3.1 在微管穩(wěn)定性中的作用 α-Tubulin 的乙?；揎椗c微管的穩(wěn)定性相關，但目前無法證明α-Tubulin 乙?；揎検俏⒐芊€(wěn)定的結果還是標志，α-Tubulin 乙酰化修飾如何調(diào)節(jié)微管的穩(wěn)定性仍存在爭議。

微管的穩(wěn)定性取決于HDAC6 的表達或活力的下降，而不是微管蛋白乙?；揎椝奖旧?，HDAC6 的抑制劑Tubacin 可增加微管的乙酰化修飾，抑制HDAC6 去乙酰化活性會降低微管生長和收縮的速率，HDAC6 的藥理抑制和基因沉默可增加α-Tubulin 的乙?；揎棧捎胹iRNA 干擾引起的HDAC6 基因的敲降不影響微管的生長速度[6]。

MEC-17 的丟失引起的α-Tubulin 蛋白乙?；瘜е戮€蟲軸突中微管的不穩(wěn)定。通過敲除鼠中的MEC-17 會導致α-Tubulin 蛋白的乙?；瘑适?，使微管解聚增加，微管侵入生長錐和絲足中，神經(jīng)元易于軸突過度分支和過度生長。在MEC-17 缺陷的神經(jīng)元軸突中，微管蛋白是高度動態(tài)的，其突變頻率和生長速度增加，壽命縮短。外源性導入具有乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的MEC-17 可促進微管蛋白的穩(wěn)定，這可能是因為MEC-17 在正常存在的情況下，α-Tubulin 蛋白乙?；?，細絲之間的橫向相互作用減弱，軟化了微管，加快了微管收縮的速度，增強了微管的機械彈性和靈活性，使微管能更好地抵抗機械應力。通過轉(zhuǎn)染無乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的MEC-17 后，發(fā)現(xiàn)無法拯救微管的高度動態(tài)，說明微管的穩(wěn)定性與MEC-17 的乙酰轉(zhuǎn)移酶活性有關。但微管的穩(wěn)定可通過表達模擬乙?；摩?Tubulin 突變體來恢復[7]。

3.2 調(diào)節(jié)細胞遷移和極性 微管細胞骨架的動力學也在神經(jīng)元遷移中起著至關重要的作用。α-Tubulin 蛋白乙?；降慕档涂赡芤鹕窠?jīng)元遷移的障礙，這可能與一些皮質(zhì)疾病有關。在沉默Srpx2 獲得的癲癇大鼠模型中，由于Srpx2 的缺失引起α-Tubulin 蛋白乙?；降慕档停e位的Srpx2 沉默神經(jīng)元會出現(xiàn)頂端樹突的非徑向取向，且在Srpx2沉默的皮質(zhì)神經(jīng)元中，樹突長度、分支和數(shù)量減少。而大腦皮質(zhì)部分神經(jīng)元仍可保持多極狀態(tài)但無法徑向遷移，說明Srpx2 沉默會損害神經(jīng)元遷移和定向。此外，微管蛋白去乙?；敢种苿㏕ubacin 的母體給藥可防止子宮內(nèi)Srpx2 沉默引起的異常神經(jīng)元遷移表型和產(chǎn)后神經(jīng)元癲癇樣活動[8]。

在類風濕性關節(jié)炎個體的T 細胞中，微管蛋白乙酰化穩(wěn)定了微管細胞骨架并將線粒體定位在核周位置，導致細胞極化、尾足形成、T 細胞遷移和組織侵襲[9]。

微管蛋白乙?；瘜τ谡{(diào)節(jié)細胞的極性也很重要。表達突變型亨廷頓病蛋白的神經(jīng)元的運輸缺陷可被HDAC6 抑制劑逆轉(zhuǎn)。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的磷酸化缺陷型突變體(T475A)減少了背根神經(jīng)節(jié)與海馬神經(jīng)元微管蛋白乙?；?，改變了細胞形態(tài)，并降低了神經(jīng)元的極性。使用HDAC6 的抑制劑逆轉(zhuǎn)了這種作用[10]，表明HDAC6 可通過微管蛋白去乙?；{(diào)節(jié)神經(jīng)元極性。

