侯茂林?陳文明?于清清?崔紅霞?張秋杰

摘要：近年來(lái)食管癌的免疫治療取得了良好的效果，能顯著改善患者的總生存期。但免疫治療的相關(guān)不良反應(yīng)也逐漸出現(xiàn)，可涉及多個(gè)系統(tǒng)、多個(gè)臟器，可同時(shí)出現(xiàn)，也可以相繼發(fā)生。現(xiàn)將濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院1例卡瑞利珠單抗治療食管癌相繼引起多系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者報(bào)告如下。

關(guān)鍵詞：卡瑞利珠單抗;食管惡性腫瘤;免疫治療相關(guān)不良反應(yīng);多臟器不良反應(yīng)

【中圖分類號(hào)】R730.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）05--01

女性患者，70歲，因“進(jìn)食后梗阻感2月”于2014年8月10日就診于我院，2014年8月12日胃鏡檢查鏡下見食管距門齒20cm以下左側(cè)壁不規(guī)則增生，表面粘膜潰瘍，累及管壁3/4，致管腔狹窄，繼續(xù)進(jìn)鏡受阻，活檢5枚，質(zhì)脆出血多。鏡下診斷：食管癌。病理示（食管）鱗狀細(xì)胞癌。診斷為胸上段食管鱗癌并雙鎖骨上、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨后于2014-08-14至2014-11-26行TP方案化療5周期，同步2014-09-29至2014-11-10行雙鎖上及縱隔區(qū)調(diào)強(qiáng)放療，DT60Gy/30f，治療后療效評(píng)價(jià)CR。

2020-07患者出現(xiàn)腹痛、惡心嘔吐、納差于2020-09-25就診于我院，2020-09-30頸胸全腹部強(qiáng)化CT示食管下段-胃小彎側(cè)壁增厚，小網(wǎng)膜囊區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（最大截面12.5×9.4cm），侵及肝實(shí)質(zhì)、胃壁、胰腺受侵，腹部部分血管受包繞;診斷為食管癌放化療后復(fù)發(fā)，腹腔轉(zhuǎn)移，于2020-10-04給予卡瑞利珠單抗200mg免疫治療，首次免疫治療后患者腹痛緩解，惡心嘔吐消失，進(jìn)食好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)全身散在皮疹2級(jí)，考慮免疫相關(guān)性皮疹，予以拘地氯雷他定8.8mg qm，左西替利嗪片5mg qn，并賽膚潤(rùn)外涂治療。2020-10-23給予第2周期卡瑞利珠單抗200mg免疫治療。第2周期治療后于2020-11-03出現(xiàn)高熱，最高體溫39.5℃，并咳嗽、咳痰，2020-11-05急診入院，完善胸部CT示右肺大片實(shí)變影，炎性病變可能。結(jié)合患者癥狀、體征、影像學(xué)改變及卡瑞利珠單抗用藥史考慮為免疫相關(guān)性肺炎，右肺感染予以左氧氟沙星0.5g qd抗炎治療2周后好轉(zhuǎn)，因患者血糖異常升高未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。2020-11-30復(fù)查CT評(píng)效達(dá)PR?？紤]到治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，免疫治療未再繼續(xù)進(jìn)行。

患者2021-04出現(xiàn)乏力明顯，入院后復(fù)查血常規(guī)示血紅蛋白58g/L，重度貧血，無(wú)出血傾向，考慮腫瘤消耗所致，予以輸血治療后貧血恢復(fù)。2021-04-23復(fù)查CT示病情進(jìn)展（小網(wǎng)膜囊區(qū)軟組織病灶最大截面5.1×5.0cm），考慮既往卡瑞利珠單抗免疫治療2次后療效達(dá)PR，但出現(xiàn)皮疹、肺部感染2級(jí)，均控制良好，遂重啟免疫治療，2021-04-24、2021-05-14、2021-06-03再次行卡瑞利珠單抗200mg免疫治療3周期，3周期后療效評(píng)價(jià)達(dá)PR，但出現(xiàn)頭皮、耳后、頸部、腰部等多處皮膚毛細(xì)血管增生癥，觸碰出血，給予削切治療后好轉(zhuǎn)。同時(shí)出現(xiàn)免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，予以口服優(yōu)甲樂(lè)25ug qd替代治療，未再繼續(xù)應(yīng)用免疫治療。目前患者門診隨訪中，生活質(zhì)量良好。

