陳 洋，楊愛娟，馬 薇

（寧夏回族自治區(qū)寧安醫(yī)院（寧夏精神衛(wèi)生中心），銀川 750021）

氯氮平（clozapine，CZP）在臨床上被用于精神分裂癥的治療，目前不作為一線藥物推薦使用，但對于難治性精神分裂癥仍是療效最為確切的藥物之一，有效率為15%～30%[1-2]。CZP個體差異較大，長時間服用容易發(fā)生不良反應，尤其易發(fā)生粒細胞缺乏癥[3]。這極大地限制了CZP在臨床的使用，因此實現個體化給藥迫在眉睫。目前，神經精神藥理學與藥物精神病學協會（AGNP）更新發(fā)布的2017版《精神科治療藥物監(jiān)測共識指南》已經將CZP強烈推薦為進行血藥濃度監(jiān)測的藥物（最大推薦水平）[4-5]。本文回顧性分析90例精神分裂患者CZP及其代謝產物去甲氯氮平（N-demethylclozapine，N-CZP）的血藥濃度，探討其與性別、年齡、就診類別的關系，以期為臨床精神分裂癥的治療提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019年7月至2020年9月寧夏回族自治區(qū)寧安醫(yī)院（寧夏精神衛(wèi)生中心）收治的90例精神分裂癥患者資料，所有患者均按照醫(yī)囑服用氯氮平治療2周，已達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，均經臨床藥學實驗室進行血藥濃度監(jiān)測?；颊哂诒O(jiān)測當天服藥前靜脈采血3 mL。所有患者血藥濃度監(jiān)測均符合醫(yī)院醫(yī)學倫理學標準，臨床資料完整。

1.2 儀器與方法

1.2.1 試劑與儀器 儀器：島津高效液相色譜系統、SPD-20A UV/VIS檢測器、LC-Solution工作站（日本島津公司）、全自動二維液相色譜柱系統（湖南德米特有限公司）、TDZ4-WS臺式低速離心機（湖南湘儀集團）、ALL SHENG Mini-15K高速離心機（杭州奧盛儀器有限公司）、Vortex Mixer XW-80A渦旋儀（上海滬西分析儀器廠有限公司）、BDP-10TC超低有機物型超純水儀（南京權坤生物科技有限公司）。

試劑：CAA-1B流動相、MPI-1移動相、API-1酸性移動相、BPI-1堿性移動相、OPI-1有機移動相、ORG-1去蛋白劑（均購自湖南德米特有限公司）。

1.2.2 血藥濃度檢測方法 采用高效液相色譜法監(jiān)測CZP及N-CZP的血藥濃度。具體操作如下：將采血管放置于離心機中，25 °C、4 000 r·min-1離心5 min，取上清液將患者血漿置于2 mL EP離心管中。再取1 000 μL ORG-1去蛋白劑置入新的2 mL EP離心管中，加入患者血漿400 μL，渦旋60 s混勻，25 °C、14 500 r·min-1離心8 min，取上清液1 000 μL進樣。將CAA-1B流動相、MPI-1移動相、API-1酸性移動相、BPI-1堿性移動相、OPI-1有機移動相混合比作為流動相進行檢測。以質控品CAA-1為對照組，進行同樣操作監(jiān)測，保證樣本結果的準確性。CZP與N-CZP的保留時間分別為8.9 min和7.9 min。

1.3 CZP及N-CZP血藥濃度分類

根據2017版AGNP《精神科治療藥物監(jiān)測共識指南》，規(guī)定CZP治療的有效血藥濃度范圍為（350～600）ng·mL-1，低于350 ng·mL-1或高于600 ng·mL-1為不達標/超標濃度，1 000 ng·mL-1為危急值[6]。因此，本文將CZP血藥濃度值分為＜350 ng·mL-1、（350～600）ng·mL-1和＞600 ng·mL-1三組；依據文獻[7]將N-CZP血藥濃度值分為＜100 ng·mL-1、（100～200）ng·mL-1和＞200 ng·mL-1三組。

1.4 統計學方法

數據應用SPSS 16.0軟件進行統計分析，符合正態(tài)性和方差齊性的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同患者血藥濃度監(jiān)測結果

90例患者CZP血藥濃度在治療窗內的占18.89 %，且個體差異較大；有5例患者（5.56 %）達到危急值。90例患者的CZP平均血藥濃度為（353.53±305.89）ng·mL-1，N-CZP的平均血藥濃度為（129.81±116.57）ng·mL-1，見表1。

表1 不同患者血藥濃度監(jiān)測結果

2.2 不同年齡、性別及就診類別患者的血藥濃度監(jiān)測結果比較

對各年齡組患者血藥濃度進行監(jiān)測發(fā)現，成年人組與未成年人組CZP、N-CZP平均血藥濃度差異均無統計學意義（P均＞0.05）；90例患者中，女性61例（67.78%），男性29例（32.22%），不同性別精神分裂患者的CZP、N-CZP平均血藥濃度差異均無統計學意義（P均＞0.05）；門診和住院患者CZP、N-CZP平均血藥濃度差異也無統計學意義（P均＞0.05），見表2。

