楊先碧

催化劑是我們熟知的可以加速化學(xué)反應(yīng)的物質(zhì)，目前比較常用的催化劑是金屬催化劑和酶。近年來，化學(xué)家開發(fā)出第三種催化劑，即有機(jī)催化劑。2021年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了第三種催化劑應(yīng)用的倡導(dǎo)者——德國科學(xué)家本杰明·利斯特和美國科學(xué)家大衛(wèi)·麥克米倫，他們的突出貢獻(xiàn)是推動了不對稱有機(jī)催化領(lǐng)域的發(fā)展。

分子結(jié)構(gòu)圖

不少化學(xué)反應(yīng)不僅艱難，而且緩慢。比如，把氮?dú)夂蜌錃饣旌显谝黄?，要讓它們自動合成氨氣，那是一件很難的事情。工業(yè)上要合成氨氣，需要500℃的高溫，還需要20～50兆帕的高壓。光有高溫高壓的條件還不夠，還需要鐵來做催化劑。這就是第一種催化劑——金屬催化劑，是傳統(tǒng)化工行業(yè)用得較多的一種催化劑。

生物體內(nèi)也時(shí)時(shí)刻刻進(jìn)行著化學(xué)反應(yīng)，這些化學(xué)反應(yīng)涉及生物高分子，要求更高，因此很少采用金屬催化劑，它們所用的是第二種催化劑——酶。酶在本質(zhì)上也是生物大分子，可能是蛋白質(zhì)，也可能是RNA（核糖核酸）。比如，人體消化系統(tǒng)內(nèi)的淀粉酶是一種蛋白質(zhì)，它可以分解米飯、面條等食物中的淀粉，使之轉(zhuǎn)化為人體所需的能量。

由于酶的作用，生物體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)在極為溫和的條件下也能高效和特異地進(jìn)行。隨著人們對酶及相關(guān)反應(yīng)的了解越來越深入，有機(jī)化工、制藥等行業(yè)越來越多地利用酶做催化劑。但是，人們遇到了一些難題，比如一些藥物的合成過程中出現(xiàn)了手性分子的問題，這些手性分子可能給患者帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)。此時(shí)，就需要第三種催化劑“出馬”了。

藥物沙利度胺的主要化學(xué)成分是谷氨酸的一種衍生物，它是一種手性分子。沙利度胺作為鎮(zhèn)靜劑和止痛劑，主要用于緩解孕婦出現(xiàn)的妊娠惡心、嘔吐等癥狀，因此它的商品名之一是“反應(yīng)停”。因其療效顯著、不良反應(yīng)輕且少，迅速得到了廣泛使用。但是在短短的幾年里，全球出現(xiàn)了以往極其罕見的上萬例海豹肢畸形兒童。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致這種畸形的罪魁禍?zhǔn)拙褪巧忱劝贰?/p>

沙利度胺化學(xué)分子式

手性分子一般是結(jié)構(gòu)不對稱的分子，往往包括兩種組成相同、結(jié)構(gòu)不同的分子。這兩種分子像我們的手一樣，可以用左右來進(jìn)行區(qū)分。它們可以用偏振光來進(jìn)行辨別，有的能讓偏振光向左旋轉(zhuǎn)，這種分子就是左旋手性分子;有的能讓偏振光向右旋轉(zhuǎn)，這種分子就是右旋手性分子。

左旋手性分子和右旋手性分子貌似“孿生兄弟”，常常同時(shí)出現(xiàn)，難分彼此。但是，它們的作用卻大不相同。比如，沙利度胺中的左旋手性分子可以治病救人，而右旋手性分子卻是導(dǎo)致胎兒畸形的罪魁禍?zhǔn)?。如今，世界各國已?jīng)禁用這種藥物。

如果有一種催化劑，可以在合成手性分子的過程中進(jìn)行把控，只讓有用的分子出現(xiàn)，消除無用甚至有害的分子，那就“功德無量”了。目前，化學(xué)家的確已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這種催化劑，它就是不對稱有機(jī)催化劑。

本杰明·利斯特（左）和大衛(wèi)·麥克米倫（右）

不對稱有機(jī)催化可獲得副作用小的藥物

早在1970年，化學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了有機(jī)催化劑。它們是有機(jī)小分子，除了含有碳和氫元素外，通常還含有氧、氮、硫、磷等常見元素。酶和有機(jī)催化劑在本質(zhì)上都是有機(jī)化合物，酶是生物大分子，其制造比較復(fù)雜;而有機(jī)催化劑則是有機(jī)小分子，制造起來相對簡單得多。相對于昂貴、脆弱、污染較大的金屬催化劑來說，有機(jī)催化劑價(jià)格低廉、易于提取。

