肝性胸水臨床研究進展與挑戰(zhàn)

馬 博， 尚天玲， 黃劍潔， 涂芷馨， 王 妍， 韓雨金， 溫曉玉， 金清龍

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科， b.神經(jīng)內(nèi)科， 長春 130021

肝性胸水(hepatic hydrothorax，HH)是指沒有任何心、肺和胸膜疾病，通常大于500 mL,與肝硬化和門靜脈高壓相關(guān)的胸腔積液[1]。HH發(fā)生率為5%～15%，是終末期肝病的一種罕見并發(fā)癥，可導(dǎo)致缺氧、呼吸困難和感染，并預(yù)示預(yù)后不良，且其發(fā)生與特定的肝硬化原因無關(guān)[2-3]。HH最常見于右側(cè)胸腔(85%)，也可發(fā)生在左側(cè)(13%)及雙側(cè)胸腔(2%)。近年來，HH伴肝肺綜合征和肺動脈高壓已被認為是慢性肝病和肝硬化的主要肺部表現(xiàn)[4]。HH患者更容易發(fā)生急性腎損傷、肝性腦病、感染性休克和更高的死亡率[2]。最近一項研究[5]表明HH是與肝硬化患者長期病死率相關(guān)的獨立失代償事件。本文對HH當(dāng)前臨床研究進展與挑戰(zhàn)作一總結(jié)。

1 發(fā)生機制及病理生理學(xué)

1.1 低蛋白血癥和血漿膠體滲透壓下降 HH潛在機制類似于腹水形成，門靜脈高壓和內(nèi)臟血管擴張起重要作用。低蛋白血癥導(dǎo)致血漿膠體滲透壓下降最初被認為是引起HH的原因[6]，然而門靜脈高壓患者發(fā)生HH的只是極少數(shù)，這一理論也不能夠解釋HH主要發(fā)生在右側(cè)。

1.2 奇靜脈壓力升高伴血漿滲漏 Islam等[7]認為奇靜脈內(nèi)靜脈壓力升高可能會導(dǎo)致血漿滲漏至胸膜腔，但奇靜脈血流量增加而引起的胸膜液體滲漏并不能夠解釋HH右側(cè)占優(yōu)勢的原因。

1.3 液體經(jīng)橫膈膜淋巴管從腹腔進入胸腔 Meigs等[8]為了解釋卵巢腫瘤和惡性腹水患者存在胸腔積液的原因，在腹腔注射放射性標(biāo)志物被橫膈膜淋巴管吸收并流入大的淋巴管，進而提出液體從腹膜腔經(jīng)橫膈膜通過淋巴管進入胸膜腔。然而這些液體最終進入的是全身靜脈而不是胸腔，同時該理論也不能解釋HH主要發(fā)生在右側(cè)。

1.4 胸導(dǎo)管淋巴滲漏 Dumont等[9]在1960年對肝硬化患者胸管淋巴的血流和組成進行了研究，發(fā)現(xiàn)胸管淋巴流量明顯增加，在置管過程中腹腔積液迅速消失，下腔靜脈阻塞后胸腔鈉濃度增加，表明胸導(dǎo)管淋巴滲漏可能是HH發(fā)生的原因之一。

1.5 腹水通過膈膜缺損直接進入胸腔 Emerson等[10]在1955年首次描述1例肝硬化胸腔積液患者存在膈膜缺損[11]，這些缺損存在可通過多種方式得到證實，包括術(shù)中直接顯示[12]、彩色多普勒超聲[13]、MRI[14]、SPET-CT、閃爍顯像[15]和腹腔染色灌注[16]。Huang等[12]研究表明橫膈缺損幾乎都位于橫膈膜腱性部分，并分為4種形態(tài)類型：(1)Type Ⅰ,無明顯缺損；(2)Type Ⅱ,膈膜上水泡形成，呈卵圓形，直徑1～2 cm；(3)Type Ⅲ,膈膜上破碎的缺損，常呈條紋狀分布，由破口和破裂的水泡組成；(4)Type Ⅳ,膈膜多個缺口。Type Ⅱ和Type Ⅲ在臨床中最常見，以上4種類型也可同時出現(xiàn)[12]。膈膜缺損大多發(fā)生在右側(cè)，因為肝臟與膈肌在解剖學(xué)相靠，且右側(cè)膈肌比左側(cè)肌肉更少。與腹膜腔壓力相比，胸膜腔內(nèi)負壓有利于液體的單向流動進入胸膜腔。腹水引起的腹壓增加和營養(yǎng)不良引起的膈肌變薄增加了水泡破裂，胸腔內(nèi)負壓增加了液體進入胸腔的風(fēng)險[17]。

