的高反 應(yīng)性。

病案舉例

陳某，男，6歲，2021年11月5日初診。近2月出現(xiàn)反復(fù)咳嗽，就診外院予以抗感染治療無效。刻下癥：咳嗽，晨起及夜間明顯，咳吐白色清晰痰液，流清涕，偶有噴嚏，無發(fā)熱及吐瀉。患兒既往蕁麻疹病史。體格檢查：神清，精神可，咽紅，呼吸急促，兩肺可聞及哮鳴音，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈浮緊。輔助檢查：肺功能：小氣道功能重度受損（FVC：85.4%；FEV1：72.3%。PEF：58%）。西醫(yī)診斷：支氣管哮喘；中醫(yī)診斷：哮喘（寒哮）。治則：祛風(fēng)散寒，降氣平喘。診療：1.沙美特羅替卡松吸入粉霧劑50μg/100μg1噴2次/d；2.中藥：炙麻黃5g，炙甘草3g，細(xì)辛3g，姜半夏10g，桂枝6g，干姜3g，炒白芍10g，炒杏仁10g，醋五味子6g，葶藶子10g，僵蠶10g，地龍10g；×7劑，早晚分服。

2021年12月7日二診。訴服藥7劑后癥狀明顯緩解，現(xiàn)患兒無明顯咳嗽、咳痰，無喉間哮鳴，平素多汗，易反復(fù)呼吸道感染，納食一般，大便先干后稀。舌淡、苔薄白，脈緩。輔助檢查：肺功能：小氣道功能正常（FVC：87.0%、FEV1：99%、PEF：71.8%）。治療上繼用沙美特羅替卡松吸入粉霧劑50μg/100μg1噴2次/d；中藥：黃芪20g，太子參8g，茯苓6g，炒白術(shù)8g，白扁豆10g，山藥10g，薏苡仁10g，桔梗8g，陳皮6g，炙甘草6g，砂仁5g ；×14劑，早晚分服。

按：該患者既往蕁麻疹病史，現(xiàn)反復(fù)咳嗽2月余，晨起及夜間明顯；經(jīng)抗感染治療無效，而抗哮喘治療可明顯好轉(zhuǎn)；雙肺可聞及哮鳴音；結(jié)合肺功能檢查可診斷為支氣管哮喘（急性發(fā)作期）。而中醫(yī)分析，患兒肌膚柔嫩，藩籬不固，加之先天稟賦異常，感受邪氣后遷延不愈。此次發(fā)作時(shí)外邪引動(dòng)伏痰，據(jù)癥狀、體征辨為“寒態(tài)”，態(tài)靶同治，采用小青龍湯為主方，加上“靶藥”葶藶子、僵蠶、地龍降氣化痰、熄風(fēng)解痙，能有效減輕哮喘發(fā)作。而緩解期患兒表現(xiàn)出多汗易感，納差等肺脾腎三臟功能不足的“虛態(tài)”，予以健脾補(bǔ)肺化痰方治療，方中重用黃芪補(bǔ)氣固表，太子參、白術(shù)、茯苓益氣健脾，旨在培土生金，提高患者肺功能。

結(jié)語

兒童態(tài)靶治療依然存在態(tài)強(qiáng)靶弱的特點(diǎn)，而靶方靶藥是要對(duì)相同靶向的中藥根據(jù)性味歸經(jīng)重新分類，再運(yùn)用到態(tài)靶治療中。要做到態(tài)中寓靶，靶中調(diào)態(tài)，相互作用。而哮喘的發(fā)病機(jī)制及藥物對(duì)哮喘的靶點(diǎn)挖掘仍是今后研究的重點(diǎn)，中藥的精準(zhǔn)打靶是我們今后努力的方向。