李心悅 王琳 褚蘊(yùn) 趙宏利

[摘要] 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是育齡期女性一種常見疾病，近年來(lái)發(fā)病率逐漸上升，引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的原因復(fù)雜，在已知病因中，抗磷脂綜合征是最常見的病因之一，并被認(rèn)為是最重要的可治療病因。目前抗磷脂綜合征導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)已成為生殖醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)，隨著對(duì)實(shí)驗(yàn)室診斷以外的抗磷脂抗體的不斷研究和發(fā)掘，有必要增加新的診斷標(biāo)準(zhǔn)以避免漏診。臨床上治療抗磷脂綜合征導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主要采用抗血小板、抗凝及免疫調(diào)節(jié)治療，但存在一定危險(xiǎn)性，在中醫(yī)領(lǐng)域中根據(jù)辨證論治思想理念，以補(bǔ)腎活血為準(zhǔn)則，在提高整體或局部免疫力方面發(fā)揮作用，中西醫(yī)治療各有優(yōu)勢(shì)，本文將對(duì)抗磷脂綜合征所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷以及中西醫(yī)治療的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納與總結(jié)，旨在為臨床診療提供新的思路和方案。

[關(guān)鍵詞] 抗磷脂綜合征;抗磷脂抗體;復(fù)發(fā)性流產(chǎn);綜述

[中圖分類號(hào)] R169.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）02-0192-05

Progress in the diagnosis and treatment of recurrent miscarriage caused by antiphospholipid syndrome

LI Xinyue1? ?WANG Lin1? ?CHU Yun2? ?ZHAO Hongli2

1.The Third School of Clinical Medicine， Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? 310053， China; 2.Department of Chinese Gynecology， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou? ?310007， China

[Abstract] Recurrent miscarriage is a common disease in women of childbearing age， and its incidence has gradually increased in recent years. The causes of recurrent miscarriage are complex， and in the known etiologies， antiphospholipid syndrome is one of the most common causes and is considered to be the most important treatable cause. Currently， recurrent miscarriage caused by antiphospholipid syndrome has become a hot spot and a difficult point in the study of reproductive medicine. With the continuous study and discovery of antiphospholipid antibodies other than laboratory diagnosis， it is necessary to add new diagnostic criteria to avoid the occurrence of missed diagnosis. Antiplatelet， anticoagulation and immunomodulatory therapies are the mainly treatment methods used for the clinical treatment of recurrent miscarriage caused by antiphospholipid syndrome， but there are certain risks. In the field of traditional Chinese medicine （TCM）， based on the concept of syndrome differentiation and treatment， the guideline of tonifying the kidney and activating blood is used to improve the overall or local immunity. Since TCM and Western medicine have their own advantages， the article will summarize the diagnosis and the progress of TCM and Western medicine treatment for recurrent miscarriage caused by antiphospholipid syndrome， with the aim to provide new ideas and solutions for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Antiphospholipid syndrome; Antiphospholipid antibody; Recurrent miscarriage; Review

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)。但大多數(shù)專家認(rèn)為連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估，因?yàn)槠湓俅瘟鳟a(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近[1]。美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)將RSA定義為經(jīng)超聲或組織病理學(xué)檢查證實(shí)的2次或2次以上失敗的臨床妊娠，明確排除生化妊娠[2]。RSA對(duì)女性的身心健康均造成很大負(fù)面影響，反復(fù)的清宮操作易導(dǎo)致宮腔粘連，破壞子宮內(nèi)環(huán)境，并且多次的妊娠丟失對(duì)患者及其家庭都造成了嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)。已知的RSA相關(guān)病因包括生殖道解剖異常、夫婦遺傳因素異常、內(nèi)分泌因素、遺傳性易栓癥、自身免疫性疾病等。此外，仍然有大約50%的患者為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，機(jī)制尚不清楚[3]。在已知病因中，抗磷脂綜合征是RSA最常見的原因之一[4]，在RSA患者中占5%～20%，并被認(rèn)為是最重要的可治療原因[5]。因此，本文將對(duì)抗磷脂綜合征所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的的診治進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述，為開展針對(duì)性的治療提供臨床依據(jù)，以期改善患者不良妊娠結(jié)局。

