石富國 (遵義醫(yī)科大學藥學院藥理學教研室/基礎藥理教育部重點實驗室， 遵義 563000)

藥理學(pharmacology)是本科藥學專業(yè)和臨床醫(yī)學專業(yè)的必修課程，旨在講述藥物的藥理作用、作用機理和臨床應用等。在我國現行的本科藥理學教材和課程體系中，藥代動力學(pharmacokinetics)和藥效動力學(pharmacodynamics)作為藥理學的兩大主要內容分別講述機體對藥物的處置和藥物對機體的作用。藥代動力學是定量研究藥物體內吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)過程并描述血藥濃度隨時間變化的一門學科。藥代動力學是藥理學的重要支撐，與藥物效應、作用機制、藥物相互作用、耐受性、給藥方案以及不良反應等均有關[1]。因此，掌握藥代動力學部分內容對于學好藥理學十分必要。

1 藥理學中藥代動力學教學存在的問題

藥代動力學是藥理學不可或缺的一部分。在內容安排上，藥代動力學內容一般被安排在緒論部分一大章節(jié)專門講授，在各論部分作為藥物體內過程特點予以介紹，在藥物相互作用或特定不良反應部分也會涉及藥代動力學內容。但是在以生理病理-藥理作用-作用機制-臨床應用/不良反應作為主線的藥理學課程教學中，藥代動力學內容相對分散，相對有限的課時和藥代動力學系統(tǒng)的內容之間難以平衡。其次，藥代動力學作為交叉學科，其在基礎學科和其他醫(yī)學專業(yè)存在差距，如化學、數學、生理學、藥物分析等學科[2]，這些相對薄弱的學科知識在此基礎上進行交叉進一步增加了學習的難度。因此，雖然我國藥代動力學作為定量藥理學等分支學科一直延續(xù)至今，但實際上，大多數的藥代動力學工作者具有藥物分析或藥物化學等背景而非臨床醫(yī)學或藥理學，這種學緣關系導致很多藥理學教師缺乏實際的藥代動力學研究經歷。這些原因會對本科藥理學中藥代動力學部分的教學帶來困難。在長期教學實踐中，我們發(fā)現藥代動力學部分的教學存在問題[3-6]，主要集中于以下四點。

1.1 內容抽象，難以真正理解

藥代動力學的動力學部分理論基礎包含大量抽象的數學模型(房室模型和統(tǒng)計距方法)和復雜的微積分公式(如拉普拉斯變換)。這對于非以高等數學為基礎的藥學和臨床醫(yī)學專業(yè)來說，教與學都十分困難。其次，藥理學課程雖然涉及藥物的體內過程，但是僅為描述性內容。如藥物代謝本質上是一種酶促/非酶促的化學反應，涉及的基礎知識為化學、光譜解析以及酶動力學等。因此這種截然不同的基礎知識要求，使得在教材中只能采用文字性描述講解，學生很難理解其本質。

1.2 重點內容不突出，緒論理論知識和各論應用缺乏聯(lián)系

緒論雖然概述了藥物代謝動力學所涉及的方方面面，知識跨度大，但是重點不夠突出，缺乏提綱挈領的重要知識點。特別是各論中很多藥物的體內過程特征并不能與緒論的知識銜接，導致學生學習過程中普遍很難理解這些知識點。緒論的知識缺乏整合-消化-再學習的過程。

1.3 知識點分散且“重復”

除了緒論部分的系統(tǒng)性內容外，藥代動力學在各論部分大多數為各藥的一般性藥代參數描述，如常見的達峰時間、口服生物利用度或半衰期，或者一些有特點的體內過程如肝腸循環(huán)或某些組織器官分布量較大等；在各論中也會涉及藥物的相互作用，其中最常見的就是代謝性藥物藥物相互作用(metabolism-based drug-drug interaction)。這些涉及各藥的藥代性質數據和知識點過于瑣碎且毫無邏輯，想要有效的理解和記憶是非常困難的。