2 臨床表現(xiàn)

多數(shù)患者首先表現(xiàn)為肝硬化和門靜脈高壓的癥狀和體征，其他患者中，肺部癥狀是主要臨床表現(xiàn)，包括呼吸困難(34%)、咳嗽(22%)、惡心(11%)、胸膜炎性胸痛(8%)和低氧血癥，癥狀的嚴重程度取決于胸腔積液的量、積聚的速度和是否存在共存的心肺疾病[18]。腹水是肝硬化患者的一種常見癥狀，但部分患者會出現(xiàn)胸水而沒有任何腹水跡象。有文獻[19]報道1例病例顯示尸檢結(jié)果與無腹水的HH一致。約20%的患者有孤立性胸水且無任何腹水。當(dāng)患者出現(xiàn)發(fā)熱、胸膜炎性胸痛或腦病時，應(yīng)積極考慮自發(fā)性細菌性膿胸(spontaneous bacterial empyema， SBEM)。

3 診斷

HH診斷基于肝硬化和腹水患者的臨床基礎(chǔ)，胸部X線光片、多普勒超聲及肺部或腹部CT提示胸腔積液。另有一些患者可能沒有腹水的臨床證據(jù)。此外，左側(cè)胸腔積液、發(fā)熱或胸膜胸痛提示患者SBEM或其他病因。所有胸腔積液患者必須進行診斷性胸腔穿刺以確定積液性質(zhì)及排除任何其他原因引起的積液。肝硬化和門靜脈高壓相關(guān)性胸腔積液通常是漏出液，特點見表1[11]；同一患者胸腔積液中總蛋白、白蛋白及總脂質(zhì)水平可能略高于腹腔積液，這種差異是由于胸膜表面吸收水分的效率更高[3]。

表1 單純HH胸腔積液組成

肝硬化伴有胸腔積液患者應(yīng)進行全面的原發(fā)性心肺疾病檢查。約18%的肝硬化合并胸腔積液患者確診為HH，因此所有患者進行CT影像學(xué)檢查是必要的，如果懷疑惡性腫瘤，胸腔積液細胞學(xué)檢查不能診斷，則需要胸腔鏡檢查或胸膜活檢，如懷疑心包炎或右心衰，應(yīng)行超聲心動圖檢查。有研究[20]表明，在HH患者中心臟舒張功能不全的患病率明顯升高，提示心功能不全可能導(dǎo)致HH產(chǎn)生，其與肝硬化相關(guān)神經(jīng)激素活性增加，導(dǎo)致心肌肥厚和舒張受損有關(guān)，已被推測為肝硬化患者舒張功能障礙的原因[21]。此外，在沒有腹水時，可以超聲引導(dǎo)下給藥500 mL生理鹽水來使用放射性標(biāo)記物質(zhì)，同時也可采用MRI和胸腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)膈缺損。

SBEM是HH最嚴重的并發(fā)癥，其發(fā)病機制尚不清楚，可能由腹腔細菌擴散引起。一項研究[22]表明約45%的SBEM發(fā)生與自發(fā)性細菌性腹膜炎無關(guān)。高CTP評分、胸水總蛋白降低、胸水補體C3成分降低是SBEM發(fā)生的危險因素，致病細菌通常是大腸桿菌、鏈球菌、腸球菌和克雷伯氏菌[23]。任何出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛和/或腦病的HH患者都應(yīng)評估SBEM，立即行胸腔穿刺術(shù)和胸腔積液培養(yǎng)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)見表2[11]。近期一項研究[24]表明SBEM是伴有腹水和胸水的肝硬化患者自發(fā)性腹膜炎的一部分。SBEM仍需更多研究闡明潛在的發(fā)病機制及自然過程。