表2 不同年齡、性別及就診類別患者的血藥濃度監(jiān)測結果比較（±s，ng·mL-1）

表2 不同年齡、性別及就診類別患者的血藥濃度監(jiān)測結果比較（±s，ng·mL-1）

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2.3 不同性別患者CZP與N-CZP比值比較

90例精神分裂患者CZP/N-CZP為（2.72±1.43）；N-CZP/CZP為（0.41±0.52）。不同性別精神分裂患者的CZP/N-CZP和N-CZP/CZP差異均無統計學意義（P均＞0.05），見表3。

表3 不同性別患者CZP與N-CZP比值比較（±s）

表3 不同性別患者CZP與N-CZP比值比較（±s）

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3 討論

目前CZP血藥濃度的測定方法有很多種，如氣象色譜法（GC）、高效液相色譜法（HPLC）等，國內有報道[8]采取HPLC法同時測定CZP及其代謝物N-CZP血藥濃度的方法，但其保留時間較短，同時易受大量內源性物質的干擾，且出峰時間較近，分離度較差。本院采用的檢測技術（由湖南德米特有限公司提供）方法穩(wěn)定，樣本處理操作簡單，處理和監(jiān)測1個樣本僅需20 min，可以滿足急診快速檢測的需求。因專利保護，監(jiān)測方法及流動相配比均保密。

本實驗測得的90例患者的CZP/N-CZP均值符合Georgios等[9]對2 317例成年患者檢測CZP/N-CZP的參考值范圍，即1.19～3.37；N-CZP/CZP均值為（0.41±0.52），也符合AGNP報道的精神藥物代謝產物與原藥濃度比值的范圍，即0.4～0.7[10]，說明本實驗結果準確。本文中，90例精神分裂患者CZP血藥濃度在治療窗內者僅占18.89 %，且個體差異較大。因此，應密切關注患者CZP血藥濃度的變化情況，調整藥物到最佳劑量，以達到較好的療效，避免不良反應的發(fā)生。90例患者中，有5例患者CZP血藥濃度超過危急值（＞1 000 ng·mL-1），未出現不良反應，說明在臨床用藥的過程中，部分患者使用劑量過高，這會增加藥物不良反應發(fā)生的概率，同時還會造成患者對藥物的耐受性下降、長期用藥依從性差。對于這種患者，需由醫(yī)師對其給藥劑量進行相應調整，在后續(xù)的復查中，患者的CZP血藥濃度保持在治療窗內。因此，對血藥濃度高于治療窗者，應定期對其血藥濃度進行監(jiān)測并調整藥物劑量。由于CZP的主要不良反應為血液系統改變，其中以對白細胞的影響最為常見[11-12]，因此還應觀察CZP對患者粒細胞的影響。

本研究未納入65歲以上老年人的血藥濃度數據，因本院血藥濃度監(jiān)測工作剛起步不久，后續(xù)將進一步對監(jiān)測人群進行完善。有研究[13]報道，在相同體質量、日劑量下男性患者CZP的血藥濃度低于女性。張昊等[14]研究發(fā)現，服用CZP的女性患者吸收程度高于男性。本文研究結果顯示，CZP血藥濃度在不同性別中無差異，男性CZP平均血藥濃度稍高，女性未達到治療窗范圍，因本文為回顧性分析，無法精確統計門診患者合并用藥情況，因此不能明確該結果是否與合并用藥有關。

引起CZP血藥濃度個體差異的因素很多，除了上述考慮的生理因素外，還應該考慮遺傳因素對血藥濃度的影響。CZP主要經CYP1A2酶代謝，CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9及CYP2D6等也參與CZP的體內代謝[15-17]。N-CZP是CZP的主要代謝產物，對CZP和N-CZP的比值進行比較分析，可評價患者的代謝狀態(tài)和用藥依從性。如果比值超出正常范圍，說明可能存在用藥依從性問題、因基因變異導致的代謝異常以及可能存在藥物相互作用，因此，N-CZP血藥濃度也應該受到關注[18]。

綜上所述，隨著精準藥學的逐步發(fā)展，個體化用藥顯得尤為重要，精神類藥物大部分是治療窗窄、毒性作用大的藥物，更應該引起關注。臨床上在CZP的使用過程中，醫(yī)師、藥師應重視個體化差異，根據患者自身生理條件、臨床實際療效、合并用藥以及不良反應發(fā)生情況，結合血藥濃度監(jiān)測結果，調整給藥劑量，制訂個體化的給藥方案，力求達到最佳療效。另外，西北地區(qū)精神類藥物的血藥濃度監(jiān)測工作開展相對落后，藥師應加大宣傳力度，加強用藥指導，告知患者按醫(yī)囑堅持服藥的重要性，提高用藥依從性，提高臨床療效。