1 抗磷脂綜合征的定義

抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一種全身性自身免疫性疾病，以血栓或產(chǎn)科并發(fā)癥為主要特征，發(fā)生于伴有持續(xù)性抗磷脂抗體的患者。血栓性抗磷脂綜合征以動(dòng)脈、靜脈或微血管血栓形成為特征[6]。產(chǎn)科抗磷脂綜合征（obstetric antiphospholipid syndrome，OAPS）以產(chǎn)科并發(fā)癥為特征，患有OAPS的婦女會(huì)增加不良妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，如自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、早期胎兒生長(zhǎng)受限、先兆子癇、妊娠糖尿病、出血等[7]。歐洲OAPS登記處對(duì)1000例OAPS患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和母胎結(jié)局進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)RSA是APS患者最常見的不良妊娠結(jié)局，占38.6%，此外，早期先兆子癇和早期胎兒生長(zhǎng)受限分別占18.1%和16.1%[8]。

2 抗磷脂綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 經(jīng)典APS

目前APS的診斷采取2006年Sapporo診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，經(jīng)典的APS需同時(shí)符合Sapporo標(biāo)準(zhǔn)中一項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)下的抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APL）主要包括狼瘡抗凝物抗體（lupus anticoagulant，LA）、IgG和（或）IgM型抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACL）及抗β2糖蛋白I抗體（anti-β2 glycoprotein I antibody，anti-β2GPI）。見表1。

2.2 非標(biāo)準(zhǔn)化OAPS

研究表明[10]，實(shí)驗(yàn)室APS標(biāo)準(zhǔn)不能很好地診斷OAPS，完全符合經(jīng)典APS診斷標(biāo)準(zhǔn)的RSA患者僅占少數(shù)，一些高度可疑APS的RSA患者，其血清中aPL常呈陰性或間斷出現(xiàn)陽(yáng)性。Mekinian等[11]對(duì)57例不明原因妊娠發(fā)病率患者進(jìn)行了APL檢測(cè)，并將經(jīng)Sapporo標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)為APS的患者與低滴度APL患者進(jìn)行比較，研究表明，兩者在產(chǎn)科事件方面有相似的結(jié)果。Ofer[12]的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也證實(shí)了上述觀點(diǎn)，低滴度APL患者與中到高滴度的APL患者在血栓或產(chǎn)科APS表現(xiàn)無(wú)任何統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，盡管中、高滴度的APL患者發(fā)生血栓和產(chǎn)科事件的風(fēng)險(xiǎn)更大，但在日常臨床實(shí)踐中，低滴度APL也同樣會(huì)增加血管血栓或產(chǎn)科發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)。

由此可見，對(duì)于低水平或偶有APL陽(yáng)性的妊娠婦女，我們是否應(yīng)該把他們歸入OAPS范圍關(guān)系到治療的成功與否，準(zhǔn)確診斷是最佳治療的必要條件。對(duì)于那些不符合經(jīng)典APS診斷標(biāo)準(zhǔn)，但卻反復(fù)發(fā)生早期流產(chǎn)和晚期妊娠損失的患者，有必要增加新的診斷標(biāo)準(zhǔn)以避免OAPS的漏診。因此Arachchillage等[13]提出“非標(biāo)準(zhǔn)化OAPS”（non-criteria OAPS，NOAPS）診斷標(biāo)準(zhǔn)，即需滿足NOAPS的臨床標(biāo)準(zhǔn)+Sapporo標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，或滿足 NOAPS的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)+Sapporo 標(biāo)準(zhǔn)的臨床標(biāo)準(zhǔn)。見表2。

2.3 血清陰性O(shè)APS

然而，許多符合臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者可能出現(xiàn)陰性血清學(xué)結(jié)果。有研究者提出了血清陰性O(shè)APS（seronegative OAPS，SN-APS）的概念，用于描述臨床表現(xiàn)高度提示APS和非標(biāo)準(zhǔn)APL的患者，即針對(duì)新發(fā)現(xiàn)的血漿蛋白或磷脂結(jié)合蛋白復(fù)合物的自身抗體，并對(duì)804例連續(xù)的APL患者樣本進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果表明，IgA型aCL、IgA型anti-β2GPI、IgA/IgG型磷脂酰絲氨酸/凝血酶原抗體（anti-phosphatidylserine/prothrombin antibodies，APS/PT）與產(chǎn)科并發(fā)癥顯著有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)APS/PT可以幫助識(shí)別3%的血栓患者和2%的產(chǎn)科患者，提示APS/PT可能是SN-APS患者的一個(gè)額外的生物標(biāo)志物[14]。Shi等[15]發(fā)現(xiàn)在具有血栓形成表現(xiàn)的APS患者和有胎兒丟失的APS患者中，IgM aPS/PT的水平顯著不同，由此指出APS/PT抗體檢測(cè)對(duì)中國(guó)APS患者具有較高的診斷效能，可作為靜脈血栓形成和產(chǎn)科并發(fā)癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。Litvinova等[16]從一個(gè)由原發(fā)性APS患者組成的前瞻性隊(duì)列中獲得數(shù)據(jù)，證明APS/PT抗體作為APS的強(qiáng)大標(biāo)志物的潛在價(jià)值，并提出APS/PT可能是LA的替代APS生物標(biāo)志物。