表2 SBEM診斷標(biāo)準(zhǔn)

4 治療方案

HH治措施包括減少腹水的產(chǎn)生、防止積液進入胸腔、胸腔積液清除、胸膜腔閉塞和肝移植，不同治療方案的優(yōu)缺點見表3[25]。

表3 HH不同治療方式優(yōu)缺點

4.1 減少腹水形成

4.1.1 藥物治療 HH藥物治療是通過限制鈉攝入及使用利尿劑達到負鈉平衡，飲食中鈉攝入量應(yīng)小于2 g/d。常規(guī)使用螺內(nèi)酯100 mg/d和呋塞米40 mg/d組合。如果效果不佳，且排除不遵醫(yī)囑情況下，劑量可逐步增加，螺內(nèi)酯最大劑量400 mg/d，呋塞米最大劑量160 mg/d[26]。對藥物治療無反應(yīng)患者被認為是難治性胸水。Ibrisim等[27]報告顯示特利加壓素(一種已知對肝腎綜合征有益的藥物)也可能對HH有效。Barreales等[28]報告了1例難治性HH患者對奧曲肽治療有完全和持續(xù)反應(yīng)，效果顯著。然而，目前還沒有大型研究或隨機試驗對這些藥物評估，證據(jù)主要局限于病例報告，應(yīng)謹慎使用[2]。

4.1.2 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS) 對于利尿劑和/或重復(fù)胸腔穿刺治療無效的HH患者，TIPS是首選治療方法。70%～80%的難治性HH患者在TIPS治療后癥狀明顯改善，同時分流道阻塞和肝性腦病是TIPS術(shù)后常見并發(fā)癥(分別占25%和31%)[29]。與HH患者TIPS術(shù)后病死率相關(guān)因素有年齡>60歲、CTP分級C級、術(shù)前MELD評分>15分、術(shù)前肌酐水平>2 mg/dL[30]。最近一項薈萃分析[30]包括6項針對難治性HH的TIPS研究(共198例患者)，其中73%的患者緩解(完全緩解56%、部分緩解17%)，平均隨訪10個月。TIPS可緩解大多數(shù)難治性HH患者的癥狀并伴有許多嚴重并發(fā)癥，并不能改善終末期肝病總體預(yù)后，只能作為肝移植橋梁，不能作為難治性HH患者的首選治療。

4.2 防止腹水穿過橫膈膜

4.2.1 腹膜膀胱分流術(shù) 腹膜膀胱分流術(shù)是一種新的研究技術(shù)，在歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)用于腹水的治療，但在美國尚未批準(zhǔn)。類似于泵系統(tǒng)植入皮下，將多余的腹膜液體泵入膀胱，患者可以通過正常排尿?qū)⑵渑懦?，腹水較少也可減少HH產(chǎn)生，目前僅用于三期臨床試驗。

4.2.2 膈缺損修復(fù) 修復(fù)膈缺損可以減少腹腔到胸膜腔的液體量，從而治療難治性HH，該方法已被證實是有效的。在一項關(guān)于8例難治性HH患者的研究中，Moroux等[31]使用電視胸腔鏡在胸膜粘連的同時修復(fù)膈缺損，其中6例完全緩解，無復(fù)發(fā)。Jung等[32]對形成氣腹后的膈缺損進行一期封堵、胸腔鏡下胸膜固定術(shù)、術(shù)后正壓通氣和腹膜引流4步法微創(chuàng)手術(shù)，被證明是一種安全有效的治療難治性HH的手術(shù)策略。最近一項回顧性研究[33]中，Ⅰ型缺損患者僅用補片覆蓋治療,而Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型缺損則采用補片縫合或不縫合。此外，使用胸膜和補片加強橫膈膜是一種有效治療難治性HH的方法，僅在其他治療策略禁忌的情況下進行，仍需要進一步研究證實。

