經(jīng)直腸給抗血小板藥在PCI 術(shù)后并發(fā)急性非靜脈曲張性上消化道出血中的應(yīng)用價(jià)值*

邱 金，裴志強(qiáng)，馬登峰，蘇 鑫，白 靜，張書毓，趙新燕

(山西省太原市中心醫(yī)院心內(nèi)科，太原 030009)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)是目前急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者有效的治療方式。PCI 術(shù)后雙抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)是基本治療策略，替格瑞洛是DAPT 中P2Y12 受體拮抗劑的一線選擇，充分的抗血小板治療可有效減少心血管事件的發(fā)生[1-2]。消化道出血是DAPT 常見的出血并發(fā)癥，發(fā)生率占31.5%，且存在上消化道疾病的心血管事件明顯增加[3]。在ACS 行PCI 治療患者發(fā)生消化道出血且不宜進(jìn)食時(shí)如何充分有效地抗血小板治療而不加重消化道出血，是臨床實(shí)踐中的難題。在ACS 患者行PCI 治療并發(fā)消化道出血，不可以進(jìn)行口服藥物的患者，行直腸給藥是否是一種可行選擇？本研究以ACS 行PCI 治療并發(fā)消化道出血的患者作為研究對(duì)象，需暫禁飲食的患者進(jìn)行替格瑞洛和阿司匹林直腸給藥治療，觀察其有效性和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 入選病例為2016 年12 月—2020年3 月在太原市中心醫(yī)院心內(nèi)科住院患者248 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)ACS 行PCI 術(shù)1 年內(nèi)；(2)P2Y12 受體拮抗劑為替格瑞洛；(3)合并急性非靜脈曲張性上消化道出血；(4)完成1 年隨訪。診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)非ST 段抬高型ACS 診斷和治療指南(2016)[4]和急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)[5]，ACS 包括不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina,UA)、非ST 段抬高型心肌梗死(non ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)和ST 段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)。依據(jù)2018 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)鏡醫(yī)師分會(huì)急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南[6]，急性非靜脈曲張性上消化道出血包括應(yīng)激性潰瘍、急性胃黏膜病變、消化性潰瘍。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他部位出血；(2)慢性腎功能不全；(3)惡性腫瘤；(4)嚴(yán)重感染；(5)血液系統(tǒng)疾病凝血系統(tǒng)異常；(6)肝硬化及嚴(yán)重肝功能損傷；(7)免疫性疾??；(8)活動(dòng)期的結(jié)締組織??；(9)血管畸形；(10)存在直腸肛門疾??；(11)中斷DAPT。本研究經(jīng)太原市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(倫理號(hào)：2018 倫審藥臨字第(1)號(hào))。

1.2 研究方法

1.2.1 分組及治療 根據(jù)患者發(fā)生消化道出血DAPT 給藥方式分為兩組：對(duì)照組(口服治療)、觀察組(直腸給藥)?？诜委煟喊⑺酒チ帜c溶片(Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.) 100 mg qd 聯(lián)合替格瑞洛(倍林達(dá),AstraZeneca AB) 90 mg bid；直腸給藥：碾碎阿司匹林100 mg qd，替格瑞洛90 mg bid，加入5 mL 生理鹽水，進(jìn)行保留灌腸。所有方案基于臨床醫(yī)師決策，標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)口服治療為首選方案；(2)急性非靜脈曲張性上消化道出血因惡心、嘔吐，不能飲食，給予暫禁飲食，不能進(jìn)行口服治療的患者進(jìn)行直腸給藥；(3)直腸給藥后根據(jù)患者胃腸道癥狀盡早恢復(fù)口服藥物治療。

1.2.2 觀察指標(biāo) (1)一般臨床資料：記錄患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、消化道出血入院接診時(shí)的血壓和心率，生化指標(biāo)、病變情況、藥物使用情況。(2)有效性指標(biāo)：患者住院期間和PCI術(shù)后1 年的臨床事件，包括：死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、再住院(不包括因復(fù)查、死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建住院)。(3)安全性指標(biāo)：血小板功能檢測(cè)[2,6]：血小板聚集率，包括血栓彈力圖、血小板聚集率。替格瑞洛有效定義為：二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)抑制率＞30%；替格瑞洛效果欠佳或無效：ADP 聚集率＞70%。直腸出血：排便或肛周出現(xiàn)鮮血。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間均數(shù)比較采用t 檢驗(yàn)。偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(最小值,最大值)表示，采用非參數(shù)分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組在年齡、BMI、既往病史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腎功能、血脂水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。觀察組與對(duì)照組比較有更少的女性，更高的入院時(shí)心率，更低的入院收縮壓、入院舒張壓、血紅蛋白、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)，更高的多巴胺使用率(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(,n,%)

表1 兩組患者一般資料比較(,n,%)

注：LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol)；HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol)；hs-CRP，超敏C 反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein)；HCY，同型半胱氨酸(homocysteine)。

2.2 患者疾病特點(diǎn) 兩組ACS 疾病類型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在急性非靜脈曲張性上消化道出血疾病分類中，觀察組較對(duì)照組比較有更多應(yīng)激性潰瘍、急性胃黏膜病變比例，更少的消化性潰瘍比例(P<0.001)，見表2。

表2 兩組患者疾病特點(diǎn)比較(n,%)