討論：食管癌尤其是食管鱗狀細(xì)胞癌為我國(guó)常見的惡性腫瘤，晚期食管癌的傳統(tǒng)治療模式為以化療為主，但總體療效有限。近年來(lái)，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICPi）在各腫瘤中的應(yīng)用，食管癌的免疫治療也取得了突破性的進(jìn)展。隨著免疫治療的逐漸應(yīng)用，其相關(guān)的毒副反應(yīng)相繼出現(xiàn)，稱之為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events ， irAEs）[1]，目前已逐漸被認(rèn)知并出版了相關(guān)專家共識(shí)及診療指南。免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性可涉及到全身多個(gè)器官，包括心血管、皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng)、胃腸道、骨骼肌肉、呼吸系統(tǒng)等[2]。

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-1抑制劑，目前已獲批用于多種實(shí)體瘤的治療。該患者在應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療期間相繼出現(xiàn)皮疹、免疫相關(guān)性肺炎、皮膚毛細(xì)血管增生癥、免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退癥等四種免疫相關(guān)不良反應(yīng)，經(jīng)治療后均轉(zhuǎn)歸良好，且患者療效顯著。

根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所制定的不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology? criteria for adverse events CTCAE）[3]，將毒性分為5個(gè)級(jí)別，如下表。其中該患者第1周期治療后出現(xiàn)皮疹伴瘙癢分級(jí)G2，予以口服抗組胺藥物及外用潤(rùn)膚劑治療后好轉(zhuǎn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PD-1抑制劑相關(guān)皮疹發(fā)生率約為34%，主要局限于軀干和四肢，可合并瘙癢[4]。皮膚不良反應(yīng)可通過(guò)臨床表現(xiàn)做出診斷，如出現(xiàn)皮疹常提示免疫治療療效較好[5]。第2周期治療后出現(xiàn)右肺感染，根據(jù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（checkpoint inhibitors pneumonia，CIP）診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者有卡瑞利珠單抗用藥史，新出現(xiàn)肺部斑片實(shí)變影，已排除普通肺部感染、腫瘤進(jìn)展等引起的間質(zhì)性肺疾病及肺水腫等，該患者免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎診斷成立[6]。該患者既往曾行食管癌放療，有正常肺野放療史，這有可能為CIP發(fā)生的高危因素。間接提示我們?cè)?jīng)有肺部放療史的患者行免疫治療時(shí)需密切關(guān)注有無(wú)CIP的發(fā)生?；颊咧貑⒚庖咧委熀蟪霈F(xiàn)皮膚毛細(xì)血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation， RCCEP），根據(jù)卡瑞利珠單抗的說(shuō)明書，皮膚毛細(xì)血管增生癥為其獨(dú)特的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)77%[7]。該患者因多發(fā)RCCEP，且多個(gè)位于接觸部位（頭皮、耳后、腰部等），易于觸碰出血，遂給予削切治療后好轉(zhuǎn)[8]。

另外該患者治療期間還涉及到免疫治療的重啟，重啟ICI治療對(duì)晚期腫瘤患者而言，風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)并存[9，10]。根據(jù)NCCN指南免疫治療再挑戰(zhàn)的原則[11]，對(duì)于免疫相關(guān)性肺炎，2級(jí)肺炎若緩解至≤1級(jí)且患者停用類固醇，可恢復(fù)免疫治療。該患者重啟免疫治療后療效再次達(dá)PR。這可能提示免疫治療一旦起效，療效顯著，再挑戰(zhàn)免疫治療仍很有可能再次獲益。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療過(guò)程中可能會(huì)并發(fā)多種不良反應(yīng)，哪些不良反應(yīng)與療效相關(guān)仍值得我們進(jìn)一步研究總結(jié)。重啟免疫治療后未必會(huì)出現(xiàn)既往曾經(jīng)發(fā)生過(guò)的毒副反應(yīng)，也有可能會(huì)發(fā)生其他不同的不良反應(yīng)，如何能夠預(yù)測(cè)irAEs的發(fā)生以便在后續(xù)治療中能夠有所預(yù)防，這也是需要我們探討的問(wèn)題。

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