由于最初發(fā)現(xiàn)的有機(jī)催化劑比金屬催化劑和酶的效率要低得多，適用范圍也小得多，它的應(yīng)用前景一度受到人們的質(zhì)疑。直到2000年，本杰明·利斯特和大衛(wèi)·麥克米倫發(fā)現(xiàn)，有機(jī)催化劑居然具有不對稱催化的能力，也就是說，它可以只讓“孿生”手性分子中有用的那個(gè)出現(xiàn)，達(dá)到“不對稱合成”的效果。從此之后，有機(jī)催化劑登上“大雅之堂”，并獲得“第三種催化劑”的美譽(yù)。目前，有機(jī)催化劑應(yīng)用最多的是不對稱合成領(lǐng)域，此時(shí)這些催化劑被稱為“不對稱有機(jī)催化劑”。

本杰明·利斯特在11歲時(shí)就對化學(xué)非常感興趣，而正是這份熱愛讓他將化學(xué)作為終身的事業(yè)。在他看來，有熱愛就會有激情，即使枯燥的實(shí)驗(yàn)室研究也會變得有趣起來。本杰明·利斯特對有機(jī)催化劑的研究是從對酶的思考開始的。我們都知道，有些酶是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)則是由多個(gè)氨基酸合成的。本杰明·利斯特認(rèn)為，既然酶可以催化化學(xué)反應(yīng)，那么比蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)更簡單的氨基酸應(yīng)該也具有這種可能性。最終，他發(fā)現(xiàn)從膠原蛋白中提取的脯氨酸是一種高效的催化劑，它可以驅(qū)動不對稱合成。目前，脯氨酸已經(jīng)成為有名的不對稱有機(jī)催化劑，廣泛應(yīng)用于藥物生產(chǎn)中。本杰明·利斯特認(rèn)為，不對稱催化領(lǐng)域充滿機(jī)遇，繼續(xù)設(shè)計(jì)和篩選這些催化劑是他們未來需要達(dá)成的目標(biāo)之一。

大衛(wèi)·麥克米倫曾致力于使用金屬催化劑來完成不對稱催化反應(yīng)。但隨后他發(fā)現(xiàn)自己在實(shí)驗(yàn)室里開發(fā)的金屬催化劑很難在工業(yè)上得到應(yīng)用。他進(jìn)行了多種嘗試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)簡單的胺類有機(jī)分子可以做不對稱合成反應(yīng)的催化劑。他選擇合適的溶劑，將胺類分子轉(zhuǎn)化為催化活性很強(qiáng)的亞胺離子，實(shí)現(xiàn)了多種類型的不對稱催化。當(dāng)他準(zhǔn)備發(fā)表研究成果時(shí)，他意識到自己所發(fā)現(xiàn)的催化方法還沒有名字，于是他在化學(xué)界首次提出了“有機(jī)催化”這個(gè)概念。他在自己論文的“引言”部分中寫道：“在此，我們介紹了一種新的有機(jī)催化策略，希望它能適應(yīng)一系列的不對稱轉(zhuǎn)化。”

本杰明·利斯特和大衛(wèi)·麥克米倫雖然不是有機(jī)催化劑的首位發(fā)現(xiàn)者，但他們卻是有機(jī)催化劑在不對稱合成中的倡導(dǎo)者，是不對稱有機(jī)催化領(lǐng)域的重要推動者。對此，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)評獎(jiǎng)委員會主席艾克維斯特表示：“不對稱有機(jī)催化的概念既巧妙又單純，甚至讓許多人詫異為什么自己沒有早一點(diǎn)想到?！比鸬浠始铱茖W(xué)院在新聞公報(bào)中指出，構(gòu)建分子是“一門困難的藝術(shù)”，本杰明·利斯特和大衛(wèi)·麥克米倫因開發(fā)出一種精確的分子構(gòu)建工具——不對稱有機(jī)催化劑——而獲獎(jiǎng)，他們的成果對藥物研究產(chǎn)生了巨大影響，并使化工行業(yè)更加綠色環(huán)保。

本杰明 ·利斯特，1968年出生于德國，1997年從德國法蘭克福大學(xué)獲得博士學(xué)位，目前為德國馬普煤炭研究所研究員。

大衛(wèi) ·麥克米倫，1968年出生于英國，1996年從美國加州大學(xué)歐文分校獲得博士學(xué)位，目前為美國普林斯頓大學(xué)教授。