3 抗磷脂綜合征所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療

3.1現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療

3.1.1 抗凝治療? 研究表明，對(duì)于aPL陽(yáng)性且伴有反復(fù)流產(chǎn)史的妊娠婦女，需通過(guò)抗凝治療改善其不良妊娠結(jié)局[17]。目前對(duì)于圍產(chǎn)期APS抗凝治療主要以低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）為主，因其不通過(guò)胎盤，也不經(jīng)乳汁分泌，對(duì)胎兒無(wú)致畸作用，在妊娠期及產(chǎn)褥期相對(duì)安全有效[18]。LMWH可抗凝、防止血栓形成，同時(shí)對(duì)改善子宮胎盤循環(huán)阻力作用顯著，能夠改善圍產(chǎn)兒預(yù)后[19]。持續(xù)APL陽(yáng)性會(huì)增加妊娠期和產(chǎn)褥期靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有專家建議，對(duì)患有APS的孕婦應(yīng)于孕前進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)孕婦有無(wú)血栓病史選擇預(yù)防量或治療量的LMWH用藥方案[20]。

3.1.2 抗血小板聚集治療? 抗血小板治療可以顯著改善 RSA患者黃體中期子宮血流灌注，增加子宮內(nèi)膜厚度，從而提高子宮內(nèi)膜容受性，有利于改善妊娠結(jié)局[21]。實(shí)驗(yàn)表明，孕前或孕早期服用小劑量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）可改善子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)、促進(jìn)胎盤血管化和器官發(fā)生[22]。但單純使用LDA治療并不能降低孕早期RSA患者的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，需與其他抗凝藥物聯(lián)合使用[23]。

3.1.3抗血小板聯(lián)合抗凝治療? 阿司匹林和肝素被廣泛用作預(yù)防策略，以減少APL陽(yáng)性的女性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)。2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)制定了《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的中國(guó)專家共識(shí)》，對(duì)于APL相關(guān)的RSA患者推薦LDA聯(lián)合LMWH的治療方案[24]。2018年《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國(guó)專家共識(shí)》[25]提出，對(duì)合并典型APS的RSA患者，應(yīng)聯(lián)合LDA和LMWH，建議計(jì)劃受孕當(dāng)月月經(jīng)干凈開始給予預(yù)防劑量LMWH，并持續(xù)整個(gè)孕期（分娩前24～48 h停藥），分娩后12～24 h繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后2周，期間可根據(jù)D-二聚體水平調(diào)節(jié)LMWH用量。沈瑋[26]對(duì)91例妊娠合并APS的孕婦應(yīng)用LDA和LMWH進(jìn)行治療，結(jié)果證實(shí)，患者經(jīng)藥物治療后可減少血栓發(fā)生，同時(shí)降低妊娠丟失率，改善妊娠結(jié)局。

3.1.4 免疫調(diào)節(jié)治療? 對(duì)于使用抗血小板聯(lián)合抗凝藥物效果不明顯的 APS 患者，也稱難治性 APS，目前臨床用于治療難治性產(chǎn)科APS的免疫調(diào)節(jié)藥物主要為羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）、小劑量糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白等。2019年《抗磷脂綜合征診斷和治療共識(shí)》[27]提出在懷孕和哺乳期間每天使用200～400 mg的HCQ治療是安全的，并表示HCQ治療并不作為原發(fā)性APS的常規(guī)治療，但可能會(huì)對(duì)難治性O(shè)APS有益，研究表明[28]，HCQ可減少滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗β2GPI的結(jié)合，恢復(fù)膜聯(lián)蛋白 A5的表達(dá)，該膜具有抗凝作用并能夠防止aPL引起的胎盤損傷。

2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟[29]發(fā)布了成人抗磷脂綜合征的管理建議，建議對(duì)于預(yù)防性使用小劑量阿司匹林聯(lián)合肝素治療但仍有復(fù)發(fā)妊娠并發(fā)癥的標(biāo)準(zhǔn)OAPS女性，除了調(diào)整肝素到治療劑量，還可以考慮在妊娠增加HCQ或低劑量強(qiáng)的松龍，靜脈注射免疫球蛋白可考慮在高度選擇的病例。但因免疫抑制劑對(duì)視網(wǎng)膜、肝臟、胃腸道等有一定毒副作用，2020年《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[30]指出治療時(shí)需對(duì)RSA患者進(jìn)行不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，如長(zhǎng)期服用HCQ，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者肝腎功能指標(biāo)和評(píng)估眼科情況，注意患者的視力、視野變化;長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素，建議補(bǔ)充維生素D及鈣片，根據(jù)情況加用保護(hù)胃黏膜的藥物。