4.2.3 持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP) CPAP降低了胸腔內(nèi)負壓，從而降低了腹膜腔和胸膜腔之間的壓力梯度，阻止了液體從腹腔流入胸膜腔。有1例報道在睡眠期間進行鼻腔CAPA治療后，顯著降低了難治性HH復(fù)發(fā)[34]。值得注意的是，肝性腦病患者因吸入性風(fēng)險增加可能不適合CPAP試驗，仍需要進一步大型研究驗證CPAP治療難治性HH的有效性。

4.3 清除胸腔積液

4.3.1 反復(fù)胸腔穿刺術(shù) 對于有癥狀的難治性HH患者需要胸腔穿刺術(shù)緩解癥狀。該操作患者耐受性一般較好，如果在最大劑量藥物治療下仍需要每周2～3次胸腔穿刺，則應(yīng)考慮其他方案，與操作相關(guān)并發(fā)癥如氣胸和血胸隨著操作頻率增加而增加。近期一項研究[35]建議對于肝病治療方案不明確或不完整，或者明確不能接受手術(shù)的患者，連續(xù)胸腔穿刺術(shù)不失為一種選擇。也有研究[36]認為雖然胸腔穿刺術(shù)可以立即緩解癥狀，但不應(yīng)作為一種長期干預(yù)，因其增加了住院費用，與住院時間更長相關(guān)，且并沒有改善病死率。

4.3.2 胸腔置管引流 多個病例系列表明放置胸管與高并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)。最近一項回顧性研究[37]中，140 573例肝硬化患者，其中1981例HH需要胸腔穿刺(1776例)或置管引流(205例)，胸腔置管引流患者的住院時間和病死率是胸腔穿刺患者的2倍。美國肝病學(xué)會指南[38]指出HH患者禁止插入胸管，在處理感染性胸水時，可能需要置管引流，最好使用直徑較小的引流管。

4.3.3 留置胸膜導(dǎo)管(indwelling pleural catheter，IPC) IPC是一種有孔導(dǎo)管，經(jīng)皮插入并穿隧道進入胸膜間隙，允許間歇性引流和促進胸膜粘連。在局麻下隧道式胸膜導(dǎo)管放置已被證明在處理惡性胸腔積液患者癥狀緩解和自發(fā)性胸膜粘連方面是有效的[39]。一項關(guān)于隧道式胸膜導(dǎo)管治療非惡性胸腔積液的Meta分析[40]顯示，自發(fā)性胸膜粘連率為51%，然而一項小型前瞻性研究[41]顯示，24例因HH行隧道式胸膜導(dǎo)管治療的患者中，自發(fā)性胸膜粘連率為33%，感染率為16.7%。最近一項研究[35]推薦非移植候選者的難治性HH患者在無禁忌證情況下姑息治療采用IPC。留置隧道式胸膜導(dǎo)管是一種可接受的治療方案，但作為肝移植橋梁的作用還需要在大型多中心前瞻性試驗中進一步研究。

4.3.4 胸膜靜脈分流術(shù) 有少數(shù)病例報道使用胸膜靜脈分流術(shù)治療HH。Artemiou等[42]研究了12例慢性非惡性右側(cè)胸腔積液患者胸膜靜脈分流術(shù)的有效性，其中6例存在HH，隨訪了平均13.3個月，所有分流器均通暢，無患者因胸腔積液需要進一步治療。目前胸膜靜脈分流術(shù)的長期通暢和并發(fā)癥尚不清楚，在HH治療中作用有限。