在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)一些轉(zhuǎn)移性較強細胞株的α-Tubulin 蛋白高度乙?；?，并伴有從核周輻射的乙酰化微管的聚集或密度增加，而非轉(zhuǎn)移性細胞系中α-Tubulin 蛋白乙?；乃捷^低。通過選擇性抑制HDAC6 微管蛋白乙?；揎棇τ诎┘毎酿じ胶瓦w移至關重要。α-Tubulin 乙?；揎椩谵D(zhuǎn)移性乳腺癌細胞中顯著增加。此外，α-Tubulin 乙?；揎椩鰪娂毎黄鸩⒋龠M細胞重新附著，增加細胞遷移和侵襲[11-12]。相反，肺癌細胞中α-Tubulin 乙?；脑黾訒黾蛹毎じ矫娣e并抑制細胞遷移、侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移[13]。轉(zhuǎn)化生長因子-β 激活激酶1[transforming growth factor(TGF)-β-activated kinase 1,TAK1]被TGF-β 刺激磷酸化，可通過αTAT1 激活誘導微管蛋白乙?；?，隨后激活成釉細胞瘤細胞的遷移和侵襲[14]。雖然目前對α-Tubulin 的乙酰化修飾如何影響癌細胞的遷移和侵襲仍不明了，但α-Tubulin 的乙酰化修飾對癌細胞的黏附和遷移至關重要。

在成纖維細胞中，αTAT1 耗竭會損害接觸抑制和多個非極化細胞層的形成[15]。微管蛋白乙?；揎椝降母淖兛烧{(diào)節(jié)細胞運動，但微管穩(wěn)定性不影響運動。α-Tubulin 乙?；揎棿龠M皮質(zhì)投射神經(jīng)元的遷移和分支，并增加黏著斑和星形膠質(zhì)細胞遷移。不同細胞類型中微管蛋白乙?；揎棇е碌募毎δ懿町惪赡苁怯杉毎h(huán)境和先天特性(包括趨化性)引起的。因此，微管蛋白乙?；揎椏赡芡ㄟ^改變細胞極化、黏附和運動來影響腫瘤轉(zhuǎn)移。

3.3 對神經(jīng)元軸突運輸功能的影響 神經(jīng)元軸突的正常轉(zhuǎn)運功能是維持神經(jīng)功能所必須的，囊泡和細胞器的軸突運輸對神經(jīng)元的功能分化以及它們之間連接的建立至關重要。適當?shù)囊阴；揎椨兄谖⒐軇恿Φ鞍自谖⒐艿能壍郎线M行物質(zhì)運輸，是正確的軸突運輸所需的翻譯后修飾。細胞周期依賴性激酶抑制劑p27Kip1 在體外控制著囊泡和細胞器沿著小鼠皮質(zhì)投射神經(jīng)元軸突的運輸，抑制果蠅中的p27Kip1 直系同源物Dacapo 也會破壞體內(nèi)軸突運輸，其作用都是通過穩(wěn)定αTAT1 對α-Tubulin 進行適當乙酰化修飾[16]。在Dacapo 缺失的成年果蠅和果蠅的幼蟲中增加α-Tubulin 的乙?；?，可挽救軸突運輸功能的缺陷[16]。