目前尚無(wú)足夠的證據(jù)表明免疫調(diào)節(jié)藥物一定能改善RSA患者的妊娠結(jié)局，需基于個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)并根據(jù)病情的復(fù)雜性，權(quán)衡利弊后酌情選擇羥氯喹、小劑量糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白等非常規(guī)APS治療，且在孕前、妊娠期以及產(chǎn)褥期均需要多學(xué)科的管理和咨詢。

3.2 中醫(yī)藥治療

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬“滑胎”范疇，中醫(yī)辨證多以腎虛為本，血瘀為標(biāo)[31]，衛(wèi)愛武等[32]通過(guò)聚類分析方法對(duì)300例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的中醫(yī)證候信息進(jìn)行了歸類，發(fā)現(xiàn)證型分布中腎虛血瘀證占82.3%，為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要發(fā)病機(jī)制，因此治療當(dāng)以補(bǔ)腎活血為主。

現(xiàn)代藥理研究表明[33-34]，菟絲子、桑寄生、續(xù)斷等補(bǔ)腎類藥物的有效成分能夠促進(jìn)體內(nèi)雌孕激素平衡，增加滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖活性，有利于穩(wěn)定子宮內(nèi)環(huán)境;當(dāng)歸、川芎、丹參、赤芍等活血類藥物可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)血流微循環(huán)，改善血液高凝狀態(tài)，調(diào)整血瘀狀態(tài)下紊亂的免疫功能，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗血小板聯(lián)合抗凝治療有異曲同工之妙，這也為活血化瘀中藥的應(yīng)用提供了有利參照。實(shí)驗(yàn)表明[35]，補(bǔ)腎活血方可以通過(guò)調(diào)整蛻膜細(xì)胞TNFR1、P110及Bcl-xl的表達(dá)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，從而降低了復(fù)發(fā)性流產(chǎn)模型小鼠的死胎率，為補(bǔ)腎活血方治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)提供了分子機(jī)制理論。

4 總結(jié)與展望

OAPS的準(zhǔn)確診斷是最佳臨床管理的先決條件，隨著對(duì)Sapporo 診斷標(biāo)準(zhǔn)外抗體的不斷研究和發(fā)掘，對(duì)于那些高度懷疑APS、但傳統(tǒng)的APL反復(fù)陰性的患者，臨床應(yīng)考慮將新的血清學(xué)標(biāo)志物納入潛在的定量指標(biāo)，并作為不良事件的預(yù)測(cè)指標(biāo)，有助于提高APS的診斷性能，以幫助更完整、更精確地識(shí)別APS患者，從而促進(jìn)更有效地治療和管理。

妊娠期間進(jìn)行一線OAPS治療方案尚未完全統(tǒng)一，在結(jié)合我國(guó)臨床經(jīng)驗(yàn)及實(shí)際情況的基礎(chǔ)上，目前推薦LDA聯(lián)合LMWH的治療方案，有利于改善不良妊娠結(jié)局，但藥物的毒副作用仍值得重視，如導(dǎo)致肝腎功能不全、凝血功能障礙、分娩后骨質(zhì)疏松等副作用，且仍有26. 8%的患者在治療后5年隨訪期間出現(xiàn)新發(fā)血栓事件，其中20%仍會(huì)出現(xiàn)不良妊娠[36]，此類難治性APS可考慮使用免疫調(diào)節(jié)治療，但仍然需要通過(guò)大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)免疫抑制劑的有效性，過(guò)度治療、超適應(yīng)證使用等現(xiàn)象普遍存在?；颊唠m能夠從抗血小板、抗凝及免疫調(diào)節(jié)治療中受益，但因其具有一定的潛在危險(xiǎn)性，對(duì)母胎的不良反應(yīng)仍使其在妊娠中的用途受到限制，而中醫(yī)則從整體出發(fā)，在提高整體或局部免疫力方面發(fā)揮作用，兩者各有特點(diǎn)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，故可考慮聯(lián)合中西醫(yī)治療抗磷脂綜合征所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的妊娠婦女，為臨床治療提供新思路。

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（收稿日期：2021-02-22）

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