張?zhí)煊?，?捷

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院消化科（上海 200025）

未定型結(jié)腸炎（indeterminate colitis，IC）最初用于結(jié)腸切除患者，其病理學無法確診為潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）或克羅恩?。–rohn's disease，CD），但又兼有二者部分特征時，所給予的病理學診斷。IC現(xiàn)被公認為一種特殊類型的結(jié)腸炎，即臨床表現(xiàn)、相關(guān)實驗室和影像學檢查未能達到UC或結(jié)腸型CD診斷標準時，即可被診斷為IC。2005年，蒙特利爾召開的世界胃腸病大會上首次提出“未定型炎癥性腸病”（inflammatory bowel disease unclassified，IBDU）概念，從臨床上將臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡特征及病理檢查結(jié)果均無法明確診斷和分型的結(jié)腸炎患者，定義為IBDU[1]。而傳統(tǒng)意義上的IC則是專指結(jié)腸病變切除后，病理上無法明確診斷類別的患者。IBD分為UC和CD兩個亞型，雖然對UC和CD的診斷技術(shù)不斷更新，但仍有近10%的成人、30%的兒童結(jié)腸炎患者無法最終歸類，臨床或病理上被歸入IBDU或IC中[2-3]。

1 認知與定義

在臨床實踐中，UC和CD的臨床特征有諸多重疊，各診斷方式的敏感性、特異性及準確性各不相同，包括血液檢驗、CT腸道成像（CTE）和MR腸道成像（MRE）等影像學檢查、內(nèi)鏡檢查及組織病理學檢查，但都缺乏診斷的金標準。作為排他性的UC或CD的診斷具有一定程度的不確定性，特別是在某些情況下，區(qū)分UC和結(jié)腸型CD尤為困難[4]。因此，當部分病例缺乏UC或CD的核心特征時，會被暫時性診斷為IBDU。

盡管IC的診斷在國際疾病分類（ICD-10）中作為單獨的實體已被認可，但尚未正式列入到診斷登記系統(tǒng)。IC這個術(shù)語首先由病理學家于1978年提出，作為一個描述性診斷，IC約占IBD手術(shù)病例的10%[5]。綜合臨床癥狀、影像及組織病理學結(jié)果、長期的隨訪觀察，可提高診斷的準確性。

在成人與兒童IBD中，診斷的定義和命名大致相同[1]。然而，在現(xiàn)實臨床實踐中，由于對定義的理解不同，在對患者進行比較或描述時，仍有較多的不一致性。有專家建議在定義IBDU之前，應(yīng)采用描述性的診斷以細化診斷術(shù)語，如“根據(jù)內(nèi)鏡、病理學及血清學檢測結(jié)果診斷為未定型結(jié)腸炎”等[4]。

2 臨床特征

一般而言，IBDU或IC的臨床特征與UC更為接近，包括排便次數(shù)增多、血便，常伴里急后重及腹部不適等，嚴重時可出現(xiàn)發(fā)熱與體重下降。疾病活動與非活動常交替反復(fù)，多有大范圍結(jié)腸的炎癥，臨床進展相對更快、藥物控制更不容易[3,6]。

與UC患者相比，IBDU或IC患者的首次發(fā)病平均年齡更低，男女比例為1∶1，而UC患者男性更多見。IC或IBDU患者中，吸煙、家族史、腸外表現(xiàn)及結(jié)腸癌的風險與UC一致[7]。

IBDU并非最終診斷，隨著時間推移，大部分患者可確診為UC或CD，其中約35%～75%的患者被診斷為UC，17%～28%的患者被診斷為CD。在結(jié)直腸切除術(shù)或儲袋重建術(shù)后，診斷可能會轉(zhuǎn)變。然而，IBDU或IC作為初步診斷可延續(xù)多年，占比可達30%。一項來自瑞典為期12年的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在639例確診為IBD的小于15歲的患者中，171例（27%）起初被診斷為IBDU，到研究結(jié)束，僅有30例患者發(fā)展成為UC或CD，另外141例仍診斷為IBDU[8]。兒童IBD患者中IBDU的比例明顯高于成人。一項Meta分析顯示，兒童診斷IBDU占比約為12.7%，顯著高于成人6.0%[9]。由此可見，隨著年齡的增長，IBDU的診斷率將有所降低。