軸突微管的乙?；揎椝脚c神經(jīng)元的生長、發(fā)育及再生相關。通過對線蟲的正向遺傳篩選發(fā)現(xiàn)，α-Tubulin 乙酰轉(zhuǎn)移酶基因MEC-17 會導致軸突變性。在小鼠坐骨神經(jīng)模型中發(fā)現(xiàn)，軸突損傷可誘導周圍神經(jīng)元中微管蛋白的去乙?；痆17]。但有研究[18]顯示MEC-17 的乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性不是軸突功能的維持所必須的，過表達模擬非乙?；饔玫摩?Tubulin K40R 可恢復MEC-17 缺失引起的軸突退化和線粒體在神經(jīng)元軸突中的分布異常。

3.4 自噬過程中的微管蛋白乙酰化修飾 自噬是一種特定的分子和細胞器的降解過程，分子或細胞器首先被包裹在自噬體中，然后沿著乙?；奈⒐軅鬟f到溶酶體。饑餓誘導時，微管蛋白乙?；揎椏蓞⑴c調(diào)節(jié)前自噬體結構的形成，并影響基于微管蛋白的自噬體運動。微管蛋白乙酰化修飾決定了自噬體的空間定位和自噬流。微管蛋白乙?；揎棇τ谧允扇苊阁w的形成也是必不可少的。HDAC6 參與并調(diào)節(jié)了自噬，HDAC6 通過微管去乙?；瘉硪种谱允审w的形成和降解。在宮頸癌細胞中，抑制HDAC6 可通過增加微管相關蛋白1 輕鏈3 (microtubule-asso ciated proteins 1 light chain 3,LC3)乙?；蜏p少自噬流來促進微管蛋白乙酰化修飾，并削弱血清饑餓誘導的自噬[19]。自噬體相關肌動蛋白可通過HDAC6依賴性機制聚合以刺激與溶酶體融合[20]。HDAC6 抑制劑通過抑制膠質(zhì)母細胞瘤細胞中的自噬溶酶體融合，誘導自噬空泡的積聚并消除自噬流[21]。在一些癌癥環(huán)境中，HDAC6 可控制自噬流。在脊髓損傷后使用HDAC6 抑制劑促進微管的乙?；头€(wěn)定，可能有助于恢復自噬流和增加軸突長度，從而促進脊髓損傷后的功能恢復[22]。HDAC6 介導的α-Tubulin 乙酰化是心肌細胞中酸性pH 依賴性自噬的重要機制，酸性處理后心肌細胞中HDAC6 活性增加，通過Tubastatin A 或特異性siRNA 抑制HDAC6 活性，可上調(diào)α-Tubulin 乙?；妥允审w形成[23]。

調(diào)節(jié)α-Tubulin 的乙?；?去乙酰化平衡對自噬具有重要意義。微管蛋白去乙?；窼IRT2 也與幾種癌細胞系的自噬調(diào)節(jié)有關。在結腸癌中，SIRT2 下調(diào)增強了基礎自噬[24]。在人類神經(jīng)母細胞瘤細胞中過表達SIRT2 時抑制了自噬流[25]。與HDAC6 相比，SIRT2 對癌癥自噬影響的了解較少。另外，在阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的模型中發(fā)現(xiàn)乙?；俏⒐芤蕾囆宰允傻闹饕獩Q定因素，抑制SIRT2 可改善阿爾茨海默病中的微管蛋白網(wǎng)絡和自噬流，提示自噬中SIRT2 功能與微管蛋白乙?；揎椪{(diào)節(jié)之間的聯(lián)系。在穩(wěn)定表達EGFP-LC3 融合蛋白的H1299 肺癌細胞系中，采用siRNA 干擾αTAT1的表達后，EGFP-LC3 顯著增加，表明αTAT1 可能調(diào)節(jié)自噬過程。另一項研究[26]顯示，αTAT1 的下調(diào)促進了微管蛋白去乙酰化并消除了對葡萄糖饑餓反應的自噬流。

總之，這些數(shù)據(jù)都提示了微管蛋白乙酰化的作用以及去乙?；负鸵阴；冈诳刂谱允蛇^程中的作用。盡管如此，微管蛋白翻譯后修飾在驅(qū)動自噬體形成和運輸中的作用仍存在爭議，微管蛋白乙?；揎椗c自噬調(diào)節(jié)以及疾病之間的聯(lián)系仍需進一步研究。