1.4 教學內容與應用脫節(jié)、專業(yè)針對性不強

在實際教學中，藥代動力學的基礎原理和應用之間并沒有很好的聯(lián)系，而且專業(yè)的針對性不強。臨床醫(yī)學專業(yè)的學生依然不能建立藥品藥代動力學參數與臨床應用之間的關聯(lián)，甚至不能正確理解藥代動力學參數。藥學相關專業(yè)的學生既不能理解藥代動力學在藥物藥理作用和臨床應用的具體作用，也不能了解藥物代謝動力學的相關實驗設計等。

2 教學內容和模式的針對性優(yōu)化

遵義醫(yī)科大學基礎藥理教育部重點實驗室/藥理學教研室承擔了遵義醫(yī)科大學全校的臨床醫(yī)學類和藥學類本科生的藥理學教學工作。在教學實踐中，我們不斷對藥代動力學的教學內容和教學方法優(yōu)化改進。

2.1 以應用需求引起學生興趣，以核心知識點為引擎展開教學

血漿藥物濃度-時間曲線(簡稱藥時曲線)是藥代動力學核心內容以及藥物的藥代動力學性質最表觀和外化的形式。例如，在藥品說明書和科技論文等最常見的就是藥時曲線數據。藥物的基本藥代動力學性質可從藥時曲線上體現出來，如達峰時間、達峰濃度、體內暴露量以及半衰期等。因此，我們的方法是以藥時曲線為核心內容，講授藥時曲線構成以及如何正確解讀藥時曲線。同時，避免過多講述數據擬合以及參數計算過程，以滿足學生的初級層次需求，即作為一個接收過高等教育的人如何看懂藥品說明書中藥代動力學內容。在此基礎上，教師講授藥時曲線涉及的體內過程。這樣學生可以從整體的角度提綱挈領地認識到藥物的體內過程如何影響藥時曲線，滿足其高層次需求，即作為專業(yè)從業(yè)者如何應用或研究藥代動力學?？傊@種講授的調整可有效整合緒論中各知識點。

2.2 整合各論知識，增加普適性理念和概念講解

對于各論中藥物重復性的藥代參數描述和特征性的體內過程，我們對這些知識充分整合并引入一些藥代動力學領域的普適性的理念和概念以增強知識的邏輯性，使學生能知其然所以然。例如：①類藥性(drug-like property)概念幫助梳理零散的各藥藥代動力學參數[7]。類藥性是指化合物具有作為藥物可接受的吸收、分布、代謝、排泄性質，換言之，是指藥物有規(guī)律性的體內過程，這取決于小分子化合物的本質和人體的生理結構。如大多數藥物的達峰時間在1.5±2 h范圍內，這個時間范圍也與胃排空和腸蠕動固有特征有關。藥物的半衰期是藥物分類常用方法，半衰期受體內更多因素的影響，藥物之間差異較大(從數分鐘到幾天)，但是大部分藥物的半衰期集中于數小時內。這極大簡化了學習的難度，同學只需要針對性對一些特殊或自身領域相關藥物的藥代動力學重點學習記憶。②基于生理結構的藥物體內一般過程，包括口服之后的胃排空、十二指腸及空腸為主要吸收窗的藥物腸道代謝和吸收至肝門靜脈、肝攝取與代謝、經肝靜脈至體循環(huán)、經血液交換進行組織分布、膽汁排泄至腸道(可能會再吸收)再經糞便排泄、血液中經腎小球濾過后經尿液排泄的整個過程。③藥物的藥代動力學性質沒有絕對意義的好與壞，而與活性緊密相連，口服不吸收的抗菌藥物可治療腸道感染。④藥物的相互作用總體包含的三個層面：藥劑學、藥效學和藥代動力學層面。在藥代動力學層面主要集中代謝性相互作用和競爭血漿蛋白。藥物A經酶E代謝，如果藥物B抑制E，則藥物A代謝減弱，原形濃度增加，效應增強；如果藥物B誘導E，則藥物A代謝加強，原形濃度減小，效應減弱，如地西泮和苯巴比妥的相互作用。