3 診斷方法

3.1 診斷原則

對于存在小腸病變或肛周瘺管（復(fù)雜性）的IBD患者可初步歸類為CD；而病變僅累及結(jié)腸者、直腸有無受累、病變是否為連續(xù)性、結(jié)腸潰瘍特點等影像學、內(nèi)鏡檢查結(jié)果和組織病理學改變，是鑒別UC和結(jié)腸型CD的核心要點。診斷IBDU或IC的關(guān)鍵在于全面評估現(xiàn)有資料，做出必要的鑒別診斷；若診斷資料不完善，應(yīng)及時補充或重復(fù)檢查[10]。

IBDU或IC的診斷應(yīng)基于綜合判斷。臨床表現(xiàn)與IBD相符，內(nèi)鏡特征與IBD相似，適當?shù)挠跋駥W檢查排除由于CD導(dǎo)致的小腸炎癥，還需明確的IBD組織學證據(jù)，但以上特征不足以診斷為UC 或 CD[11]。

3.2 結(jié)腸鏡檢查

結(jié)腸鏡檢查是IBD診斷的基石，把握UC和CD的內(nèi)鏡下核心特征有助于IBD與其他疾病的鑒別診斷。同樣，結(jié)腸鏡檢查對于IBDU或IC的診斷也非常重要。結(jié)腸鏡檢查時出現(xiàn)下列三種情況，則難以確定為UC還是結(jié)腸型CD：①全結(jié)腸炎；②存在嚴重遠端結(jié)腸炎而直腸為部分受累；③不同腸段間病變活動度不同，缺乏自肛門至近端結(jié)腸的連續(xù)性病變。既往的某些治療對結(jié)腸鏡評估及最終結(jié)論有一定影響，包括直乙結(jié)腸局部治療（如栓劑或灌腸劑）、誘導(dǎo)或維持治療療程與劑量不規(guī)范、缺乏連續(xù)動態(tài)的內(nèi)鏡評估資料、內(nèi)鏡下送組織病理學檢查的取材質(zhì)量不達標和數(shù)量不足等。

3.3 組織病理學表現(xiàn)

高質(zhì)量組織病理學診斷的前提是足夠多和高質(zhì)量的活檢組織標本。在疑似IBD患者的內(nèi)鏡操作中，每個結(jié)腸腸段應(yīng)取2～4塊活檢組織，包括病變部位和背景黏膜，同時應(yīng)在末端回腸取材2～4塊。在活檢標本中，活動性及慢性黏膜炎癥可共存，UC或CD的某些病理改變亦可同時存在。當病理學檢查無法做出肯定甚至傾向性診斷時，可診斷為IBDU或IC，但應(yīng)同時在相關(guān)說明中對病理所見作詳細的描述，提出診斷IBDU或IC的理由和依據(jù)，以及對臨床醫(yī)師的建議。通常情況下，非腸病亞專業(yè)的病理?？漆t(yī)師對IBDU或IC診斷，并未取得一致意見，在實際工作中，臨床醫(yī)師應(yīng)與病理醫(yī)師保持良好的溝通，共同制定未來的治療和隨訪計劃，以期能及時做出正確診斷[10-11]。

3.4 血清學檢查

在IBDU或IC診斷與鑒別中，IBD血清學檢查結(jié)果的臨床意義有限。核周抗中性粒細胞胞漿抗體（pANCA）及抗釀酒酵母抗體（ASCA）在IBDU或IC中常為陰性。在66例明確診斷為IBDU或IC的患者中，40例患者兩種抗體均為陰性，但在初診為IBDU或IC后確診為UC或CD的33例患者中，僅有7例為雙陰性[12-13]。對外膜蛋白復(fù)合體及抗體（OmpC antibodies）、熒光假單胞菌抗體（anti-I2）等其他血清學標志物研究證實，陰性結(jié)果與IBDU或IC相關(guān)[14]。另有研究顯示，行回腸代直腸儲袋形成術(shù)（IPAA）的IBDU或IC患者慢性儲袋炎的發(fā)生率相對于單純UC患者更高，血清抗微生物抗原標志物陽性預(yù)示著重建術(shù)預(yù)后不良[15]。以上結(jié)果對IBDU及IC的診斷可能有參考作用，但疾病相關(guān)的特異性血清學標志物仍然缺乏。