3.5 參與免疫和對病毒的反應 微管蛋白的乙?；瘏⑴c了免疫應答的過程，對先天性和獲得性免疫都很重要。HDAC6 主要在細胞質(zhì)中調(diào)節(jié)多種蛋白質(zhì)的乙?；?，包括α-Tubulin 和熱休克蛋白90。Hdac6基因敲除小鼠表現(xiàn)出中度受損的免疫反應。Hdac6基因的缺失或去乙?；富钚缘囊种圃鰪娏搜装Y和自身免疫中的調(diào)節(jié)性T 細胞功能，表明HDAC6 抑制有利于治療結腸炎和抑制同種異體移植排斥[27]。巨噬細胞是介導先天性免疫反應的主要效應細胞。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和IFN-C 在體外激活小鼠RAW264.7 巨噬細胞，可通過增強微管乙酰化修飾和基質(zhì)金屬蛋白酶9 的分泌，從而促進巨噬細胞遷移穿過內(nèi)皮下基底膜和主要由膠原組成的間質(zhì)基質(zhì)，到達靶組織并引發(fā)炎癥反應。αTAT1 的微管蛋白乙?；揎検茄装Y小體激活所必須的。當受到LPS 的攻擊時，RAW264.7 巨噬細胞表現(xiàn)出廣泛的微管蛋白乙?；⒄T導產(chǎn)生IL-10。減少αTAT1 的表達抑制了LPS 誘導的微管蛋白乙?；揎?，并抑制IL-10 產(chǎn)生。而在Hdac6 缺陷型巨噬細胞和小鼠中，LPS 可誘導IL-10 的過度產(chǎn)生，LPS 誘導的p38 激酶激活需要微管蛋白乙?；痆28]，但仍不清楚為什么p38激酶激活需要這種修飾。LPS 僅在人的肺大血管內(nèi)皮細胞中抑制微管蛋白乙?；揎梉29]，表明LPS 對微管蛋白乙?；揎椀挠绊懯羌毎愋吞禺愋缘?。

T 細胞受到刺激后，活化T 細胞的核因子(nuclear factor of activated T cells,NF-AT)被去磷酸化鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，促進與importinb 的相互作用和核轉(zhuǎn)位。α-Tubulin 與NF-AT 的N 末端區(qū)域結合并刺激與importinb 形成復合物以進行核轉(zhuǎn)位，而α-Tub-ulin的乙酰化會抑制這個核轉(zhuǎn)位[30]。因此，微管蛋白乙?；揎棇ο忍煨院瞳@得性免疫都很重要。

此外，乙?；揎椩趯Σ《镜姆磻幸埠苤匾?。人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染會穩(wěn)定微管，并刺激宿主細胞中的微管蛋白乙酰化修飾，HDAC6 蛋白過表達可抑制HIV 感染。與HIV 類似，甲型流感病毒會誘導微管蛋白的乙?；揎梉31]；感染卡波西肉瘤相關皰疹病毒僅30 min，可顯著增強微管蛋白乙?；揎梉32]；感染單純皰疹病毒1 型約4 h，可增加微管蛋白乙?；揎棧M而增強熱休克蛋白90 與微管的結合并促進病毒衣殼蛋白的核定位[33]。值得注意的是，這種效應與NF-AT 核定位的效應完全相反，表明微管蛋白乙?；揎椏烧{(diào)節(jié)核輸入。