2.3 歸納重點知識并依托代表性各藥講解

針對藥代動力學知識點分散的固有特點，我們將重點知識歸納總結并依托代表性藥物詳細講解，不再講解雷同或相似的知識點。具體的藥物本身是非常好的案例。案例法本身非常適合于藥代動力學這種應用性強的學科學習。例如：①很多藥物都是以大量以原形經腎臟代謝。大量以原形經腎臟排泄的藥物意味著腎功能不全的患者可能由于排泄減少出現藥物原形血藥濃度增加和藥物在體內的蓄積。這里面涉及的知識點包括以大量以原形經腎臟排泄表明該藥物的代謝弱，腎臟排泄主要來自于腎小球濾過體循環(huán)中的藥物，原形是活性形式。②絕大多數藥物是原形發(fā)揮作用，代謝物是沒有活性的，少數藥物的代謝物有活性，極少數藥物通過代謝物發(fā)揮作用(即前藥)。③口服生物利用度是反映藥物吸收速率和程度的關鍵性參數，取決于藥物是否發(fā)生嚴重的肝/腸代謝(首過效應)以及腸上皮吸收水平。④大多數藥物不容易透過血腦屏障，透過血腦屏障需要具有結構優(yōu)勢如脂溶性強等，作用于中樞神經的藥物需要透過血腦屏障。⑤藥物的肝腸循環(huán)分為原形和代謝物循環(huán)兩種，代謝物一般在腸道轉化為原形再吸收，結局是延長藥物在體內的駐留時間。

2.4 平衡基礎知識和應用、增強專業(yè)針對性

教師以藥時曲線為核心，平衡基礎知識和應用，在此基礎上，向臨床醫(yī)學專業(yè)學生加強藥代動力學參數的臨床意義的闡釋，向藥學專業(yè)學生加強藥代動力學參數的評價以及與結構的關系，增強專業(yè)針對性。對于藥代參數如表觀分布容積，教師向臨床醫(yī)學專業(yè)學生著重介紹其大小和藥物的分布水平有關，數值從小到大，從血液分布到細胞外液以及細胞內分布，或者存在特定靶器官(如碘集中分布于甲狀腺)。藥物表觀分布容積的大小結合其他指標如組織分布及藥物本身的反應性等可用于綜合評價藥物潛在器官毒性風險。而對于藥學專業(yè)，教師主要講授表觀分布容積大小的意義外，與其結構類型特點相關聯(lián)，并簡單介紹實際應用中如何采用數據處理軟件計算這些參數。

3 討論

藥物代謝動力學作為交叉邊緣學科，除了與藥理學、毒理學構成新藥研發(fā)中不可缺少的環(huán)節(jié)，還越來越多地引領基礎研究和藥物開發(fā)，從化合物性質評價和篩查的功能發(fā)展到諸如化合物與靶標的動態(tài)相互作用研究[8]?，F行的藥理學教材體系越發(fā)顯示出篇幅限制與需要理解藥理學和不良反應所必須的藥代動力學知識板塊的結構性矛盾。

此外，隨著科技的快速發(fā)展和知識的快速更迭和增長，獲取和管理知識的能力更為重要。一些知識應該被替代和舍棄，如藥代動力學中房室模型在實際工作中已經很少用到，復雜而理想化的計算公式也不應該占有太多的比重。正確地采用WinNonlin或DAS等計算數據和解釋數據遠比掌握拉式轉換更重要。我們必須不斷優(yōu)化藥理學中藥代動力學的教學模式，以適應這些變化。

通過本校問卷調查分析、教學相長會、過程性評價及期末考試等渠道，我們發(fā)現學生對于藥代動力學教學內容死記硬背的程度明顯減少，且能夠較好掌握藥代動力學的教學內容。但是學生仍反映藥代動力學部分內容依舊比較雜亂，感覺距離真正能滿足工作需求還有距離。因此，藥代動力學作為一門單獨的學科授課十分必要[9]。事實上，藥代動力學在一些師資雄厚的高校已作為獨立學科授課。這種課程設置的頂層設計需要納入醫(yī)藥院校教學深度改革的思考范疇。