4.4 胸膜腔閉塞 胸膜固定術(shù)是用一種硬化劑在胸膜表面引起炎癥，從而消除胸膜臟層和壁層之間空隙的一種手術(shù)。不同研究中最常使用的硬化劑是滑石粉，也有少數(shù)研究將四環(huán)素、多西環(huán)素及博來霉素聯(lián)合使用。Singh等[43]總結(jié)不同研究胸膜固定術(shù)總成功率為47%～100%，平均總成功率為74.7%，平均復(fù)發(fā)率為24.5%，平均胸管引流時間為8.7 d，其治療成功的標(biāo)準(zhǔn)為X線胸片顯示胸膜積水消失和癥狀緩解。近期一項薈萃分析[44]表明胸膜固定術(shù)是一種很有前景的HH治療方法，但其并發(fā)癥發(fā)生率較高。目前胸膜固定術(shù)的有效性和安全性仍需大規(guī)模數(shù)據(jù)驗證。

4.5 肝移植 肝移植治療HH適用于難治性胸水、肝功能差伴MELD評分>15分和發(fā)生SBEM。Xiol等[45]研究中發(fā)現(xiàn)在HH組(28例)和除HH以外其他原因所致原位肝移植的對照組(56例)中，手術(shù)病死率、長期生存率、術(shù)后機械通氣天數(shù)和輸血量相似。因HH行肝移植術(shù)后平均生存期為114個月，術(shù)后1年和5年生存率分別為82%和70%。肝移植是治療難治性HH的最佳選擇，挑戰(zhàn)在于當(dāng)TIPS不適合時，確定合適的治療措施過渡到肝移植，可考慮胸膜融合術(shù)或伴有膈缺損修復(fù)或留置胸膜導(dǎo)管。有研究[46]表明肝移植在SBEM中有很好的療效，在24例SBEM患者中，5例接受肝移植的患者存活率為100%。

5 臨床挑戰(zhàn)

由于缺乏明確治的療方法和來自隨機臨床試驗的高質(zhì)量證據(jù)，難治性HH的管理仍然具有挑戰(zhàn)性，治療需要個體化。HH引流和胸膜固定術(shù)是一種值得考慮的選擇，但失敗和并發(fā)癥的發(fā)生率也應(yīng)該充分評估。如果能直觀識別膈缺損，合理使用胸腔鏡手術(shù)技術(shù)修復(fù)膈缺損，然后進行胸膜固定術(shù)可能會更有效。對于伴有難治性腹水或復(fù)發(fā)性靜脈曲張出血的患者，應(yīng)考慮TIPS，將有助于這些合并癥的管理。使用CPAP降低腹膜和胸膜之間的壓力差已被用于治療HH,無論是單獨或聯(lián)合胸腔鏡手術(shù)，但在使用胸膜固定術(shù)的患者中，CPAP的作用不是很明顯。對于這種相對簡單且易于管理的方式，需要更多的經(jīng)驗。仍需進行隨機對照試驗來評估IPC的使用及白蛋白替代作為HH肝移植橋梁的作用。最后，其他一些藥物如生長抑素和特利加壓素可能在HH治療中發(fā)揮作用，但真正的療效尚未得到證實，仍需進一步探索。

6 小結(jié)與展望

HH是罕見的門靜脈高壓并發(fā)癥，其發(fā)生的部位和病理生理學(xué)使HH更具有挑戰(zhàn)性。作出正確的診斷及排除其他病因的重要性是至關(guān)重要的。對于任何難治性HH患者，應(yīng)制訂一種全面和多學(xué)科的HH管理方法，并應(yīng)進行肝移植評估。對于符合肝移植登記標(biāo)準(zhǔn)且預(yù)期等待時間少于3個月的HH患者，應(yīng)重復(fù)胸腔穿刺作為移植的橋梁。對于等待肝移植時間超過3個月的HH患者，或者那些不適合肝移植的患者，可以考慮各種介入放射學(xué)和外科治療方案。符合條件的患者應(yīng)進行TIPS放置，不符合條件的患者，可以考慮留置胸膜導(dǎo)管或胸膜固定術(shù)。HH的管理是復(fù)雜的，需要多學(xué)科和全方位的方法使患者獲得最好的結(jié)果。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：馬博、尚天玲負責(zé)選題，收集分析資料，撰寫文章；黃劍潔、涂芷馨、王妍、韓雨金參與選題，收集資料；金清龍、溫曉玉負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章，提供修改意見并最終定稿。