2.3 心血管事件比較 在住院期間，觀察組發(fā)生死亡、心肌梗死、進(jìn)行靶血管血運(yùn)重建各1 例；對(duì)照組發(fā)生死亡和進(jìn)行靶血管血運(yùn)重建各1 例，心肌梗死2 例；兩組住院期間總體事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3.5%(3/86) vs 2.5%(4/162),P=0.696]。隨訪1 年后，觀察組發(fā)生死亡、心肌梗死各2 例，進(jìn)行靶血管血運(yùn)重建5 例，再住院12 例(消化道出血6 例，心力衰竭、心絞痛、腦梗死各2 例)；對(duì)照組發(fā)生死亡2 例，心肌梗死3 例，進(jìn)行靶血管血運(yùn)重建6 例，再住院17 例(消化道出血8 例、心力衰竭和心絞痛各3 例、腦出血1 例、腦梗死2 例)；兩組總體心血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24.4%(21/86) vs 17.3%(28/162),P=0.198]。

2.4 安全性比較 兩組患者均未發(fā)生發(fā)生直腸出血，替格瑞洛有效率、血小板聚集率、血小板抑制率組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者安全性比較(n,%,)

表3 兩組患者安全性比較(n,%,)

3 討論

ACS 是嚴(yán)重影響人類健康的急重癥心血管疾病。PCI 可明顯改善ACS 的預(yù)后。ACS 患者PCI 治療后，推薦阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的DAPT 至少1 年，可明顯減少心血管事件發(fā)生、改善患者預(yù)后[1-2,4-5]。

在DAPT 治療過程中，最常見的并發(fā)癥是出血，不僅增加治療的復(fù)雜性，而且惡化患者的預(yù)后[2,7]。在出血事件中，最常見的為消化道出血，且在存在上消化道疾病的患者中發(fā)生率明顯增高；ACS 合并胃腸道出血顯著增加不良臨床事件，死亡率高達(dá)36.3%[3]。消化道出血的原因眾多，與DAPT 本身的影響、既往消化道疾病、應(yīng)激等因素有關(guān)[7-8]，本研究中男性患者比例高考慮與此相關(guān)。在發(fā)生消化道出血時(shí)，為減少對(duì)胃腸道的刺激，需暫禁飲食。對(duì)此類患者，兼顧抗血小板治療有效性與出血控制是面臨的復(fù)雜問題，本研究觀察了替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林直腸給藥治療的可行性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)直腸給藥治療在特定情況下可以達(dá)到有效的抗血小板作用，不增加血栓臨床事件，無局部治療不良反應(yīng)。

直腸給藥后，藥物混合于直腸分泌液中，透過黏膜被吸收。在理論上，直腸給藥有其特點(diǎn)：(1)藥物通過黏膜吸收，主要由直腸中靜脈、下靜脈和肛管靜脈進(jìn)入下腔靜脈，繞過肝臟直接進(jìn)入血液循環(huán)，占吸收藥物的50%～70%，避免了肝臟的首過效應(yīng)，提高血藥濃度；(2)不經(jīng)過胃和小腸，避免了酸、堿、消化酶對(duì)藥物的影響和破壞作用，減輕藥物對(duì)消化道的刺激[9-12]。劉剛等[13]發(fā)現(xiàn)，阿司匹林肛塞給藥治療ACS 的療效與口服一樣。替格瑞洛屬于環(huán)戊三唑嘧啶抗血小板藥物，無需代謝可與血小板P2Y12 ADP受體結(jié)合，從而有效阻斷血小板黏附性，具有直接、更快、更強(qiáng)的抗血小板特性。氯吡格雷與替格瑞洛相比，需要肝臟進(jìn)行代謝，活化后抑制人體中ADP 與血小板受體結(jié)合，從而達(dá)到抑制血小板聚集的作用。因此本研究選擇替格瑞洛直腸給藥治療[2]。在臨床上，為了檢測(cè)替格瑞洛、氯吡格雷等藥物的抗血小板的作用，常使用血小板聚集率和血栓彈力圖進(jìn)行評(píng)價(jià)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛直腸給藥有很好的抗血小板作用，證明了直腸給藥治療的可行性，同時(shí)觀察了有無直腸出血等局部并發(fā)癥的發(fā)生，結(jié)果顯示其具有安全性。

本研究病例入院時(shí)心率偏快、血壓偏低、血紅蛋白低，考慮與消化道出血量大有關(guān)，也考慮存在應(yīng)激因素，與觀察組有更多應(yīng)激性潰瘍、急性胃黏膜病變一致，也是ACS 合并消化道出血常出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)。此類患者病情嚴(yán)重合并心源性休克，需要血管活性藥物治療，本研究中觀察組的LVEF 偏低，多巴胺使用增加，這也加重了消化道癥狀，不能進(jìn)行常規(guī)的口服DAPT 治療。這些因素的出現(xiàn)會(huì)惡化患者預(yù)后，然而觀察組未出現(xiàn)更多的不良事件，考慮與患者合并的疾病有關(guān)，兩組間ACS 的類型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在消化道疾病急性非靜脈曲張性上消化道出血的原因方面為急性可恢復(fù)疾病。此外，通過觀察兩組患者住院期間和隨訪1 年的主要心血管事件顯示了其臨床有效性。

然而，本研究還存在以下局限：(1)為單中心研究，相對(duì)樣本量少，將來設(shè)計(jì)多中心的研究更有意義。(2)為觀察性研究，為將來進(jìn)一步前瞻性的研究提供了思路和方向。(3)觀察了發(fā)生消化道出血需要暫禁飲食情況下，直腸給藥的初步有效性和安全性，未來觀察和靜脈抗血小板藥物比較的有效性和安全性會(huì)有更重要的臨床意義。

總之，在ACS 行PCI 治療的DAPT 治療患者中，對(duì)于出現(xiàn)需要暫禁飲食的急性非靜脈曲張性上消化道出血患者行直腸灌藥治療具有一定的可行性。