3.5 影像學檢查

傳統(tǒng)的影像學檢查，如腹部及超聲造影、CTE及MRE用于IBD診斷與鑒別診斷業(yè)已成熟。尤其是CTE、MRE可清晰且完整顯示小腸及結(jié)腸的腸壁、腸外病變以及并發(fā)癥等各種特征性改變。通過CTE及MRE對患者小腸進行影像學評估，排除小腸受累，是診斷IBDU或IC的先決條件。超聲造影用于排除小腸疾病準確度不高，而核素標記技術(shù)僅能顯示腸道的活動性炎癥。對于較高比例的兒童及青少年疑似IBDU或IC患者，MRE因具有小腸病變的良好檢出率、準確性和無輻射優(yōu)勢，常作為影像學檢查的首選[16-17]。

3.6 膠囊內(nèi)鏡和小腸鏡檢查

小腸膠囊內(nèi)鏡對小腸病變的診斷具有高靈敏性，但對CD等相關(guān)疾病的準確鑒別尚存不足。已有一系列關(guān)于膠囊內(nèi)鏡對IBDU或IC診斷意義的研究，但均為回顧性，且病例數(shù)較少。小腸損傷也可由其他原因引起，如非甾體抗炎藥（NSAID）所致?lián)p傷，其在膠囊內(nèi)鏡下可呈現(xiàn)相似的病變特征。膠囊內(nèi)鏡僅能判斷小腸中是否有炎性改變或黏膜損傷，從程度和范圍上大致了解病變表現(xiàn)，但有時難以精確顯示病灶特點，因此診斷效能受限[18]。氣囊輔助小腸鏡的應(yīng)用可直觀觀察小腸病變的各種特征，并可行黏膜活檢，具有較高的診斷能力，可為IBDU及IC鑒別診斷提供客觀而有價值的依據(jù)。對臨床疑患IBD的兒童，建議同時行胃十二指腸鏡檢查。兒童或青少年CD患者上消化道改變的陽性率和特征性要高于成年患者，內(nèi)鏡和病理學檢查對排除IBDU或IC有一定幫助[19-20]。

3.7 其他診斷手段

特異性基因突變對某些特殊類型的IBD，尤其是兒童CD有較高的診斷價值。根據(jù)基因突變結(jié)果用于區(qū)分CD和UC。全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）研究顯示，IBD患者的易感基因超過200個，其中某些為UC或CD所特有，而部分則具有重疊性。目前尚無法單憑基因突變分析診斷IBD的亞型或識別IBDU及IC[21]。

4 治療策略

目前尚無有關(guān)IBDU或IC治療策略的前瞻性研究，主要是由于IBDU或IC缺乏明確及普遍接受的診斷標準。由于部分IBDU或IC患者最終會被診斷為UC，因此，采用藥物升階梯治療方案是合理的。視疾病嚴重程度先予以美沙拉嗪或糖皮質(zhì)激素，治療無效時，可考慮使用巰嘌呤類免疫抑制劑。當免疫抑制劑無效時，可考慮使用抗TNF-α類藥物治療[22]。同時，應(yīng)加強與患者溝通，使其了解IBDU或IC僅為一個初步診斷，應(yīng)定期隨訪，并在后續(xù)診斷確立后，及時調(diào)整治療方案。臨床上應(yīng)鼓勵患者積極參與到醫(yī)療決策中，提高患者疾病認知和治療及隨訪的依從性。此外，治療策略的選擇也需考慮藥物療效、不良反應(yīng)、藥物使用順序等各種綜合因素[23]。

4.1 誘導(dǎo)緩解

輕到中度結(jié)腸炎主要以口服美沙拉嗪治療（劑量3～4 g/d），口服聯(lián)合局部美沙拉嗪灌腸或栓劑治療緩解率更高，若治療2～4周無效，應(yīng)升級治療方案，如糖皮質(zhì)激素治療（如潑尼松0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，逐漸遞減）。此治療方案同樣適用于以美沙拉嗪或免疫抑制劑（巰嘌呤類）維持治療期內(nèi)再發(fā)生癥狀的患者。上述治療無效的患者可嘗試生物制劑的治療。針對結(jié)腸病變?yōu)橹鞯腎BD患者，抗腫瘤壞死因子（英夫利昔、阿達木單抗）、抗整合素抗體（維得利珠單抗）均有一定療效，上述藥物療效不佳的部分患者可嘗試JAK抑制劑（托法替布）等[24]。