3.6 在一些疾病中的作用 病理學上，微管蛋白乙酰化修飾與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關。Charcot-Marie-Tooth 是周圍神經(jīng)系統(tǒng)最常見的遺傳性疾病。熱休克蛋白27 基因的突變會導致軸索腓骨肌萎縮癥或遠端遺傳性運動神經(jīng)病。HDAC6 抑制劑可逆轉(zhuǎn)表達熱休克蛋白27 的小鼠表現(xiàn)出軸突運輸缺陷、軸突丟失和微管蛋白乙?；揎椊档蚚34]。

Joubert 綜合征是一種影響小腦功能的遺傳病，其特征是小腦發(fā)育不全、共濟失調(diào)、精神運動遲緩和新生兒期呼吸模式改變。研究[35]顯示疾病中驅(qū)動蛋白7 基因的相關突變，并發(fā)現(xiàn)該驅(qū)動蛋白參與了調(diào)節(jié)微管蛋白乙?；揎椇头€(wěn)定性。帕金森病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常見神經(jīng)退行性疾病，富含亮氨酸重復激酶2 (leucine-rich repeat serine/threonine-pro tein kinase 2,LRRK2)基因的突變是該病最常見的遺傳原因。在亞細胞水平上，基于微管的軸突運輸缺陷是可能的發(fā)病原因之一。LRRK2 直接與α-Tubulin 相互作用并抑制β-Tubulin 乙?；揎棧砻髟谡＜毎h(huán)境中，這種激酶充當負向的微管乙?；揎椪{(diào)節(jié)劑。肌萎縮側索硬化癥涉及大腦運動皮層的運動神經(jīng)元變性，表達超氧化物歧化酶1 的G93A 點突變體的轉(zhuǎn)基因小鼠是這種破壞性疾病的已知模型，Hdac6 的缺失顯著延長了這種小鼠的生存期并維持了運動軸突的完整性[36-37]。

此外，HDAC6 與衰老相關的疾病如阿爾茨海默病有關。HDAC6 表達減少可改善該疾病小鼠模型中的認知缺陷。抑制HDAC6 活性可改善記憶并降低微管相關蛋白Tau 的水平[38]。由于HDAC6 是體內(nèi)主要的微管蛋白去乙?；?，因此微管蛋白乙?；揎椩谶@些過程中可能很重要。然而，這也可能是由于其他HDAC6 功能，如泛素結合能力。在蛋白病理性心力衰竭的模型小鼠中藥物抑制HDAC6 的活性可減少毒性蛋白的聚集，增加自噬，改善心功能。在收縮功能障礙的房顫動物模型中，Tubastatin A 的體內(nèi)治療可保護心跳加快誘發(fā)的心肌細胞的收縮功能障礙和細胞Ca2+處理/收縮的功能障礙的影響[39]。

綜上所述，微管乙?；揎梾⑴c了多種生物學過程、細胞功能和疾病的發(fā)生過程。微管蛋白乙酰化與微管蛋白穩(wěn)定性之間的關系雖然尚不完全清楚，但這種修飾是穩(wěn)定微管的標志。微管蛋白乙?；揎椩谡{(diào)節(jié)免疫、壓力、炎癥和病毒反應方面也有一定的作用，近期有研究[40]發(fā)現(xiàn)肌球蛋白IF 通過調(diào)節(jié)α-Tubulin 和微管的乙?；诖龠M抗真菌免疫中的關鍵作用，去乙?；敢种苿㏒IRT2 可能被開發(fā)為治療真菌感染的潛在藥物。

除了微管蛋白乙?；?，還有其他微管修飾，包括磷酸化、去酪氨酸化、谷氨?；⒏拾滨；妥貦磅；?。微管的不同修飾可能會將微管彼此區(qū)分開來，并與不同的MAP 結合。因此，對微管蛋白乙酰化修飾對細胞生物學過程的影響、與其他微管修飾的關系、不同的微管蛋白亞型和各種MAP 之間的聯(lián)系都值得進一步研究。通過對微管的乙酰化修飾的生物學功能的研究可為進一步了解各種生物學功能的發(fā)生機制及疾病的治療提供基礎和思路。