重度結(jié)腸炎患者應(yīng)收治入院，并在強化治療的同時密切觀察。采用糖皮質(zhì)激素（通常靜脈給藥）作為誘導(dǎo)緩解治療方案，治療策略與重度UC患者一樣，在靜脈給予糖皮質(zhì)激素的3～5 d內(nèi)，嚴格監(jiān)控相關(guān)的臨床及生化指標。若病情無好轉(zhuǎn)甚至惡化，應(yīng)及時轉(zhuǎn)換治療（抗TNF-α或環(huán)胞霉素治療），如果藥物轉(zhuǎn)換治療無效，應(yīng)及時考慮手術(shù)治療[25]。對于難治性或病情隨時會出現(xiàn)變化的患者，應(yīng)組織包括內(nèi)外科在內(nèi)的多學科進行會診，制定綜合性治療策略。同時積極實施各項支持治療，包括足夠的腸內(nèi)營養(yǎng)、積極排查各種病毒和細菌感染并針對性抗感染治療、維持水電解質(zhì)平衡、預(yù)防性皮下注射低分子肝素等。所有準備接受抗TNF-α治療的患者，應(yīng)積極排查潛伏結(jié)核感染及活動性病毒性肝炎等[26]。

4.2 維持緩解

IBDU或IC的維持治療目標是維持臨床無激素緩解及降低復(fù)發(fā)風險。美沙拉嗪類藥物是維持緩解的基礎(chǔ)藥物，使用時應(yīng)遵循足量、聯(lián)合用藥和長程原則。對于需要免疫抑制劑維持的患者應(yīng)嚴密監(jiān)控藥物的療效、各種不良反應(yīng)[27]。使用抗TNF-α類藥物維持的患者同樣需要定期隨訪，對于抗腫瘤壞死因子單抗療效不佳者應(yīng)及時檢測藥物濃度和抗體，根據(jù)檢測結(jié)果進行優(yōu)化治療或轉(zhuǎn)換到其他生物制劑[28]。

關(guān)于IBDU或IC維持治療的具體療程迄今尚無定論，鑒于疾病的特征，目前推薦長期用藥維持。在維持期間定期行各種實驗室和影像、內(nèi)鏡復(fù)查評估，了解疾病對藥物的反應(yīng)和轉(zhuǎn)歸，及時修正治療方案并明確最終診斷。

4.3 手術(shù)治療

如果IBDU或IC患者對常規(guī)治療不耐受或藥物治療無效，需考慮手術(shù)治療。出于明確診斷、圍手術(shù)期安全和后續(xù)藥物治療等綜合考慮，推薦分期手術(shù)方案。I期宜行結(jié)腸切除術(shù)和回腸造口術(shù)，對切除腸段進行組織病理學評估；參考I期手術(shù)及組織病理學結(jié)果，II期行回腸儲袋形成術(shù)（類似UC手術(shù)）或回直腸吻合術(shù)（類似CD手術(shù)）[29]。當IBDU或IC中直腸病變局限且無肛周病變時，更推薦末端回腸代直腸儲袋成形術(shù)。當術(shù)后并發(fā)CD樣肛周病變時，應(yīng)啟動抗TNF-α類藥物治療。

即使經(jīng)過詳細的組織病理學評估，能夠確診的患者仍不足20%，其余仍被歸類為IC。在此類患者中，后期約15%會偏向于CD，并出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，如儲袋形成術(shù)后肛瘺、盆腔感染后敗血癥、儲袋功能喪失等。其他多數(shù)患者最終診斷為IC或UC，采用回腸代直腸儲袋形成術(shù)是合理術(shù)式。對于高度懷疑或存在明確CD特征的患者，II期手術(shù)治療應(yīng)選擇回腸-直腸吻合術(shù)。對已完成回腸儲袋手術(shù)的擬診CD患者，術(shù)后應(yīng)啟動生物制劑治療，并長期維持和密切隨訪觀察，而無需即刻行手術(shù)切除儲袋[30]。

5 結(jié)語

總之，IBDU為具有IBD的相關(guān)特征，但無法分型為UC或CD的一種暫時性臨床狀態(tài)。臨床上需要提高對其認知能力，應(yīng)加強對診斷為IBDU患者的隨訪及臨床復(fù)查，對于轉(zhuǎn)變?yōu)閁C或CD的患者，需要及時評估，必要時調(diào)整治療方案。IBDU治療上可采取與IBD治療相似的升階梯治療方案，誘導(dǎo)緩解后維持長期穩(wěn)定，對于藥物治療失敗的患者，可考慮適時手術(shù)治療。